I fattori di rischio Il rischio cardiovascolare globale
I fattori di rischio Il rischio cardiovascolare globale Le linee guida per la prevenzione cardiovascolare Francesco Angelico Dipartimento di Medicina Sperimentale Day-Servce di Medicina Interna e Malattie Metaboliche CCLB
Caso clinico • • • Impiegato di 58 anni Indice di massa corporea: 27. 5 Circonferenza vita: 105 cm PA: 135/84 Fumo: 15 sigarette Colesterolo totale: 225 mg Colesterolo HDL: 46 mg Trigliceridi: 180 mg Glicemia: 112 mg • Familiarità positiva per diabete nella madre • Familiarità positiva per IM a 60 anni nel padre
EPIDEMIOLOGIA CARDIOVASCOLARE Studi epidemiologici Osservazionali Trasversali Intervento Longitudinali Prevenzione primaria Prevenzione secondaria Unifattoriale Multifattoriale
Studi trasversali Identificazione dei possibili fattori di rischio Studi longitudinali Definizione dei fattori di rischio (ruolo causale) Trials clinici controllati Linee Guida Dimostrazione della reversibilità del rischio Indicazioni per la prevenzione nella medicina pratica
Fattori di rischio cardiovascolare NON MODIFICABILI • Età • Sesso maschile • Storia familiare • • • Colesterolemia Pressione arteriosa Fumo Peso corporeo Diabete
Caratteristiche associate al rischio cardiovascolare STILE DI VITA Abitudini alimentari Fumo Attività fisica CARATTERISTICHE CLINICHE E BIOCHIMICHE CARATTERISTICHE INDIVIDUALI Pressione arteriosa Colesterolo (LDL e HDL) Trigliceridi Glicemia / Diabete Obesità Fattori trombogenici Markers infiammatori Sindrome metabolica Età Sesso Storia familiare di CVD Storia personale di CVD Markers genetici
FATTORI DI RISCHIO DELL’ATEROSCLEROSI
Percentuale di calorie da grassi saturi Seven Countries Study
Percentuale di soggetti con colesterolemia >250 mg Seven Countries Study
Incidenza/10. 000 di cardiopatia coronarica in 5 anni Seven Countries Study
Rischio relativo di un primo infarto miocardico, nel corso di 25 anni, in uomini di età iniziale 40 -59 anni, a parità degli altri fattori di rischio (7 C-Study. Italia)
Rischio di CHD in 14 anni e colesterolemia The Framingham Study
Rischio di CHD e colesterolemia in 356. 222 soggetti screenati nel Multiple Risk Factor Intervention Trial
Aggregazione di fattori di rischio Men Kannel WB. Am J Hypertens. 2000; 13(1 Pt 2): 3 S-10 S. Women
IL RISCHIO GLOBALE Mortalità (x 1000) per cardiopatia ischemica in soggetti non fumatori. MRFIT.
IL RISCHIO GLOBALE Mortalità (x 1000) per cardiopatia ischemica in soggetti fumatori. MRFIT.
