II CURSO DE ANTIMICROBIANOS NAS DOENAS INFECCIOSAS CEFALOSPORINAS

II CURSO DE ANTIMICROBIANOS NAS DOENÇAS INFECCIOSAS CEFALOSPORINAS Vanessa Cardoso-HRAS/SES/DF www. paulomargotto. com. br 16/5/2009

CEFALOSPORINAS HISTÓRICO q Descoberto em 1945 Profº Giuseppe Brotzu q Cephalosporium acremonium q. Cefalosporina C (Newton e Abraham, 1953) • Espectro de ação amplo • Resistente à ação da penicilinase estafilocócica

CEFALOSPORINAS HISTÓRICO q Descoberto em 1961 ácido 7 -aminocefalosporâmico (7 -ACA) q Deu origem às cefalosporinas q Modificações em R 1 q Espectro de ação q Estabilidade às β-lactamases q Afinidade da molécula pelo alvo q Modificações em R 2 q Aumento da meiavida Anel β-lactâmico

CEFALOSPORINAS CARACTERÍSTICAS q Bactericidas q β-lactâmicos semi-sintéticos q Mais resistentes as β-lactamases q Atualmente 4 gerações

CEFALOSPORINAS MECANISMO DE AÇÃO q Inibem a síntese dos peptidoglicanos da parede celular

CEFALOSPORINAS MECANISMO DE AÇÃO q Inibem a síntese dos peptidoglicanos da parede celular q Ligam-se às Proteínas Ligadoras de Penicilina (PBP) q Agem principalmente nas PBP 1 b e 3 § Transpeptidade alongamento da célula (lise rápida) § Carboxipeptidase septação e divisão celular q Impedindo a união das cadeias contendo ácido murâmico NAG

CEFALOSPORINAS MECANISMOS DE RESISTÊNCIA q Diminuição da entrada do antibiótico na bactéria q Mecanismo de Efluxo q Alterações das PBP q Inativação enzimática do antibiótico

CEFALOSPORINAS 4ª Geração Gram positivos 3ª Geração 2ª Geração 1ª Geração P. aeruginosa Cefamicinas Gram negativos Ceftazidima

CEFALOSPORINAS FARMACOCINÉTICA ABSORÇÃO q. Hidrossolúveis: Apresentações orais e parenterais q. Parenteral : IV, IM q. Oral: estável em meio ácido, ésteres para facilitar a absorção q. Axetil, proxetil, pivoxil

CEFALOSPORINAS FARMACOCINÉTICA METABOLIZAÇÃO q A maioria das cefalosporinas não é metabolizada

CEFALOSPORINAS FARMACOCINÉTICA DISTRIBUIÇÃO q. Lipossolubilidade distribuição ampla (3ª e 4ª geração) q. Pouca penetração intracelular

CEFALOSPORINAS FARMACOCINÉTICA DISTRIBUIÇÃO Atravessa a barreira hematoencefálica (3ª e 4ª) Atravessa a barreira placentária atingindo [ ] elevadas no líquido amniótico e no feto (cefalotina/cefazolina)

CEFALOSPORINAS FARMACOCINÉTICA ELIMINAÇÃO q. Renal q. Secreção tubular/filtração q. Biliar (ceftriaxona, cefoperazona)

CEFALOSPORINAS DE 1ª GERAÇÃO

CEFALOSPORINAS DE 1ª GERAÇÃO q Bactericida q Bactérias gram-positivas e gram-negativas q Resistência as β-lactamases estafilocócicas q Sensibilidade às β-lactamases produzidas por germes gram-negativos

CEFALOSPORINAS DE 1ª GERAÇÃO q ESPECTRO DE AÇÃO q Boa atividade contra cocos gram + ( exceção enterococos, MRSA e S. epidermidis) q. Atividade restrita sobre gram – ( Moraxella catarrhalis, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae e Proteus mirabilis) q. Atividade contra anaeróbios (cavidade oral) (exceção: Bacterioides fragilis)

CEFALOSPORINAS DE 1ª GERAÇÃO q ESPECTRO DE AÇÃO q. Não tem ação contra: q. Hemófilos q. Enterococo q. Bacterioides fragilis q Pseudomonas q Bacilos gram- ( resistentes)

