IL PASSATO IL PRESENTE ED IL FUTURO DELLA

IL PASSATO, IL PRESENTE ED IL FUTURO DELLA NEFROLOGIA L’inizio della terapia dialitica: un approccio incrementale Francesco Casino Martina Franca, 8 Giugno 2018

Introduzione - E’ abbastanza logico pensare che la dialisi, in quanto trattamento sostitutivo della funzione renale (FR), debba iniziare in modo graduale, perché all’inizio, di solito, c’è una FR residua (FRR) relativamente elevata.

Introduzione - E’ abbastanza logico pensare che la dialisi, in quanto trattamento sostitutivo della funzione renale (FR), debba iniziare in modo graduale, perché all’inizio, di solito, c’è una FR residua (FRR) relativamente elevata. - Ed è anche logico che bisogna monitorare la FRR per aumentare la dose e/o la frequenza di dialisi mano la FRR si riduce.

Funzione renale SCHEMA CONCETTUALE DI DIALISI INCREMENTALE Tempo

Funzione renale SCHEMA CONCETTUALE DI DIALISI INCREMENTALE Tempo

Funzione renale Quantità di dialisi SCHEMA CONCETTUALE DI DIALISI INCREMENTALE Tempo

Quanta dialisi serve per compensare la FRR?

Quanta dialisi serve per compensare la FRR? - Le linee guida KDOQI 97 stabilirono che: A. Un ml/min di clearance renale dell’urea (Kru) poteva essere sostituito da 1 ml/min di clearance peritoneale (Kp)

Quanta dialisi serve per compensare la FRR? - Le linee guida KDOQI 97 stabilirono che: A. Un ml/min di clearance renale dell’urea (Kru) poteva essere sostituito da 1 ml/min di clearance peritoneale (Kp) B) Il Kt/V settimanale (Kt/Vwk, somma di Kt/V renale + Kt/V dialitico) doveva essere almeno pari a 2, 0.

Quanta dialisi serve per compensare la FRR? - Le linee guida KDOQI 97 stabilirono che: A. Un ml/min di clearance renale dell’urea (Kru) poteva essere sostituito da 1 ml/min di clearance peritoneale (Kp) B) Il Kt/V settimanale (Kt/Vwk, somma di Kt/V renale + Kt/V dialitico) doveva essere almeno pari a 2, 0. C) Pertanto, Kt/V dialitico settimanale da prescrivere era: Kt/V = 2, 0 – Krt/V

Quanta dialisi serve per compensare la FRR? - Le linee guida KDOQI 97 stabilirono che: A. Un ml/min di clearance renale dell’urea (Kru) poteva essere sostituito da 1 ml/min di clearance peritoneale (Kp) B) Il Kt/V settimanale (Kt/Vwk, somma di Kt/V renale + Kt/V dialitico) doveva essere almeno pari a 2, 0. C) Pertanto, Kt/V dialitico settimanale da prescrivere era: Kt/V = 2, 0 – Krt/V D) Anche in HD valeva Kt/Vwk = 2, 0 ma i calcoli erano complicati dalla «Peak Hypothesis» (media di BUNpre…)

Differenze tra DP e HD… - L’inizio incrementale è molto usato in dialisi peritoneale (DP), in cui, per tradizione, la FRR viene misurata sistematicamente e può essere considerata per ridurre la dose di dialisi.

Average-sized PD patient with high-average transport. The renal and dialytic contributions to the dose of dialysis (Kt/V) are shown as a function of the months on dialysis, the total dose of delivered therapy being maintained at Kt/V 2. 0. Different regimens are shown by the shadings. Abbreviations: N, night exchange; D, daytime exchange; L, liters of dialysate infused. (Keshaviah et al. AJKD 1999)

Differenze tra DP e HD… - L’approccio incrementale è spesso usato in dialisi peritoneale (DP), in cui, per tradizione, la FRR viene misurata sistematicamente e può essere considerata per ridurre la dose di dialisi. - In emodialisi (HD), invece, molti pazienti iniziano direttamente con 3 HD/wk, senza misurare FRR. .

