III SIMPEQ Profa Susanne Rath Departamento de Qumica

III SIMPEQ Profa. Susanne Rath Departamento de Química Analítica IQ/ UNICAMP Grupo de Toxicologia e Análise de Fármacos E mail: raths@iqm. unicamp. br

DROGA Qualquer substância que ocasiona uma alteração no funcionamento biológico por suas ações químicas. Efeito benéfico Fármaco FARMACOLOGIA Efeito adverso Agente tóxico TOXICOLOGIA

FARMACOLOGIA Estuda as substâncias que interagem com sistemas vivos por meio de processos químicos, ligando-se a moléculas reguladoras e ativando ou inibindo processos corporais normais. TOXICOLOGIA A ciência que estuda os efeitos nocivos decorrentes Efeitos terapêuticos das interações Efeitos colaterais substâncias químicas com o organismo. de

TOXICOLOGIA - FARMACOLOGIA Aspectos históricos Povos pré-históricos: conheciam os efeitos tóxicos e benéficos de materiais de origem vegetal e animal. Galeno (129 -200 a. C. ) Dioscórides (40 -90 a. C. ) 1ª classificação de venenos em: animais vegetais minerais Cleópatra (30 a. C. )

TOXICOLOGIA - FARMACOLOGIA Aspectos históricos Idade Média: Catarina de Médici Renascença: Paracelsus Dose determina a toxicidade Idade Moderna: Mathieu Orfila (1787 -1853) Toxicologia forense Claude Bernard (1813 -1878) Métodos de fisiologia e farmacologia experimentais em animais.

TOXICOLOGIA - FARMACOLOGIA Aspectos históricos Theophrastus Phillippus Aureolus Bombastus von Hohenheim, was born in Einsiedeln, Switzerland in 1493 ( 1541)

TOXICOLOGIA - FARMACOLOGIA Aspectos históricos Século 20 Ø Área farmacêutica: fármacos e excipientes Ø Área de alimentos: aditivos / contaminantes Ø Área agrícola: pesticidas / drogas veterinárias Atualmente Ø Avaliação da segurança de uso Ø Estudos toxicológicos Ø Estudos farmacológicos Botica. Gravura colorida de Quiricus de Augustis Dlicht d'Apotekers (Bruxelas, 1515)

Riscos aceitáveis Probabilidade de que um efeito ou dano seja tolerado por um organismo. Ou seja, que o benefício real trazido pelo uso da substância seja maior do que o risco

DROGAS NO ORGANISMO Principios farmacodinâmicos A ação da droga sobre o corpo Principios farmacocinéticos A ação do corpo sobre a droga Absorção Distribuição Biotransformação Eliminação

PRINCÍPIOS FARMACODIN MICOS MODELO CHAVE-FECHADURA As propriedades FQ de determinados grupos funcionais são de fundamental importância na fase farmacodinâmica da ação dos fármacos. A afinidade de um fármaco pelo seu bioreceptor é dependente do somatório das forças de interações dos grupamentos farmacofóricos com sítios complementares da biomacromolécula. Evento bioquímico

PRINCÍPIOS FARMACODIN MICOS MODELO CHAVE-FECHADURA Forças eletrostáticas Ion-dipolo Dipolo-Dipolo Forças de dispersão de London Interações hidrofóbicas Ligações de hidrogênio Ligação covalente Estereoisomeria

Talidomida Droga desenvolvida em 1954 por um laboratório alemão. Destinado a tratar a ansiedade e náuseas durante a gravidez. Década de 60: deformações congênitas. !961 foi retirada do mercado. Apenas uma das formas enantioméricas (S) é responsável pela má formação dos fetos (focomelia). Falha: teste apenas com uma única espécie animal. Farmacologia Toxicologia

PRINCÍPIOS FARMACODIN MICOS RECONHECIMENTO LIGANTE - RECEPTOR fármaco receptor Resposta biológica Estereoquímica

