il caso del Sig Franco Il Sig Franco

…il caso del Sig. Franco

Il Sig. Franco… • 46 anni • Autista • Sposato, ha due figlie • Fumatore: 20 sigarette/die • Sa di avere il diabete da circa 3 anni e segue la terapia con metformina che il suo medico gli ha consigliato • E’ sempre molto impegnato con il suo lavoro che lo costringe a passare la maggior parte della sua giornata seduto in macchina

Motivo della visita • Viene alla nostra osservazione per …………………. . 1. Dedicare l’attenzione a risolvere il problema sanitario “acuto” 2. Dedicare l’attenzione all’inquadramento complessivo del paziente e del suo stato di salute

Esame obiettivo ü ü ü Peso: 108 kg Altezza: 180 cm Circonferenza addominale: 114 cm BMI: 33. 33 Kg/m 2 Pressione arteriosa: 145/85 mm. Hg Esami di laboratorio ü ü ü ü ü Glicemia a digiuno: 189 mg/dl Hb. A 1 c: 7. 9% Colesterolo totale: 239 mg/dl HDL: 34 mg/dl Trigliceridi: 256 mg/dl Colest. LDL 151 Creatinina: 0. 9 mg/dl AST: 49 U/L ALT: 106 U/L -GT: 142 U/L

…il caso del Sig. Franco Terapia in atto Metformina 500 mg x 2/die

Cosa Fare ? Terapia in atto Metformina 500 mg x 2/die

Cosa Fare ? 16 aprile 2012 studenti 6° anno polo C 1. Ecografia epatica 2. Anamnesi alimentare 3. Astensione dal fumo 4. Compenso diabete 5. Complicanze diabete 6. Rischio cv

Cosa Fare ? 1. Calcolare il suo rischio CV globale.

Esame obiettivo ü ü ü Peso: 108 kg Altezza: 180 cm Circonferenza addominale: 114 cm BMI: 33. 33 Kg/m 2 Pressione arteriosa: 145/85 mm. Hg Esami di laboratorio ü ü ü ü ü Glicemia a digiuno: 189 mg/dl Hb. A 1 c: 7. 9% Colesterolo totale: 239 mg/dl HDL: 34 mg/dl Trigliceridi: 256 mg/dl Colest. LDL 151 Creatinina: 0. 9 mg/dl AST: 49 U/L ALT: 106 U/L -GT: 142 U/L

Cosa Fare ? 1. Calcolare il suo rischio CV globale. 2. Determinare gli obiettivi terapeutici: -Glicemici -Pressori -Lipidici - Altro?

Obiettivi glicemici

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ACCORD ADVANCE VADT

Subset analyses of ACCORD, ADVANCE, and VADT suggest the hypothesis that patients with shorter duration of type 2 diabetes and without established atherosclerosis might reap cardiovascular benefit from intensive glycemic control. Conversely, it is possible that potential risks of intensive glycemic control may outweigh its benefits in other patients, such as those with a very long duration of diabetes, known history of severe hypoglycemia, advanced atherosclerosis, and advanced age/frailty.

UKPDS 16

Hb. A 1 c in the UKPDS (1998) 8. 7% 9 Median Hb. A 1 c (%) 8. 4% 8 7. 4% Conventional Intensive 8. 1% 7. 5% 7 6. 6% 6 0 0 2 4 6 Years From Randomization 8 10 Adapted from UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998; 352: 837 -853. 6 -3

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Obiettivi glicemici

Consensus Statement ADA/EASD 2009 Algoritmo terapeutico del DMT 2 Tier 1: well validated core therapies Lifestyle + Metformin + Basal insulin Diagnosis: Lifestyle + Metformin + Intensive insulin Lifestyle + Metformin + Sulfonylurea Step 1 Step 2 Step 3 Tier 2: Less well validated core therapies Lifestyle + Metformin + Pioglitazone (No hypoglycemia /edema (CHF)/ bone loss) Lifestyle + Metformin + GLP-1 agonist b (no hypoglycemia/weight loss /nausea/vomiting ) Lifestyle + Metformin + Pioglitazone + Sulfonylurea a Lifestyle + Metformin + Basal Insulin

Aggiungo insulina basale Pro l’opzione più efficace Contro Rischio ipoglicemie Aumento di peso Terapia iniettiva (compliance) Rischio aterogeno? Leggende metropolitane

Aggiungo insulina basale Quanta? 0. 2 U/Kg di peso corporeo Quale? Insulina intermedia (NPH, NPL), 10 -12 ore Analogo Glargina (20 -24 ore) Analogo detemir (12 -14 ore)

Aggiungo pioglitazone Pro Non da ipoglicemie Contro Ritenzione idrica Aumento di peso Rischio fratture Rischio ischemico? ?

