Il coinvolgimento osseo nella Malattia di Gaucher Bruno

Il coinvolgimento osseo nella Malattia di Gaucher Bruno Bembi Centro di Coordinamento Regionale per le Malattie Rare Udine

La malattia ossea nel Gaucher • Colpisce sino all’ 80% dei pazienti • Essenzialmente nelle forme di tipo 1 e 3 • Non c’è una precisa relazione con la gravità dell’interessamento viscerale • Viene segnalata una correlazione con la splenectomia • Il – – – processo d’accumulo midollare determina: Alterazioni vascolari Aumento della pressione intraossea Rilascio di citochine conseguente danno cellulare

Accumulo intramidollare di cellule di Gaucher Espamsione midollare Compressione ed occlusione vascolare Aumento della pressione intraossea Infarto osseo Necrosi ossea

Evidenza radiologica d’interessamento osseo in 633 pazienti Una qualsiasi alterazione Rx Deformità di Erlenmeyer’s Osteopenia Infiltrazione midollare Necrosi avascolare Infarto osseo Fratture Lesioni litiche Artroplastica Number (%) 607 (96) 327 (52) 268 (42) 257 (41) 170 (27) 157 (25) 96 (15) 59 (9) 55 (9) (Weinreb et al)

Alterato Rimodellamento Osseo • Alterazioni del modellamento tubulare delle ossa lunghe: rimodellamento delle zone metafisaria e diafisaria, con progressivo allargamento delle metafisi • Aree distali dei fmori e prossimali di tibia e oumero • Età di comparsa: pre-pubere con successiva progressione • Presente nell’ 80% dei malati in età adulta • Immagine radiografica: deforimtà “a fiasco” di Erlenmeyer

Osteopenia: Localizzata e Generalizzata • Colpisce l’osso trabeculare e corticale • Localizzata o diffusa • Valutazione del contenuto minerale osseo (BMD) mediante DEXA (dual X-ray energy absorptiometry)

Osteolisi • Piccole erosioni • Aspetto “tarlato” • Corticale rarefatta con endostio “dentato” • Aspetto a “vetro smerigliato” o a “favo”

Osteonecrosi (Necrosi Avasculare) • E’ la lesione scheletrica più invalidante • Secondaria ad ninfarto osseo • Aree più colpite: testa femorale, omero prossimale, corpi vertebrali • Irreversibile • Porta a collassi articulari, fratture patologiche

Osteosclerosi • Conseguente all’infarto osseo, spesso accompagnata da dolore severo • Esito di: – Calcificazione postnecrotica del midollo osseo – Aumentata attività periostale attorno alle aree necrotiche dopo infarti ossei estesi – Visibile a Rx

Fratture Patologiche • In relazione con la severità della compromissione ossea • Aree più frequenti: femore, omero, radio, vertebre • Le fratture vertebrali possono causare deformità, cifosi, scoliosi

“Crisi Ossee • Episodi di dolore acuto con febbre e aumen to indici di flogosi • Diagnosi differenziale con osteomielite (emocoltura negativa) • Aree colpite: ossa lunghe (femore distale, tibia prossimale, omero) e corpi vertebrali • Radiologia: negativa inizialmente, poi evidente elevazione del periostio • Scintigrafia: inizialmente “fredda” si positivizza, dopo 4 -6 settimane • Risultato: infarto osseo seguito da osteosclerosi; rischio di fratture patologiche

Follow-up della TES: lesioni focali Lesioni litiche invariate dopo 4 anni di TES

Effetti della TES sull’osso • migliore la miniralizzione ossea • migliore la sintomatololgia dolorosa • previene lealterazioni scheletriche • in alcuni casi la sintomatologia persiste nonostante TES prolungata a diversi dosaggi