Perché questa differenza tra DP e HD ? - Fattori favorevoli in DP - FRR dura a lungo FRR misurata sistematicamente Clearance peritoneale (Kp) è continua come Kru Calcoli della prescrizione semplici (Kpt/V=2. 0 -Krt/V) Garanzia di buoni risultati già documentati

Perché questa differenza tra DP e HD ? - Fattori favorevoli in DP - FRR dura a lungo FRR misurata sistematicamente Clearance peritoneale (Kp) è continua come Kru Calcoli della prescrizione semplici (Kpt/V=1. 7 -Krt/V) Garanzia di buoni risultati già documentati - Fattori sfavorevoli in HD - FRR potrebbe ridursi molto rapidamente La misura di FRR è più complessa e fastidiosa Clearance dialitica (Kd) intermittente vs Kru continua Calcoli della prescrizione complessi (std. Kt/V, EKR) Timore di SOTTODIALISI, mancano dati sicuri…

Rapida riduzione di FRR in HD ? - Molti studi in passato hanno trovato che in HD la FRR si riduceva molto più rapidamente che in DP.

Rapida riduzione di FRR in HD ? - Molti studi in passato hanno trovato che in HD la FRR si riduceva molto più rapidamente che in DP. - Più recentemente, però, è emerso che il declino della FRR nei due trattamenti può diventare quasi sovrapponibile, se si usano liquidi ultrapuri e materiali e linee biocompatibili …

KI 2002

1 HF/HDF/wk 1 -2 HD/wk 3 HD/wk

IMPORTANZA DI PRESERVARE LA FRR - E’ ormai ben stabilito che la presenza di una FRR anche minima si associa ad un miglioramento della nutrizione della qualità di vita e della sopravvivenza dei pazienti in DP (e così sembra anche per i pazienti in HD).

NUOVI FATTORI CHE AGISCONO SU FRR IN HD In aggiunta ai fattori già noti (UF eccessive, ipotensioni, mezzi di contrasto, materiali e liquidi poco biocompatibili, ecc…) in grado di influenzare il declino di FRR in HD, ne stanno emergendo altri, come la frequenza e la dieta ipoproteica che, se confermati, potrebbero ulteriormente spingere verso l’HD incrementale…

L’IPOTESI EMERGENTE Può l’HD incrementale o meno frequente: 1. preservare la FRR ? e forse proprio per questo … 2. migliorare la qualità della vita del paziente ? ed 3. aumentare la sopravvivenza del paziente ?

SOPRAVVIVENZA RENALE 1 HD/wk 2 HD/wk 3 HD/wk 161 pazienti - MATERA

SOPRAVVIVENZA IN DIALISI DEI PAZIENTI divisi in 3 gruppi in base al n° di dialisi settimanali 1 HD/wk 2 HD/wk 3 HD/wk 161 pazienti - MATERA

Totale Dialisi eseguite nei 161 pazienti nel periodo 01/01/2000 -31/3/2015 161 pazienti - MATERA

POSSONO DIALIZZARE 3 PAZIENTI AL POSTO DI 2 2 x 3 HD/wk L 3 x 2 HD/wk Ma Me G V S

LINEE GUIDA SULLA PRESCRIZIONE INCREMENTALE - Le linee guida correnti derivano dal vecchio criterio di Kt/V settimanale totale (ren. + dial. ) = 2 in CAPD, e possono essere definite con «Target Fisso» perché mirano a mantenere la clearance equivalente totale costante e pari a 12 ml/min/35 L (corrisp. e. Kt/V=1. 2 x 3). EKR tot = EKRd + Kru = 12 ml/min/35 L

3 HD A Per confrontare 3 HD/wk vs 2 HD/wk: Se A = D TAC e B=D anche A = B C t 2 HD Rimozione dialitica B TAC C t 1 HD JTot C D TAC C t Rimozione renale interdialitica TAC C t JTot

EKR E’ SIMILE ALLA CLEARANCE SETTIMANALE MEDIA EKR ≈ Litri depurati nella settimana/minuti della settimana Adequacy: Kt/V = 1, 2 x 3 HD/wk Se V=35, KT = 1, 2 x 35 L = 42 L/seduta KT in una settimana = 42 x 3 = 126 L K sett media = 126. 000 ml / 10. 080 min ≈ 12 ml/min Pertanto, l’EKR adeguata è 12 ml/min/35 L

L’ERRORE DELLA CLEARANCE TOTALE COSTANTE • L’assunzione della costanza della clearance totale (Target Fisso) sembra di buon senso ma è errata perché implica equivalenza clinica tra Kd e Kru, infatti Kru vale molto di più

L’ERRORE DELLA CLEARANCE TOTALE COSTANTE • L’assunzione della costanza della clearance totale (Target Fisso) sembra di buon senso ma è errata perché implica equivalenza clinica tra Kd e Kru, infatti Kru vale molto di più • Ciò ha gravi conseguenze pratiche, perché determina una sovrastima delle necessità dialitiche, ed ostacola l’approccio incrementale

