I nuovi trials terapeutici tra efficacia e sostenibilit

I nuovi trials terapeutici: tra efficacia e sostenibilità Dr. ssa Erika Schirinzi Università di Pisa Dip. Di Medicina Clinica e Sperimentale Clinica Neurologica

OMS: AREE PRIORITARIE PER LA RICERCA FARMACOLOGICA L’OMS ha Individuato i gap esistenti tra le esigenze di cura e la disponibilita di farmaci, proponendo 24 aree verso le quali sarebbe necessario indirizzare la ricerca clinica L’industria farmaceutica risponde a queste esigenze con una pipline che ha superato i 7. 000 farmaci in fase clinica Dati Ph. RMA, 2016

Da dove partiamo Presupposti fisiopatologici Studi osservazionali Trial non controllati studio clinico Trial controllati non randomizzati Trial controllati randomizzati Revisioni sistematiche case repot osservazionale case series sperimentale caso-controllo prospettico di coorte studio clinico randomizzato (RCT) retrospettivo

FUTILITA’

Trial controllato randomizzato (RCT) Rappresenta il gold-standard della ricerca clinica per dimostrare l’efficacia degli interventi terapeutici 1. Definire i criteri di inclusione/esclusione per selezionare i partecipanti 1. Randomizzazione: assegnare in maniera casuale i partecipanti al gruppo sperimentale o al gruppo di controllo distribuire equamente i fattori prognostici tra i due gruppi di pazienti, tra i quali l’unica differenza risulta essere l’intervento in studio 1. Somministrazione terapia/placebo o terapia 1/terapia 2 1. Analisi statistica

Il ruolo dei trial non controllati oggi è limitato a: Malattie rare Studi di fase II In caso di: - Malattia ad esito sfavorevole/fatale Drammatica efficacia del trattamento Effetti sfavorevoli accettabili Assenza di trattamenti alternativi Presupposti fisiopatologici

totali: n° 421 interventistici: n° 301 osservazionali: n° 119 ad uso compassionevole n° 1 Fase di studio (totale studi) Studi clinici nella Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA) Fase I iniziale: n° 5 Fase I: n° 77 Fase II: n° 149 Fase III: n° 43 Fase IV: n° 4 Sebbene alcuni di questi mostrano risultati Nella maggior parte degli studi clinici i promettenti durante la Fase I e II, molti pazienti SLA mostrano un miglioramento falliscono durante la Fase III nella sopravvivenza e nel comportamento motorio, tuttavia la loro rappresentazione numerica all'interno del gruppo non è sufficiente per implementare la significatività http: //Clinical. Ttials. gov statistica Dervishi I, Ozdinler PH. Incorporating upper motor neuron health in ALS drug discovery. Drug Discov Today. 2018 Mar; 23(3): 696 -703.

TRIALS IN CORSO NEL NOSTRO CENTRO REFALS RNS 60 BRAINOIL ADVANCED PROMISE

REFALS ENDPOINT PRIMARIO: SVC a 12 settimane ENDPOINTS SECONDARI (nell’ordine): ALSFRS-R e sopravvivenza a 48 settimane (CAFS) Numero di eventi respiratori in 48 settimane Clinical Global Impression a 48 settimane Scala di Borg supina a 12 settimane Declino della funzione respiratoria 48 settimane LEVOSIMENDAN: Farmaco calcio-sensibilizzante utilizzato nello scompenso cardiaco congestizio acuto

RNS 60 MULTICENTRICO, RANDOMIZZATO, DOPPIO CIECO RNS 60/PLACEBO EV 1 VV AL SETTIMANA + VIA INALATORIA 6 GG SUCCESSIVI PRELIEVI: BASALE E ALLE SETTIMANE 4 -1224 -48 CRITERI INCLUSIONE: - ESORDIO SINTOMI 6 -24 MESI FVC>=80%

BRAINOIL ADVANCED DIAGNOSI DI SLA DEFINITA PROBABILE O POSSIBILE MULTICENTRICO , RANDOMIZZATO DOPPIO CIECO 1: 1 (BRAINOIL 750 MG X 2/DIE O PLACEBO) ALS-FRS> = 30/48 ESCLUSIONE: ANTICOAGULANTI T 1: 2 SETT PRIMA TRATTAMENTO; T 0: INIZIO TRATTAMENTO ; T 1: 90 GG ; T 2: 180 GG SCALE CLINICHE, PRELIEVO EMATICO PER STRESS OX, TEST LATTATO E AMMONIO, NFL E INTERLEUCHINE

