I Krajowe Spotkania Reumatologiczne d 8 10 padziernika

I Krajowe Spotkania Reumatologiczne Łódź, 8 -10 października 2009 Zastosowanie plazmaferezy w chorobach tkanki łącznej Zbigniew Zdrojewski Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Chorób Tkanki Łącznej i Geriatrii Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego

Definicja Plazmafereza lecznicza (TPE) jedna z technik zewnątrzustrojowego oczyszczania krwi polegająca na oddzieleniu i usuwaniu osocza wraz z zawartymi w nim czynnikami patogennymi przy jednoczasowym uzupełnianiu zabranej objętości.

Plazmafereza Sedymentacyjna Cytofereza Filtracyjna Klasyczna Kaskadowa Immunoadsorbcja Fototerapia zewnątrzustrojowa

Schemat plazmaferezy sedymentacyjnej (cytoferezy)

Urządzenie do aferezy metodą wirowania (separator komórkowy)

TPE filtracyjna �Błony filtracyjne (plazmafiltry) o wysokim współczynniku przepuszczalności �Usuwane są substancje o masie cząsteczkowej do 3 x 106 k. Da

Przepuszczalność błon filtracyjnych

Lecznicza wymiana osocza

Zestaw do plazmaferezy

Parametry zabiegu TPE �Dostęp naczyniowy • standardowy cewnik dializacyjny • przetoka A-V �Ciśnienie przezbłonowe < 100 mm. Hg (zwykle 50 -70 mm. Hg) �Przepływ krwi (Qb) < 250 ml/min �Wyższe wartości mogą skutkować przechodzeniem erytrocytów przez błonę filtracyjną lub hemolizą

TPE antykoagulacja � � � Cytryniany Heparyna Indywidualne dawkowanie � Bolus iv 50 IU/kg. mc (70 – 80 IU/kg mc 0, 7 – 0, 8 mg/kg), wlew 1000 IU/godzinę (15 – 29 IU/kg (0, 15 – 0, 2 mg/kg) � Monitorowanie aktywowanego czasu krzepnięcia ACT - 1, 5 – 2 x N Częsta kontrola (co ½ godziny) Brak zaleceń co do stosowania heparyny drobnocząsteczkowej � �

Parametry zabiegu TPE ØUproszczona metoda obliczenia szacunkowej objętości osocza do usunięcia wg Kaplana: Objętość osocza = (0, 065 x masa ciała [kg]) x (1 -hematokryt)

Parametry zabiegu �Wymiana �Pacjent �Czas: około 40 -50 ml osocza/ kg mc o wadze 70 kg ~ 2800 -3500 ml 2 -3 godziny

Parametry zabiegu Objętość wymienianego osocza 0. 5 1. 0 1. 5 2. 0 2. 5 3. 0 Procent usuniętego osocza 39. 3% 63. 2% 77. 7% 86. 5% 91. 8% 95. 0%

Kinetyka usuwania IG � Parametry błony filtracyjnej (pory 0. 2 -0. 77 µm) � T 1/2 immunoglobulin – 21 dni Ig. G 5 dni Ig. M 6 dni Ig. A 19 dni albuminy � Wpływ objętości dystrybucji pozanaczyniowej (50 % Ig. G, 20% Ig. M, 50% Ig. A, 60% albuminy) na efektywność usuwania Ig w czasie 1 sesji Hiemstra T. F. i wsp. Best Practice & Research Clinical Rheumatology 2009, 23, 379

Kinetyka usuwania IG

Planowanie zabiegów � Częstość wykonywania zabiegów jest zdeterminowana T 1/2 immunoglobulin � Częstość i liczba zabiegów zależy od makromolekuly (Ig. M dłużej) � Podczas zabiegu PF dokonuje się wymiany jednej, najwyżej dwóch objętości osocza. � Wymiana zazwyczaj codziennie przez 5 dni z zachowaniem 24 godzinnej przerwy