Priorità per la prevenzione cardiovascolare ü PREVEZIONE PRIMARIA Soggetti asintomatici con elevato rischio di sviluppare le manifestazioni cliniche dell’arteriosclerosi ü PREVENZIONE SECONDARIA Pazienti con manifestazioni cliniche di arteriosclerosi coronarica, cerebrovascolare e periferica
Categorie di pazienti a rischio di eventi cardiovascolari Prevenzione secondaria Post infarto/Angina Altre manifestazioni di arterioslerosi Arteriosclerosi subclinica Prevenzione primaria Fattori di rischio multipli Basso rischio
Nell’era della medicina basata sulle evidenze, i trials clinici controllati sono indispensabili per potere introdurre una nuova terapia nella pratica clinica. Senza i risultati di un trial clinico il medico non è in grado di potere fornire una terapia adeguata al suo paziente
TRIALS DI PREVENZIONE PRIMARIA
Finnish Mental Hospitals Study • Due ospedali psichiatrici di Helsinki • Trial di intervento dietetico con cross-over dopo sei anni • Trattatamento: dieta con basso contenuto in colesterolo ed elevato rapporto polinsaturi/saturi RISULTATO PRINCIPALE • Diminuzione significativa degli eventi ECG maggiori e delle morti per infarto miocardico • Assenza di eccesso di mortalità non-cardiovascolare
WHO European Collaborative Trial Belgio, Italia, Gran Bretagna, Polonia, Spagna • 80 comunità lavorative randomizzate a controllo o a trattamento multifattoriale (60. 881 uomini di età 40 -59) • Intervento su dieta, colesterolo, trigliceridi, pressione, sedentarietà, obesità, fumo della durata di 6 anni RISULTATO PRINCIPALE • Riduzione dell’infarto fatale del 6. 9%, dell’infarto nonfatale del 14. 8% e della mortalità generale del 5. 3% • Notevole differenze dei risultati tra i Centri partecipanti • Basso controllo dei fattori di rischio in Gran Bretagna e Polonia
Los Angeles Veterans Administration Study Prevenzione primaria con la dieta ricca in polinsaturi • 846 soggetti ospedalizzati seguiti per 7 anni • Trattati: dieta con ridotto colesterolo e P/S=2 • Controlli: dieta normocolesterolemica con P/S=0. 9 RISULTATO PRINCIPALE • Colesterolo totale -13% • Mortalità coronarica -31 • • Risultati migliori nei soggetti più giovani Aumento della mortalità non -cardiovascolare (cancro) nel gruppo trattato
Multiple Risk Factor Intervention Trial • 12. 866 uomini ad alto rischio sulla base della pressione, colesterolemia e fumo • Trattati: intervento multifattoriale attivo ( “special care”) • Controlli: “usual care” presso i medici di famiglia RISULTATO PRINCIPALE • Mortalità per infarto ridotta del 7% nei trattati rispetto ai controlli • Significativa riduzione dei fattori di rischio nel gruppo di controllo • Elevata mortalità tra i soggetti ipertesi con anomalie ECG nel gruppo a trattamento (effetto avverso dei farmaci antipertensivi? )
PREVENZIONE PRIMARIA pravastatina New England Journal of Medicine 1995; 333: 1301 -7
West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOP) Prevenzione primaria con Pravastatina • 6. 595 soggetti ipercolesterolemici esenti da storia di infarto miocardico (LDL-C >155 mg/dl) • Trattatamento: pravastatina 40 mg o placebo • Follow-up medio di 4. 9 anni RISULTATO PRINCIPALE • Colesterolo totale - 20 % • Colesterolo LDL - 26% Colesterolo HDL + 5% • Rischio di infarto fatale o non fatale - 31. 0%
West of Scotland Coronary Prevention Study WOSCOP Prevenzione primaria con Pravastatina
PREVENZIONE SECONDARIA simvastatina Scandinavian Simvastatin Survival Study 4 S Scandinavian Simvastatin Survival Study Group The Lancet 1994; 344: 1383 -1389
ALLHAT U. S. Department of Health and Human Services National Institutes of Health Major Outcomes in Moderately Hypercholesterolemic, Hypertensive Patients Randomized to Pravastatin vs Usual Care* The ALLHAT Collaborative Research Group National Heart, Lung, and Blood Institute Sponsored by the National Heart, Lung, and BIood Institute (NHLBI) *JAMA, December 18, 2002 – Vol. 288, No. 23, pp 2998 - 3007
hps Heart Protection Study American Heart Association Scientific Sessions Anaheim, 13 Novembre 2001 The Lancet, 360: 7 -22; 2002
La piramide dell’evidenza Trials clinici con statine in popolazioni con differente rischio Colesterolo molto elevato con cardiopatia o infarto Colesterolo moderatamente elevato in soggetti ad alto rischio di cardiopatia o infarto Colesterolo normale con cardiopatia o infarto Colesterolo alto con assenza di cardiopatia o infarto 4 S PLAC I/II, KAPS, REGRESS CARE WOSCOP AFCAPS/Tex. CAPS Nessuna storia di cardiopatia o infarto, livelli medi di CT e C-LDL, ma C-HDL al di sotto dei valori medi
Time evolution of NCEP guidelines 1970 s n Framingham n MRFIT n LRC-CPPT n Coronary Drug Project n Helsinki Heart Study n CLAS (angio) ATP III 1988 1993 2001 n Angiographic Trials • (FATS, POSCH, SCOR, STARS, Ornish, MARS) n Meta-Analyses • (Holme, Rossouw) n 4 S, WOSCOPS, CARE, LIPID, AFCAPS/Tex. CAPS, VA-HIT, others
National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (ATP III) Guidelines
ATP III: NUOVE LINEE GUIDA NCEP Focus sui fattori di rischio multipli • I pazienti diabetici non cardiopatici sono equiparati alla categoria di rischio dei pazienti cardiopatici • Utilizzo delle proiezioni di rischio assoluto cardiovascolare a 10 anni derivate dallo studio Framingham • I soggetti con fattori di rischio metabolici multipli (sindrome metabolica) sono candidati a cambiamenti terapeutici intensivi dello stile di vita Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA. 2001; 285: 2486 -2497.