Terapia Enzimatica Sostitutiva risultatui dall’infanzia all’età adulta

Tutti i pazienti P 0** P 1** 13 (72%) 8 Femmine 5 (28%) 1 5 Età alla baseline (anni) Media± SD Mediana (IQR) 9. 2 ± 4. 7 10 (3 -16) Caratteristiche (n=18) Sesso Maschi 4 4. 9 ± 1. 4 13. 6 ± 1. 4 5 (4 -5) 14 (12 -14) Parametri clinici e di laboratorio Epatomegalia Splenectomia Ritardo di Crescita** Dolore e Crisi Ossee Anemia Piastrinopania P 0**: pre-pubertà, P 1**: pubertà 18 (100%) 9 15 (83. 3%) 8 3 (16. 6%) 1 5 (28%) 0 2 (11%) 0 10 (55. 5%) 5 12 (66%) 6 9 7 2 5 6

Caratteristiche* (n=18) P 0** P 1** Imaging scheletrico Deformità di Erlenmeyer 8 (2) 3 (0) 5 (2) Lesioni litiche 3 (3) 1 (1) 2 (2) Osteosclerosis 2 (2) 0 2 (2) Osteonecrosi 2 (2) 0 2 (2) Alterato BMD Z score (<-2) 3 (2) 1 (0) 2 (2) P 0**: pre-pubertà, P 1**: pubertà

Pts T 0 T 2 Tend 1 2 3 4 5° 6 7° 8 9 10 11 12 13 14* 15 16* 17 18* 0. 09 1. 90 0. 38 -0. 23 1. 08 0. 46 1. 50 2. 16 -2. 35 0. 79 -1. 98 -1. 56 -1. 07 1. 48 -1. 59 -2. 25 -1. 61 -2. 47 1. 38 2. 42 0. 35 -0. 67 0. 72 0. 34 1. 58 2. 34 -2. 35 2. 66 -1. 25 -1. 63 -1. 38 1. 15 -1. 70 -1. 56 -1. 03 -3. 27 -1. 96 0. 45 -1. 00 -0. 64 -0. 52 -0. 80 0. 96 -1. 02 -1. 49 1. 32 0. 10 -1. 70 -0. 40 1. 30 0. 40 -2. 00 -1. 20 -2. 30 16 10 18 11 16 18 17 18 12 16 28 28 24 30 27 30 *splenectomy age ERT years 13 6 14 6 10 13 11 11 4 4 15 17 11 17 10 16 12 14

Pts 1 2 3 4 5° 6 7° 8 9 10 11 12 13 14* 15 16* 17 18* T 0 (centile) 50 th 90 th 50 th 10 -25 th 50 -75 th 25 -50 th 10 -25 th <3 rd 10 th 50 th 3 rd <3 rd 10 -25 th <3 rd Tend (centile) 50 th-75 th 50 -75 th 90 -97 th 25 th-50 th 50 -75 th 25 th-50 th ≥ 97 50 th 10 th-25 th 75 th 50 -75 th 25 th-50 th 10 th-25 th Tend Age 16 10 18 11 16 18 17 18 12 16 28 28 24 30 27 30 Years ERT 13 6 14 6 10 13 11 11 4 4 15 17 11 17 10 16 12 14

BMD VARIATIONS BMD Z-score values (n=18) All patients P 0* P 1* -0. 07 (-1. 61; 1. 08) 0. 79 (0. 38; 1. 50) -1. 61 (-2. 25; -1. 56) -2. 47; 2. 16 -0. 23; 2. 16 -2. 47; 1. 48 -0. 17 (-1. 56; 1. 38) 1. 38 (0. 35; 2. 34) -1. 56 (-1. 70; -1. 25) -3. 27; 2. 66 -0. 67; 2. 66 -3. 27; 1. 15 -0. 58 (-1. 49; 0. 45) -0. 52 (-0. 80; 0. 96) -1. 20 (-1. 70; 0. 10) -2. 30; 1. 32 -1. 96; 1. 32 -2. 30; 1. 30 T 0 Median (IQR) Range min-max T 2 Median (IQR) Range min-max Tend Median (IQR) Range min-max

Studi in corso: § Dolore e Gaucher § Parkinson e Gaucher

Giovanni Ciana, Andrea Dardis, Rosalia Da Riol, Annalisa Sechi, Laura Deroma, Daniela Macor, Ylenia Doimo, Alessandro Bertoli, Giulia Liva