Płyny substytucyjne �FFP • 500 -600 ml �Albuminy • 4 -5% 1000 -1200 ml • 20% 250 -300 ml �Pozostała objętość • Roztwory koloidowe (Dextran, HAES) • i/lub elektrolitowe

Wymogi terapeutyczne Konieczne jednoczesne stosowanie terapii immunosupresyjnej mającej na celu zahamowanie produkcji autoprzeciwciał

TPE - przypuszczalne mechanizmy działania terapeutycznego Ø Usuwanie nieprawidłowych substancji z krążenia � Przeciwciała (anty – GBM, myasthenia gravis – przeciwciała przeciw receptorowi acetylocholinowemu, zespół Guillana – Barrego – p/ciała przeciwmielinowe) Ig. M (zespół nadlepkości) Białko monoklonalne (makroglobulniemia Waldenstroma, białka szpiczaka) Krążące KI (krioglobulinemia, SLE) Alloprzeciwciała (alloimmunizacja Rh w przebiegu ciąży) Czynnik prozakrzepowy (TTP/HUS, ) czynnik przepuszczalności (FSGS) Zatrucia: digoksyna, amatoksyna i inne. � � �

TPE - przypuszczalne mechanizmy działania terapeutycznego Ø Uzupełnianie określonych czynników osocza krwi � Zakrzepowa plamica małopłytkowa/HUS Ø Inne działania na układ immunologiczny � Poprawa funkcjonowania układu siateczkowo – śródbłonkowego � Usuwanie z krążenia prozapalnych mediatorów (cytokiny, składowe dopełniacza) � Przesuwanie wskaźnika antygen – przeciwciało w kierunku bardziej rozpuszczalnych postaci kompleksów immunologicznych) � Stymulowanie klonów limfocytów wywołujące nasilenie ich cytotoksycznego działania

Wskazania Ponad 150 jednostek chorobowych

Klasyfikacja wskazań do TPE wg AABB i ASA* Kategoria I Akceptowane Krioglobulinemia standardowe leczenie z Zespół Goodpasture’a wyboru w uzasadnionych Z. Guillaina-Barrego klinicznie przypadkach Rodzinna hipercholesterolemia Zespół nadlepkości Myasthemia gravis TTP Kategoria II Generalnie akceptowane Choroba zimnych aglutinin i stosowane leczenie Toksyny związane z białkami wspomagające Z. hemolityczno-mocznicowy RPGN Układowe zapalenie naczyń ONN spowodowana szpiczakiem RZS oporne na leczenie * American Association of Blood Banks i American Society of Apheresis

Kategoria III Nieprzekonywujące dowody na skuteczność PF Przeszczepianie narządów oraz szpiku Inhibitory czynnika koagulującego Samoistna trombocytopenia Stwardnienie rozsiane Uogólniona postępująca miażdżyca Przełom tyreotoksyczny Niedokrwistość hemolityczna w p/ciałami zimnymi Katastrofalny zespół antyfosfolipidowy Toczeń układowy bez zajęcia nerek Sklerodermia Kategoria IV Brak skuteczności potwierdzonej w badaniach prospektywnych randomizowanych AIDS Przewlekła samoistna plamica małopłytkowa Zapalenie mięśni i mięśniowo-skórne Łuszczyca Odrzucanie nerki przeszczepionej Schizofrenia Toczeń układowy z zajęciem nerek

Gwałtownie postępujące kłębuszkowe zapalenie nerek związane z ANCA (Ziarniniak Wegenera) � � Rodzaj zabiegu: TPE Płyn reinfuzyjny: albuminy; osocze jeśli DAH Kategoria wskazań II Siła dowodów: typ 1 • RCT 8 (296) • CT 1 (26) • CS 21 (294) � � � Częstotliwość zabiegu: codziennie lub co drugi dzień Największe korzyści odnoszą pacjenci „zależni” od dializy W przypadku postaci gwałtownie postępującej lub krwawienia śródpęcherzykowego (DAH) rozważyć codzienne zabiegi, a następnie co 2 -3 dni aż do wykonania 6 -9 zabiegów