I studio Brainoil: Parametri clinici Gruppo A: q ↓ ALS-FRS-r respiratoria (p<0. 01) al T 1 vs T 0 e. T 2 vs T 0; q ↓ ALS-FRS-r totale al T 2 vs T 0 (p<0. 05) Gruppo B: q ↔ ALS-FRS-r respiratoria e totale Gruppo B vs Gruppo A: q ↓ % riduzione considerando l’ALS-FRS respiratoria (p<0. 05) al T 1>T 0 Gruppo A: q ↓ MRC score al T 1>T 0 al T 2>T 0 (p<0. 05) Gruppo B: q ↓ MRC score al T 2>T 0 (p<0. 05) q Gruppo B vs Group A: ↔ MRC score q ↓ BMI nel Gruppo A al T 2>T 0 (p<0. 05). q ↔ in Group B

I studio Brainoil: Parametri di laboratorio Gruppo B: q ↓ AOPP al 30%, 50% della MHF e al recupero al T 2>T 1 e T 2>T 0 (p<0. 01) Gruppo A: q ↔ AOPP durante il test da sforzo Gruppo B vs Gruppo A: q ↓ AOPP al 30% e 50% della MHF (T 2) Gruppo A: q ↓ FRAP al T 1>T 0 e ↑ al T 2>T 1 Gruppo B: q ↔ FRAP durante i diversi tempi Gruppo A vs Gruppo B q ↑ lattato al 50% e 70% della MHF (p<0. 05) al T 1.

PROMISE MULTICENTRICO RANDOMIZZATO DOPPIO CIECO PZ TRATTATI PER 6 MESI CON 16/24 O 32 mg vs PLACEBO 2 VV AL Dì VALUTAZIONI MENSILI CRITERI INCLUSIONE: PROBABILE SPORADICA O FAMILIARE FVC>= 70% SEDUTA ESORDIO SINTOMI < 18 MESI GUANABENZ ACETATO: Agonista recettore alpha-2 adrenergico

Numerosi trattamenti in studio si basano su presupposti fisiopatologici e/o farmacologici Tali presupposti sono una garanzia di efficacia clinica?

La letteratura è costellata di esempi di trattamenti introdotti nella pratica clinica sulla base di presupposti fisiopatologici convincenti rivelatisi inefficaci o dannosi Steroidi nel trauma cranico Riposo a letto nel mal di schiena By-pass intra extracranico

Basi Fisiopatologiche/farmacologiche Consentono di formulare ipotesi per la pianificazione di trial clinici Rendono più credibili, se favorevoli, i risultati di un trial clinico Non costituiscono prove su cui basare giudizi di efficacia clinica

Il fascino “logico” dell’endpoint surrogato Il fattore di rischio causa morbilità e mortalità L’intervento fa diminuire il fattore di rischio L’intervento ridurrà il rischio di morbidità e mortalità Ma…. . Il surrogato è affidabile se c’è una relazione causale fra la modifica del surrogato e la modifica dell’endpoint clinicamente importante

I trials clinici forniscono le più forti evidenze di efficacia…. Rappresentano una situazione controllata avendo specifici criteri di inclusione ed esclusione Pazienti entusiasti con ricercatori (probabilmente ugualmente entusiasti. . . ), con appuntamenti di followup regolari e basati su protocolli …ma…. ……il real-world può essere decisamente differente……

La maggior parte dei pazienti con SLA è esclusa dalla partecipazione al trial, mettendo quindi in discussione la generalizzabilità dei risultati dello studio. I criteri di inclusione aumentano solo in minima parte l'omogeneità negli endpoint di prova. Un criterio individualizzato basato sul rischio potrebbe essere utilizzato per bilanciare i guadagni nella progettazione dello studio e la perdita di generalizzabilità.

Difficoltà nel trovare una cura o una terapia nella SLA Coinvolge più sistemi funzionali Etiologia multifattoriale Velocità di progressione Decorso imprevedibile Scarsa numerosità del campione competitività tra trial diversi e molecole già “in uso” Edaravone Limiti «etici» degli studi a doppio cieco vs placebo

Applicazione dei criteri Critical appraisal : Chiudere il gap tra ricerca e pratica clinica Research question Hypothesis Identify research design Data collection Presentation of data Data analysis Interpretation of data

QUANDO “LA PRATICA ROMPE LA SCIENZA”

INtegrated System in Tuscany for Approaching Neuromuscular Treatments EVIDENZE-CONTESTO EXPERTISE e. schirinzi@gmail. com

«Evitare errori è un ideale meschino. Se non osiamo affrontare problemi che sono così difficili da rendere l'errore quasi inevitabile, non vi sarà allora sviluppo della conoscenza. In effetti, è dalle nostre teorie più ardite, incluse quelle che sono erronee, che noi impariamo di più. Nessuno può evitare di fare errori; la cosa grande è imparare da essi. » Conoscenza oggettiva, da La teoria del pensiero oggettivo, Armando 1975 Karl R. Popper Gr ! e i az