CEFALOSPORINAS Gram positivos 1ª Geração Gram negativos

CEFALOSPORINAS DE 1ª GERAÇÃO ABSORVIDAS POR VIA ORAL

CEFALOSPORINAS DE 1ª GERAÇÃO q INDICAÇÕES CLÍNICAS q. Faringoamigdalite (2 a escolha- estafilococos produtores de penicilinase) q. Infecções de pele e subcutâneo (estafilocóccicas) q. Infecção urinária não complicada q. Tratamento ambulatorial após esquema parenteral

CEFALOSPORINAS DE 1ª GERAÇÃO q CEFALEXINA ( Cefalexina) ® • Meia vida: 1 h • Absorção um pouco retar • dada com alimentos • 25 -50 mg/kg/dia 6/6 hs X CEFADROXILA (Cefamox) ® • Meia vida > • Absorção e excreção mais lenta • Não sofre interferência com a alimentação • 30 mg/kg/dia 12/12 hs

CEFALOSPORINAS DE 1ª GERAÇÃO ABSORVIDAS POR VIA PARENTERAL

CEFALOSPORINAS DE 1ª GERAÇÃO q INDICAÇÕES CLÍNICAS q. Infecções moderadas e severas com etiologia por estreptococos, pneumococos (sensíveis à penicilina) ou S. aureus (sensíveis à oxacilina) q. Infecções causadas por estafilococos produtores de penicilinase q. Profilaxia pós operatória, cirurgias gástricas, biliares, ortopédicas, vasculares e neurocirurgia

CEFALOSPORINAS DE 1ª GERAÇÃO q CEFALOTINA (Keflin) ® • Rápida metabolização ( meia vida curta) • Rápida excreção • Doses em intervalos 4/4 ou 6/6 horas • 80 a 150 mg/kg/dia X CEFAZOLINA (Kefazol) ® • Meia vida + longa • Maior ligação proteica • Doses até 8/8 horas • 25 a 100 mg/kg/dia • IV, IM

CEFALOSPORINAS DE 1ª GERAÇÃO q INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS q Potencializa efeito nefropático q Aminoglicosídeos q Polimixinas q Furosemida q Incompatível por sofrer inativação química q Ringer lactato q Gluconato de cálcio

CEFALOSPORINAS DE 1ª GERAÇÃO q EFEITOS ADVERSOS q Fenômenos de hipersensibilidade rash cutâneo, eosinofilia, febre e prurido q Manifestações alérgicas graves anafilaxia (rara) q Reação alérgica cruzada com penicilina 7 a 10%

CEFALOSPORINAS DE 1ª GERAÇÃO q EFEITOS ADVERSOS q Neutropenia e aumento discreto das transaminases q. Necrose tubular aguda (cefalotina) q. Teste de coombs falso positivo q Glicosúria falso positivo (Teste de Benedict, Clinitest, Fehling)sulfato cúprico q. Proteinúria falso positiva (Ácido sulfassalicílico)

CEFALOSPORINAS DE 1ª GERAÇÃO NÃO SÃO RECOMENDADAS PARA SINUSITE, OTITE MÉDIA E PNEUMONIAS Pouca ação contra H. influenzae e M. catarrhalis ITU: menos efetivas que o SMZ-TMP e quinolonas

CEFALOSPORINAS DE 2ª GERAÇÃO

CEFALOSPORINAS DE 2ª GERAÇÃO q ESPECTRO DE AÇÃO q Cocos gram-positivos q Cocos gram-negativos q H. Infuenzae, M. catarrhalis q. Enterobactérias (E. coli, Klebsiella, P. mirabilis, Salmonella, Shigella) q. Bacterioides fragilis (Cefoxitina) Exceção para a Pseudomonas

CEFALOSPORINAS Gram positivos 2ª Geração 1ª Geração Cocos gram-negativos H. Infuenzae, M. catarrhalis Enterobactérias Cefamicinas/cefoxitina Gram negativos

CEFALOSPORINAS DE 2ª GERAÇÃO q INDICAÇÕES CLÍNICAS q. Infecções respiratórias ( faringoamigdalite, otite média aguda, sinusite aguda, pneumonia comunitária) – 2 a escolha q. Infecções de pele e subcutâneo (celulite sem porta de entrada- alternativa à amoxicilina-clavulanato) q. Casos refratários pneumococo penicilino-resistente (resistência intermediária) Cefuroxima, Cefprozil q. Infecções urinárias por bacilo gram - entérico