Aggiungo sulfonilurea Pro l’opzione più economica Contro Rischio ipoglicemie Aumento di peso Effetti cardiovascolari? ? Stress beta cellule

Fattori che influenzano lo stimolo farmacologico della secrezione insulinica - Farmacocinetica e biodisponibilità del farmaco - Sito ed affinità di legame sulla ß cellula - Interazione con la beta cellula - Durata del legame - Emivita plasmatica del farmaco

Aggiungo sulfonilurea Non tutte le sulfoniluree sono uguali !!! Glibenclamide Glimepiride 16 -18 ore Gliclazide 8 -10 ore Repaglinide 4 -6 ore

Mortality in diabetic patients treated with different combinations of insulin secretagogues and metformin % mortalità per anno Studio osservazionale di coorte su una serie consecutiva di 696 pazienti con DM 2 Glibenclamide Repaglinide Gliclazide Glimepiride Monami M et al. Diabetes Metab Res Rev 22: 477 -82, 2006

The Multiple Actions of GLP-1 CNS: promotes satiety and reduction of appetite Liver: reduces hepatic glucose output by inhibiting alpha cell secretion of glucagon Stomach: slows gastric emptying Beta cell: Alpha cell: inhibits glucagon secretion stimulates glucose-dependent insulin secretion

GLP-1 Levels Are Decreased in Type 2 Diabetes Control (n=33) Type 2 diabetes (n=54) 20 GLP-1 (pmol/L) * 15 * * * 10 *p<0. 05, type 2 diabetes vs control 5 0 0 60 120 180 Time (min) Adapted from Toft-Nielsen M-B et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86: 3717– 3723. 240

Native GLP-1 has a short circulating half-life (1 -2 min) due to rapid degradation by DPP-IV His Ala 7 Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val 9 Ser Lys Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser Glu 36 Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg -NH 2

Strategie utilizzate per ovviare alla breve emivita del GLP-1 10 15 20 (amidated form) 7 Proteolytic inactivation (DPP-4) 25 30 RECEPOR AGONIST Exenatide (Lilly) ANALOG Liraglutide (Novo) Albumin C-16 free fatty acid DPP-IV inhibitors Sitagliptin (MSD) Vildagliptin (Novartis) 3536

Esiste una differenza negli effetti di queste due classi di farmaci? Quale benefici terapeutici può attendersi il Sig. Franco dall’aggiunta di exenatide al terapia in atto con metformina?

GLP-1 R Agonists vs DPP-4 Inhibitors GLP-1 R Agonists DPP-4 Inhibitors Injection Orally Available Pharmacological Physiological GLP-1 + GIP No Yes Insulin secretion +++ + Glucagon secretion ++ ++ Inhibited +/- Yes No Yes Nausea and vomiting Yes No Potential immunogenicity Yes No Administration GLP-1 concentrations Mechanisms of action Activation of portal glucose sensor Gastric emptying Weight loss Expansion of beta-cell mass In preclinical studies

Attuali farmaci che sfruttano il potenziale terapeutico del GLP-1 Agonisti recettore del GLP-1 (incretino-mimetici): • Exenatide • Liraglutide Inibitori della DPP-4: • Sitagliptin • Vildagliptin • Saxagliptin Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003; 26: 2929 -2940. ; Baggio LL, et al. Diabetes. 2004; 53: 2492 -2500.

Quale sono i possibili eventi avversi associati alla terapia con incretine?

Incidenza di nausea in relazione alla durata del trattamento Placebo BID Exenatide 5 µg BID Kendall DM, et al. Diabetes Care 2005; 28: 1083 -1091. Exenatide 10 µg BID

Quale sono i possibili eventi avversi associati alla terapia con incretine? - pancreatite

La scelta di aggiungere exenatide alla sola metformina nel caso del Sig. Franco è in accordo con le indicazioni terapeutiche del farmaco e con le attuali linee guida per il trattamento del diabete tipo 2?