Zespół Goodpasture’a � � Rodzaj zabiegu: TPE Płyn reinfuzyjny: albuminy, osocze Kategoria wskazań I Siła dowodów: typ 1 • • � � � RCT 1 (17) CT 0 CS 17 (430) CR 17 Częstotliwość zabiegu: codziennie lub co drugi dzień TPE stosowano już we wczesnych latach 70 W małym randomizowanym badaniu udowodniono korzystny wpływ TPE na przeżycie jak i poprawę funkcji nerki

Krioglobulinemia � � Rodzaj zabiegu: TPE Płyn reinfuzyjny: albuminy Kategoria wskazań: I Siła dowodów: typ 2 • • RCT 0 CS 18 (195) CR 47 (57) Częstotliwość zabiegu: co drugi dzień Minimum 5 -6 zabiegów w zależności od stanu klinicznego, później możliwe wykonywanie zabiegów 1 x w tygodniu/miesiącu aby zapobiec nawrotom objawów � TPE stosowana jest najczęściej w przypadkach średniej lub ciężkiej krioglobulinemii; zwłaszcza przebiegającej z zajęciem nerek, układu nerwowego lub z owrzodzeniami � Może być stosowana jako jedyna opcja terapeutyczna � �

Aktualne znaczenie plazmaferezy w zapaleniach naczyń Wskazanie Mechanizm Rekomendacja ANCA (+)-vasculitis ? Usuwanie ANCA, cytokin, cz. prokoagulacyjnych Wskazana ? Usuwanie ANCA, cytokin, cz. prokoagulacyjnych Może być rozważana Plamica H-S ? Usuwanie Ig. A, cytokin, cz. prokoagulacyjnych Może być rozważana Krioglobulinemia Usuwanie krążących kompleksów, cytokin, cz. prokoagulacyjnych Zalecana w ciężkich przypadkach Kreatynina>500µmol/l ANCA (+)-vasculitis Kreatynina<500µmol/l Zalecana w indukcji leczenia UZN Hiemstra T. F. i wsp. Best Practice & Research Clinical Rheumatology 2009, 23, 379

Katastroficzny zespół antyfosfolipidowy � � Rodzaj zabiegu: TPE Płyn reinfuzyjny: osocze Kategoria wskazań III Siła dowodów: typ 3 • • � � RCT 0 CS #81 CR NA Częstotliwość zabiegu: codziennie Minimum 3 -5 wymian osocza, zaprzestanie zabiegów uzależnione od stanu klinicznego, nawet do kilku tygodni � Dokładny mechanizm działania TPE nie jest dokładnie znany • Usuwanie p/ciał, cytokin, TNF alfa, dopełniacza • podawanie FFP dostarcza białko C, S, antytrombinę

Katastrofalny zespół antyfosfolipidowy CAPS Registry n=280; w tym 129 (46%) CAPS jako pierwsza manifestacja APS Pierwsza mnifestacja CAPS: � Płucna 24% � Neurologiczna 18% � Nerkowa 18% � Brzuszna u większości chorych Zgon: 44% chorych Zalecane leczenie skojarzone: Antykoagulanty + kortykosteroidy i/lub CYP + wymiana osocza lub IVIG Przeżycie: Monoterapia vs leczenie skojarzone 54% vs 69% Cervera R. i wsp. Journal of Autoimmunity 2009, 32, 240

Plazmafereza w CAPS 1. Początek PF w ciągu 12 h od pierwszych objawów CAPS 2. Pierwsze 3 dni – codziennie, następnie co drugi dzień aż do ustąpienia objawów, INR 2, 5 – 3, 5 3. Płyn reinfuzyjny 4% ludzka albumina Marson P. J. Intern Med. 2008, 264, 201