TARGET FISSO (TF): EKRTg=Kru+EKRd=12 ml/min *EKRd = componente dialitico di EKR totale 14 EKR ml/min per V=35 L 12 10 8 EKRd 6 Kru 4 2 0 6 5 4 3 2 1 Kru ml/min per V=35 L 0 1 ml/min Kru sostituito da 1 ml/min EKRd

TARGET FISSO (TF): EKRTg=Kru+EKRd=12 ml/min *EKRd = componente dialitico di EKR totale 14 EKR ml/min per V=35 L 12 10 8 EKRd 6 Kru 4 2 0 6 5 4 3 2 1 Kru ml/min per V=35 L 0 A parità di EKR 12, indifferente avere Kru=0 + EKRd =12 o Kru=6 + EKRd=6 o, addirittura, Kru=12 e EKRd=0 !

CAMBIO DI PARADIGMA Target della clearance totale non più fisso ed indipendente da Kru ma variabile in funzione inversa di Kru.

TARGET VARIABILE (TV): EKRTg= 12 – Kru (ml/min), V=35 L Con Kru=6 ml/min, non c’è bisogno di dialisi (d. EKR=0); al ridursi di Kru, EKR target aumenta linearmente fino al valore massimo, adeguato per il paziente anurico 14 EKR ml/min per V=35 L 12 10 8 EKRd 6 Kru 4 2 0 6 5 4 3 2 1 Kru ml/min per V=35 L 0

TARGET VARIABILE (TV): EKRTg= 12 – Kru (ml/min), V=35 L Con Kru=6 ml/min, non c’è bisogno di dialisi (d. EKR=0); al ridursi di Kru, EKR target aumenta linearmente fino al valore massimo, adeguato per il paziente anurico 14 Target Line EKR ml/min per V=35 L 12 10 8 EKRd 6 Kru 4 2 0 6 5 4 3 2 1 Kru ml/min per V=35 L 0

TARGET VARIABILE (TV): EKRTg= 12 – Kru (ml/min), V=35 L Con Kru=6 ml/min, non c’è bisogno di dialisi (d. EKR=0); al ridursi di Kru, EKR target aumenta linearmente fino al valore massimo, adeguato per il paziente anurico 14 Target Line EKR ml/min per V=35 L 12 10 8 EKRd 6 Kru 4 2 0 6 5 4 3 2 1 Kru ml/min per V=35 L 0 1 ml/min Kru sostituito da 2 ml/min EKRd

ADEQUACY LINES: MOSTRANO L’e. Kt/V NECESSARIO • Calcolando i valori della dose di dialisi (e. Kt/V) necessari per il target scelto in funzione di Kru normalizzato per V=35 L (KRUn = Kru/V x 35 L), si possono disegnare le «adequacy lines» sia per il target fisso (TF) che per quello variabile (TV), per i tre ritmi.

Prescrizione basata su ECC con Target Fisso: monosettimanale non possibile con Kru<=5 ml/min/35 L bisettimanale agevole fino a Kru=2, 0 -2, 5 ml/min/35 L 2. 0 1. 8 1. 6 1. 4 e. Kt/V 1. 2 2 HD/wk 1. 0 0. 8 3 HD/wk 0. 6 0. 4 0. 2 0. 0 0 1 2 3 Krc ml/min/35 L 4 5

Prescrizione basata su ECC con Target Variabile monosettimanale agevole con Kru=>4 ml/min/35 L bisettimanale agevole con Kru=>1, 5 -2, 0 ml/min/35 L 2. 0 1. 8 1. 6 1. 4 e. Kt/V 1. 2 1. 0 0. 8 0. 6 1 HD/wk 0. 4 2 HD/wk 3 HD/wk 0. 2 0. 0 0 1 2 3 Krc ml/min/35 L 4 5

Step della Prescrizione Incrementale 1. Misurare urea clearance (urine 24 h): Kru =UV/BUNpre 2. Misurare il Volume (V) dell’urea con UKM 3. Calcolare Kru normalizzato: KRUn = KRU/V x 35 L 4. Trovare e. Kt/V adeguato per KRUn (vedi grafici)

Prescrizione basata su EKR con Target Variabile monosettimanale agevole con Krc=>4 ml/min/35 L bisettimanale agevole con Krc=>1, 5 -2, 0 ml/min/35 L 2. 0 1. 8 1. 6 1. 4 e. Kt/V 1. 2 1. 0 0. 8 0. 6 1 HD/wk 0. 4 2 HD/wk 3 HD/wk 0. 2 0. 0 0 1 2 3 KRUn ml/min/35 L 4 5

Step della Prescrizione Incrementale 1. Misurare urea clearance (urine 24 h): Kru =UV/BUNpre 2. Misurare il Volume (V) dell’urea con UKM 3. Calcolare Kru normalizzato: KRUn = KRU/V x 35 L 4. Trovare e. Kt/V adeguato per KRUn (vedi grafici) 5. Aggiustare progressivamente Td o Qb per e. Kt/V target.