Cosa Fare ? 1. Calcolare il suo rischio CV globale. 2. Determinare gli obiettivi terapeutici: -Glicemici -Pressori -Lipidici - Altro? Hb. A 1 c 6. 5% 130/90

Scelta del farmaco anti-ipertensivo Nel paziente diabetico ACE. inibitore o Sartanico Diuretico (idroclorotiazide) Calcioantagonista Beta-bloccante

Protezione renale e trattamento antiipertensivo nella popolazione con ipertensione e diabete dello Studio IDNT * Endpoint composito: raddoppio della creatinina sierica, malattia renale allo stadio terminale, o morte Mod. da: Lewis EJ et al. , N Engl J Med 2001

Effetto del trattamento con Ramipril o placebo nei pazienti diabetici dello Studio MICRO-HOPE Mod. da: HOPE, N Eng J Med 1998

Cosa Fare ? 1. Calcolare il suo rischio CV globale. 2. Determinare gli obiettivi terapeutici: -Glicemici -Pressori -Lipidici - Altro? Hb. A 1 c 6. 5% 130/90

Attuali Linee Guida ADA and NCEP-ATPIII per la gestione dei livelli lipidici nei pazienti con diabete Prima priorità valori LDL-C Seconda Priorità HDL-C Terza priorità trigliceridi Iperlipidemia combinata ntervento sullo stile di vita. Intervento sullo stile di vita. Miglioramento del controllo Statine (prima scelta) Controllo glicemico + Fibrati Alternative: Gemfibrozil Statine ad alto dosaggio o Acido Nicotinico - Resine Fenofibrato Statina più fibrato o - Inibitori assorbimento Acido Nicotinico Statina più Acido Nicotinico colesterolo Statine ad alto dosaggio - Fenofibrato (se LDL-C elevato) - Acido Nicotinico Adattato da Haffner SM Diabetes Care 2004

ADA/ACC 2008 Consensus Statement: obiettivi di trattamento nei pazienti con rischio cardiometabolico e anomalie delle lipoproteine Obiettivi FPG (mg/dl) LDL-C (mg/dl) Non HDL-C (mg/dl) Apo B (mg/dl) Pazienti a rischio molto elevato • Patologia cardiovascolare nota • Diabete + 1 o più fattori di rischio addizionali per < 70 < 100 < 80 < 100 < 130 < 90 patologia cardiovascolare maggiorea Pazienti a rischio elevato • No diabete o patologia cardiovascolare nota ma 2 o più fattori di rischio per patologia cardiovascolare maggiore • Diabete ma nessun altro fattore di rischio per patologia cardiovascolare maggiore a “Negli individui in terapia con statine che continuano ad avere bassi livelli di HDL-C o elevati livelli di colesterolo non-HDL, soprattutto quando i livelli di Apo B restano elevati, è raccomandata la terapia di combinazione. L’agente preferito da utilizzare di preferenza in combinazione con le statine è l’acido nicotinico…” a I fattori di rischio importanti oltre alla dislipidemia includono fumo, ipertensione e familiarità per malattia cardiovascolare prematura

T EA L -I VE PR O ID ER CA RD S AS CO TLL TN A T PR O SP PS H PS CA AF LI 0 PI D SC O O W CA 4 S Riduzione del rischio relativo, % RE PS Nonostante il trattamento con statine permane un rischio CV residuo 10 20 15 24 30 40 50 60 70 80 90 100 37 31 24 22 27 37 37 36 16 16 § Le terapia basate sulla riduzione del C-LDL riducono il rischio di CAD § Il rischio residuo comprende sia fattori di rischio tradizionali sia le alterazioni degli altri parametri lipidici: CHDL e TG

Uguale concentrazione plasmatica di C-LDL, ma diverso numero di particelle di LDL “normali” LDL piccole e dense F. Purrello

Cosa Fare ? 1. Calcolare il suo rischio CV globale. 2. Determinare gli obiettivi terapeutici: -Glicemici -Pressori -Lipidici - Altro? Hb. A 1 c 6. 5% 130/90 LDL 70

Esame obiettivo ü ü ü Peso: 108 kg Altezza: 180 cm Circonferenza addominale: 114 cm BMI: 33. 33 Kg/m 2 Pressione arteriosa: 145/85 mm. Hg Esami di laboratorio ü ü ü ü ü Glicemia a digiuno: 189 mg/dl Hb. A 1 c: 7. 9% Colesterolo totale: 239 mg/dl HDL: 34 mg/dl Trigliceridi: 256 mg/dl Colest. LDL 151 Creatinina: 0. 9 mg/dl AST: 49 U/L ALT: 106 U/L -GT: 142 U/L