Flurbiprofeno Interação iônica OH O F NH NH N No p. H fisiológico os aminoácidos encontram-se ionizados

PRINCÍPIOS FARMACOCINÉTICAS • As propriedades FÍSICO QUÍMICAS dos fármacos influenciam também a fase farmacocinética. PROPRIEDADES FÍSICO QUÍMICAS x ATIVIDADE BIOLÓGICA Absorção Distribuição Biotransformação Eliminação Via de administração

Absorção AGENTE QUÍMICO Solubilidade Grau de ionização Tamanho e forma da molécula Estereoquímica . ORGANISMO Membranas Biológicas

Distribuição FATORES QUE MODIFICAM A DISTRIBUIÇÃO Propriedades fisico-químicas da substância (hidrossolubilidade e lipossolubilidade, grau de ionização do agente tóxico no meio biológico) Nível de proteínas plasmáticas Maior ou menor grau de vascularização de determinadas áreas do organismo Composição aquosa e lipídica dos orgãos e tecidos Capacidade de biotransformação do organismo

FÁRMACO VIA GÁSTRICA MUCOSA BUCAL VIA DÉRMICA OUTRAS VIA PULMONAR TGI SANGUE Proteínas do plasma FÍGADO BILE FEZES DEPÓSITOS DE ARMAZENAMENTO RINS URINA SÍTIOS DE AÇÃO RESPOSTA (EFICÁCIA X TOXICIDADE)

Lipofilicidade 5. Membrana Celular Figura esquemática da Membrana Celular

Funções das proteínas na membrana celular

PROPRIEDADES FÍSICO QUÍMICAS E ATIVIDADE BIOLÓGICA As principais propriedades FQ da molécula capazes de alterar o perfil farmacoterapêutico são: Lipofilicidade Coeficiente de partição Coeficiente de ionização p. Ka

Mecanismos de transporte através de membranas Transporte passivo Transporte ativo Transporte facilitado Pinocitose (líquidos) Fagocitose (sólidos)

Mecanismos de transporte através de membranas Transporte Passivo Principal mecanismo para a passagem de drogas que possuem certo grau de lipossolubilidade. Depende do gradiente de concentração do agente químico e de sua solubilidade nos lipídios, que é caracterizada pelo coeficiente de partição lipídeo/água

LIPOFILICIDADE • É definida pelo coeficiente de partição de uma substância entre a fase aquosa e fase orgânica. • Coeficiente de partição : Corg Caq K = Corg Caq

PARTIÇÃO Lipofilicidade Volume Vam de amostra com concentração Cam de analito Volume Vext de solvente extrator adicionado

Membrana celular Lipofilicidade Bicamada lipídica Os fármacos que apresentam maior coeficiente de partição, tem maior afinidade pela fase orgânica e, portanto, tendem a ultrapassar Interior hidrofóbico com maior facilidade as biomembranas hidrofóbicas.

Membrana celular Lipofilicidade Aumento da BIODISPONIBILIDADE

Polaridade das moléculas • Grupos funcionais polares alteram o coeficiente de partição. • ABSORÇÃO PK PD cardiotônico Digitalis purpurea Digoxina (R=OH) Digitoxina (R=H) P 81, 5 96, 5 Abs. GIT 70 -85 % 100 % t=1/2 38 144 P (CHCl 3/Me. OH: H 2 O (16: 84)

ÓPIO O ópio é obtido a partir da planta Papaver somniferum, sendo composto por mais de 20 alcalóides. Os principais alcalóides são a morfina, codeína, papaverina e a tebaína. A heroína é sintetizada a partir da morfina. Planta em uso há mais de 6. 000 anos.