CEFALOSPORINAS DE 2ª GERAÇÃO ABSORVIDAS POR VIA ORAL

CEFALOSPORINAS DE 2ª GERAÇÃO q CEFUROXIMA AXETIL X (Zinnat) ® • Absorção aumentada com a alimentação • Ação contra pneumo resistente(interm. ) • Meia vida de 1, 5 hs • 20 -30 mg/kg/dia 12/12 hs CEFPRODIL (Cefzil) ® • Ação contra pneumo resistente (interm. ) • Não há interferência da alimentação • 15 -30 mg/kg/dia • 12/12 hs X CEFACLOR (Ceclor) ® • Meia vida < • Absorção lentificada com a alimentação • 20 -40 mg/kg/dia • 8/8 hs

CEFALOSPORINAS DE 2ª GERAÇÃO ABSORVIDAS POR VIA PARENTERAL

CEFALOSPORINAS DE 2ª GERAÇÃO • CEFOXITINA – Resistente à betalactamase produzida por gram – e + – Atividade mais intensa anaeróbios – Bacterióides fragilis : infecções abdominais e abscessos, profilaxia de cirurgias colo -retais – indutor de betalactamase : Enterobacter, Serratia, Pseudomonas Aeruginosa • CEFUROXIMA • Resistente à betalactamase produzida por gram – • Infecções respiratórias • Infecções de pele e tecido subcutâneo • Em desuso para meningite

CEFALOSPORINAS DE 2ª GERAÇÃO CEFOXITINA X CEFUROXIMA • 80 a 160 mg/kg/dia • 75 a 150 mg/kg/dia • IM/IV • IV, IM • 4/4, 6/6 hs • 8/8 hs

CEFALOSPORINAS DE 2ª GERAÇÃO q Efeitos adversos q Fenômenos de hipersensibilidade rash cutâneo, eosinofilia, febre e prurido q Manifestações alérgicas graves anafilaxia (rara) q Trombocitopenia, neutropenia e anemia q Elevação transitória das transaminases q Náuseas e vômitos q Diarréia

Penicilinas Inibidores Betalac tamase Cefalosporinas

OTITE MÉDIA AGUDA Streptococcus pneumoniae Haemophylus Influenzae Moraxella catarrhalis Staphylococcus aureus OMA NÃO COMPLICADA E SEM USO RECORRENTE DE ATB Amoxicilina 40 a 50 mg/kg/dia 8/8 ou 12/12

OTITE MÉDIA AGUDA Streptococcus pneumoniae Haemophylus Influenzae Moraxella catarrhalis Staphylococcus aureus OMA GRAVE OU RECORRENTE FALHA TERAPÊUTICA NAS 72 HORAS USO DE ATB NOS ÚLTIMOS TRINTA DIAS Amoxicilina 80 a 90 mg/kg/dia Amoxicilina + ácido clavulânico Cefalosporinas 2 a e 3 a. G(VO) • Cefaclor • Cefprozil • Axetil-cefuroxima • Cefpodoxima

• Criança, 7 anos de idade, deu entrada no PSI com história de vômitos, cefaléia, mialgia, odinofagia e febre alta há dois dias. Foi feito diagnóstico de amigdalite aguda sendo prescrito amoxicilina dose de 50 mg/kg/dia por 10 dias. Após 72 horas, criança retorna com manutenção da febre e da odinofagia e prostração. Foi reavaliada novamente e o médico plantonista prescreveu cefalexina para casa com melhora do quadro. Qual o agente principal envolvido? Porque não houve melhora com amoxicilina?

AMIGDALITE AGUDA Streptococcus beta-hemolítico grupo A (Streptococcus pyogenes) Haemophylus Influenzae Moraxella catarrhalis Staphylococcus aureus Penicilina Benzatina IM dose única Amoxicilina Cefalosporina 1 a. G Cefalosporina 2 a. G

AMIGDALITE AGUDA Streptococcus beta-hemolítico grupo A (Streptococcus pyogenes) Haemophylus Influenzae Moraxella catarrhalis Staphylococcus aureus FALHA TERAPÊUTICA OU RECORRENTE Amoxicilina-clavulanato Cefalosporina 2 a. G