Vdp Kru KRUn e. Kt/V

Kdn

Kdn Qbn

Anche se il programma SPEEDY è User-friendly richiede comunque impegno e tempo, e non è adatto a tutti. . .

Ci vorrebbe una magia…

PROTOCOLLO SEMPLIFICATO - Prescrivere sempre il Kt/V massimo =1, 6 - eseguire 1, 2, o 3 HD/wk in base a FRR

PROTOCOLLO SEMPLIFICATO Un solo target: Kt/V = 1. 6 1 HD/wk KRU = 5– 3, 8 ml/min/35 L 2 HD/wk KRU = 3, 7– 1, 4 ml/min/35 L 3 HD/wk KRU <1, 4 ml/min/35 L

PROTOCOLLO SEMPLIFICATO Kt/V = 1. 6 1 HD/wk KRU = 5– 3, 8 ml/min/35 L Però richiede la stima accurata di Kru, V, Kt/V, Kdn, Qbn … 2 HD/wk KRU = 3, 7– 1, 4 ml/min/35 L 3 HD/wk KRU <1, 4 ml/min/35 L

PROTOCOLLO ULTRA-SEMPLIFICATO CON OCM Un solo target: Kt/VW = 1. 3 1 HD/wk KRUW >3 m. L/min/35 L 2 HD/wk KRUW = 3 -1 ml/min/35 L 3 HD/wk KRUW <1 ml/min/35 L

PROTOCOLLO ULTRA-SEMPLIFICATO CON OCM Kt/VW = 1. 3 1 HD/wk KRUW >3 m. L/min/35 L Richiede raccolta 24 h e Vw, Raggiungere Kt/V, senza superarlo 2 HD/wk KRUW = 3 -1 ml/min/35 L Vw sovrastima Vukm di circa 20% KRUw = 3 corrisponde a KRU ≈ 3, 6 ml/min/35 L Kt/Vw = 1, 3 corrisponde a Kt/V W ≈ 1, 6 3 HD/wk KRUW <1 ml/min/35 L

CONCLUSIONI-I • Il rapido declino di FRR in dialisi può essere contrastato usando materiali biocompatibili e liquidi ultrapuri ed evitando farmaci nefrotossici ed episodi ipotensivi. • Inoltre, sembra che anche la dialisi meno frequente, la dieta ipoproteica e, per diretta esperienza personale, l’HDF in prediluizione, possano rallentare la FRR. • La necessità di elevati livelli di FRR e di dialisi è attenuata dall’applicazione del Target Variabile, che rende possibile l’HD incrementale con valori più bassi di Kru ed e. Kt/V.

CONCLUSIONI-II • HD monosettimanale, quasi proibito dal Target Fisso, è permessa dal Target Variabile, per KRUn tra 5 e 4 ml/min • HD bisettimanale con TF richiede Kru=>3 ml/min/35 L, mentre con TV è sufficiente Kru=> 1, 5 -2, 0 ml/min/35 L. • Ovviamente, bisogna tener conto delle condizioni cliniche e della compliance farmacologica e dietetica del paziente. • Questo approccio è probabilmente sicuro ma richiede la conferma da parte di un trial randomizzato.

CONSIGLI PERSONALI • Idealmente, bisognerebbe provare sempre ad iniziare con una HD la settimana: a volte bastano anche poche dialisi ravvicinate e/o con Kt/V elevato per creare un danno irreversibile, che impedisce poi la HD incrementale. • Altre volte, invece, anche dopo un periodo di dialisi intensiva si riesce a ridurre la frequenza. Bisogna provare… • Può anche accadere che continuando con un trattamento soft si osservi un miglioramento inatteso della FRR, con possibilità di sospensione almeno temporanea di HD…

WARNING • Nella mia esperienza, alcuni pazienti che hanno iniziato con una seduta la settimana non hanno accettato facilmente di passare a 2 e ancor meno a 3 dialisi la settimana, anche con FRR molto bassa. • Bisogna spiegare bene che la dialisi meno frequente sarà possibile solo finché ci sarà una certa FRR, ma ad un certo punto dovrà necessariamente passare a 2 e/o 3 sedute.