Drogas opiácias Apresentam efeito sobre o SNC. Analgesia (dor associada ao cancer, cólicas renais, . . . ) Sedação (pré-medicamento antes de anestésicos e cirugias) Depressão respiratória (edema pulmonar agudo) Supressão da tosse

MORFINA A base moderna da farmacologia foi estabelecida por Sertümer, que isolou em 1803 a morfina da papoula. Morfina: homenagem a Morfeu, o deus dos sonhos na mitologia grega. Analgésico, hipnótico antitussígeno. e

CODEÍNA Antitussígeno (xaropes). CH 3

HEROÍNA Sintetizada a partir da morfina (1989). (3, 6 diacetil morfina) Efeito sem vício! Atravessa a barreira hematoencefálica muito mais rapidamente que a morfina. LIPOFILICIDADE

PROPRIEDADES FÍSICO QUÍMICAS E ATIVIDADE BIOLÓGICA Lipofilicidade Coeficiente de partição Coeficiente de ionização p. Ka Equação de Henderson-Hasselbach HA + H 2 O = A- + H 3 O+ [H 3 O+][A-] Ka = [HA] p. Ka = p. H - log [espécie ionizada] [espécie não ionizada]

p. H dos compartimentos biológicos Mucosa gástrica – p. H 1 Mucosa intestinal – p. H 5 Plasma – p. H 7, 4 A equação de Henderson-Hasselbach pode ser empregada na previsão do comportamento farmacocinético de fármacos HA H 3 O+ + A- Meio extracelular Meio intracelular

Fármacos ácidos PIROXICAM Antiinflamatório Tecido Mucosa gástrica Mucosa intestinal Plasma Tecido inflamado p. Ka = 6, 3 p. H (%) 1 0, 0005 5 4, 7 7, 4 5 92, 6 4, 7 TGI

ÁCIDO ACETIL SALICÍLICO • A maior parte dos fármacos são ácidos ou bases fracas. Felix Hoffmann - 1897

"Uma mistura preparada com 50 partes de ácido salicílico e 75 partes de anidrido acético é aquecida por cerca de 2 horas a cerca de 500 o. C num balão de refluxo. Um líquido claro é obtido do qual, quando resfriado, é extraído uma massa cristalina, que é o ácido acetilsalicílico. O excesso deanidrido acético é extraído por pressão e o ác. acetilsalicílico é recristalizado em clorofórmio seco. "

Estima-se que já tenha sido consumido 1 x 1012 tabletes de aspirina. AAS Antiinflamatório, analgésico, antipirético

ÁCIDO ACETIL SALICÍLICO Ácido orgânico fraco, p. Ka 3, 5 - PK HASac + H 2 O = ASac- + H 3 O+ Rapidamente absorvido no estômago. Eliminado na forma de saliciliato. Alcalinização da urina aumenta a eliminação de salicilato. Inibe a biossíntese das prostaglandinas - FD

Fármacos básicos Anestésicos locais p. Ka em torno de 8 a 9 Bloqueiam de modo reversível a condução de impulsos ao longo dos axônios dos nervos e outras membranas excitáveis que utilizam canais de sódio com principal meio de geração de potenciais de ação. Xilocaína

Anestésicos locais São bases fracas e são apresentados geralmente na forma de sais, por razões de estabilidade e solubilidade. Apresentam p. Ka em torno de 8 a 9. No p. H fisiológico há uma fração maior da forma catiônica presente nos líquidos corporais. A forma catiônica é que tem atividade no local receptor, embora a forma não ionizada é muito importante para a penetração rápida de membranas biológicas. Os receptores situam-se no lado interno da membrana. Tecidos infectados baixo p. H extracelular pouco efeito.

Cocaína Foi isolada por Nieman em 1860 e introduzida no uso clínico em 1884 por Koller. 1905 - procaína H 2 N - (CH 2)2 – N – (C 2 H 5)2 cocaína

Heimbach Kranker Mann Goya (1746 -1828) mit seinem Hausarzt bei einem Angina-pectoris Anfall, um 1825 FIM Vincent Van Gogh Selbstbildnis mit verbundenen Ohr, 1889 http: //www. m-ww. de/kunst/galerie. html