Reumatoidalne zapalenie stawów � � Rodzaj zabiegu: immunoabsorbcja (IA) Płyn reinfuzyjny: (-), usunięcie 1200 ml osocza Kategoria wskazań: II Siła dowodów: typ 1 • • RCT 1 (99) CT 2 (26) CS 0 CR 2 (2) Częstotliwość zabiegu: 1 x w tygodniu Zazwyczaj przez 12 tygodni, w większości badań kliniczna poprawa była opóźniona do kliku tygodni po ukończeniu terapii � Immunoabsorpcja czynnika reumatoidalnego i krążących kompleksów; ich stężenie ulega tylko niewielkiemu obniżeniu. � Działanie immunomodulujące? � �

Sklerodermia Rodzaj zabiegu Kategoria wskazań Siła dowodów • RCT • CS • CR Płyn reinfuzyjny TPE III ECP IV 2 1 0 3 (75) 6 (60) 16 (17) 3 (162) 0 3 (62) NA albuminy • Brak jednolitego schematu leczenia, sugerowane 6 zabiegów w trakcie 2 -3 tygodni, co drugi dzień • Nie udało się zidentyfikować rozpuszczalnego czynnika odpowiedzialnego za objawy • Pojedyncze prace potwierdzają zmniejszenie objawów płucnych, sercowych lub zajęcia przewodu pokarmowego

Układowy toczeń trzewny Rodzaj zabiegu Kategoria wskazań Siła dowodów • RCT • CS • CR Płyn reinfuzyjny TPE III TPE (z zajęciem nerek) IV 1 1 1 (20) 1 (4) 13 (124) 61 (63) 2 (36) 2 (114) 6 (160) 10 (11) Osocze, albuminy • Zabiegi co 1 -2 dni • Sprzeczne dane: W latach 80 -tych oceniano skuteczność na 50% • Mało badań randomizowanych • Im więcej powikłań tym efekty lepsze • W nefropatii toczniowej - RCT nie wykazało korzyści ze stosowania plazmaferezy

Toczniowe zapalenie nerek n=38, 5 lat obserwacji, PP (DFPP, IAPP) PP n=9 IVCY n=16 PP-IVCY n=13 Typ IV TZN (%) 0 68, 8 38, 5 Typ V TZN (%) 33 6, 3 0 Inne typy (%) 22, 2 12, 5 38, 5 Całkowita remisja(%) 55, 6 50, 0 69, 2 Nawrót (%) 33, 3 18, 8 7, 7 Wniosek: Skojarzona terapia PP-IVCY może skuteczniejsza w uzyskaniu remisji TZN i zmniejsza częstość nawrotów oraz toksyczność terapii Yamaji K i wsp. Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008, 12 (4), 298 -305

Wskazania do plazmaferezy w SLE 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. Nefropatia toczniowa oporna na konwencjonalne leczenie (P+CY/MMF) Rozlane krwawienie pęcherzykowe (capillaritides) „Neurolupus” i „neuropsychiatric SLE” Toczniowe zapalenie mięśnia sercowego TTP Katastroficzny zespół antyfosfolipidowy Zespół nadlepkości Krioglobulinemia Zapobieganie wrodzonemu całkowitemu blokowi przewodnictwa wewnątrzsercowego (zespół anty Ro (SSA) Zapalenie naczyń w przebiegu SLE Pagnoux Ch. Transfusion and Apheresis Science 2007, 36, 187

Podsumowanie �Plazmafereza lecznicza jest uznaną, bezpieczną i efektywną metodą terapeutyczną �Znalazła zastosowanie również w reumatologii �Zalecana jest w skojarzonym leczeniu indukcyjnym szeregu chorób o podłożu autoimmunologicznym

Dziękuję za uwagę Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Chorób Tkanki Łącznej i Geriatrii Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego

Koszty Zestaw do plasmaferezy Multifiltrat KIT 6 (5038951) 727, 60 PLN � FFP 1 jednostka 90, 0 PLN � FFP po karencji 1 jednostka 110 PLN � Albumina ludzka 20% 100 ml 219, 35 PLN � � 5. 53. 01. 0000938 Plazmafereza lecznicza PLN = 3621 PLN 71 pkt x 51