SINUSITE AGUDA Streptococcus pneumoniae Haemophilus Influenzae Streptococcus beta-hemolítico Moraxella catarrhalis Staphylococcus aureus anaeróbios INFECÇÕES LEVES E MODERADAS E SEM USO RECENTE DE ATB Amoxicilina 40 -50 mg/kg/dia

SINUSITE AGUDA Streptococcus pneumoniae Haemophilus Influenzae Streptococcus beta-hemolítico Moraxella catarrhalis Staphylococcus aureus anaeróbios INFECÇÕES GRAVES INFECÇÕES RECORRENTE INFECCÇÕES COM USO RECENTE DE ATB Amoxicilina 80 a 90 mg/kg/dia Amoxicilina + ácido clavulânico Cefalosporinas 2 a e 3 a. G(VO) • Cefaclor • Cefprozil • Axetil-cefuroxima • Cefpodoxima

INFECÇÕES DA PELE E SUBCT NEO Staphylococcus aureus Streptococcus beta-hemolítico grupo A

INFECÇÕES DA PELE E SUBCT NEO

INFECÇÕES DA PELE E SUBCT NEO Staphylococcus aureus

INFECÇÕES DA PELE E SUBCT NEO ERISIPELA CELULITE Staphylococcus aureus Streptococcus A, G, C Staphylococcus aureus(raro) Streptococcus beta-hemolítico grupo A Gram - Anaeróbios

INFECÇÕES DA PELE E SUBCT NEO Staphylococcus aureus Streptococcus beta-hemolítico grupo A

INFECÇÕES DA PELE E SUBCT NEO Haemophilus Influenzae Amoxicilina + ácido clavulânico Cefalosporinas 2 a e 3 a. G(VO) • Cefaclor • Cefprozil • Axetil-cefuroxima • Cefpodoxima

• Criança de 2 anos de idade foi agredida na creche por outra criança maior. Sofreu duas mordidas no braço com laceração de +_ 0, 5 a 1 cm. Dois dias após iniciou no local da mordida, hiperemia, edema e febre aferida de 38, 5. Foi ao PSI sendo prescrito cefalexina para casa. Em 72 horas criança retorna com piora do quadro infeccioso em pele, com disseminação para vasos linfáticos. Medico assistente prescreve amoxicilina-clavulanato com melhora do quadro.

INFECÇÕES DA PELE E SUBCT NEO Streptococcus Stafilococcus Haemofilus influenzae Eikenella corrodens Anaeróbios(Prevotella, fusobacterium sp, Phorpyromonas Gram Amoxicilina + ácido clavulânico

INFECÇÕES DA PELE E SUBCT NEO Streptococcus Stafilococcus Anaeróbios(Prevotella, fusobacterium sp, Phorpyromonas, Bacterioides sp Gram – ( Pasteurella Multocida capynocitophaga canimorsus) Amoxicilina + ácido clavulânico Cefalosporina 1ª e 2ªG

PNEUMONIA Streptococcus pneumoniae Haemophilus Influenzae Staphylococcus aureus Cefalosporina de 1ª geração não é recomendada como 1ª escolha

INFECÇÃO TRATO URINÁRIO Resistance to the habitual antimicrobials of urobacteria isolated from children with acquired urinary tract infection (UTI) in a community in São Paulo, Brazil, 2004 -2005. Bacterial resistance in domiciliary UTI Escherichia coli Non-coli bacteria p (n = 77) (n = 23) Nitrofurantoin 5 (6%) 11 (48%) 0. 0002 Nalidixic acid 11 (14%) 1 (4%) 0. 1 1 st generation Cephalosporin 8 (10%) 6 (26%) 0. 06 2 nd generation Cephalosporin 4 (5%) 3 (13%) 0. 19 3 rd generation Cephalosporin 4 (5%) 5 (22%) 0. 1 Norfloxacin 6 (8%) 1 (4%) 0. 4 Ciprofloxacin 3 (4%) 00. 5 Amicacin 0 (0%) 2 (9%) 0. 05 Ampicillin 42 (55%) 15 (65%) 0. 3 Trimethoprim-sulfa 39 (51%) 10 (43%) 0, 3. Antibioticos orais (e coli): nitrofurantoína, fluoquinolonas, cefalosporinas de 2ª, seguidas por ácido nalidíxico, cefalosporina de 1ª geração e SMZ/TMP BJID 2008; 12 (August)