European Guidelines ü European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice Third Joint Task Force of European and other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice Eur Heart J (Sept. 2003) 24, 1601 -1610
• Le strategie per la prevenzione e il trattamento delle malattie cardiovascolari devono basarsi su valutazioni del rischio globale piuttosto che sul livello o la presenza di singoli fattori di rischio
VALUTAZIONE DEL RISCHIO CARDIOVASCOLARE GLOBALE FATTORI DI RISCHIO CLASSICI CARTE DEL RISCHIO Età Sesso maschile Sesso LDL ↑ Ipertensione Fumo Diabete Colesterolo totale Pressione arteriosa Fumo = RISCHIO CARDIOVASCOLARE GLOBALE
Carte per la definizione del rischio assoluto in 10 anni • Linee-guida US – Rischio assoluto di IM o CHD fatale >20% (endpoint coronarico composito) • Linee-guida Europee – Rischio assoluto di evento cardiovascolare fatale > 5% (ogni tipo di evento cardiovascolare fatale)
CHD RISK CALCULATOR From The Framingham Heart Study CHD(MI and Coronary Death) Risk Prediction Enter Values Here Risk Factor Units Gender M or F F Age years 70 Total Cholesterol mg/d. L 180 HDL mg/d. L 60 Systolic Blood Pressure mm. Hg 119 Treatment for Hypertension {Only if SBP>120} yes (y) or no (n) n Current Smoker yes (y) or no (n) y 10 years 12 Time Frame for Risk Estimate
NON DIABETICI UOMINI DONNE
Colesterolo LDL • La riduzione del colesterolo LDL deve essere il primo obiettivo della terapia per la prevenzione degli eventi cardiovascolari
Colesterolo-LDL = col. totale – (col. HDL + 1/5 trigliceridi) Quando il valore dei trigliceridi supera 400 mg/dl, la formula di Friedewald non è attendibile ed è pertanto necessario eseguire la determinazione del colesterolo LDL con metodiche di ultracentrifugazione
Obiettivi di colesterolo-LDL nelle differenti categorie di rischio globale Categoria di rischio LDL-C da raggiungere CHD e equivalenti di rischio coronarico <100 Multipli (2+) fattori di rischio <130 Nessuno o 1 fattore di rischio <160
PREVENZIONE CARDIOVASCOLARE • dal concetto di rischio cardiovascolare globale • al concetto di rischio cardiometabolico globale
Rischio cardiovascolare residuo nei pazienti trattati con statine The MRC/BHF Heart Protection Study % Pazienti 30 20 Placebo Statina Riduzione del rischio =24% (p<0. 0001) Il 19. 8% dei pazienti Trattati con statine hanno avuto un Evento cardiovascolare Maggiore in 5 anni. 10 0 0 1 2 3 4 Anni di follow-up Heart Protection Study Collaborative Group (2002) 5 6
DAL RISCHIO CARDIOVASCOLARE GLOBALE AL RISCHIO CARDIOMETABOLICO FATTORI TRADIZIONALI Fumo FATTORI EMERGENTI ? ? ? Ipertensione + Diabete Obesità viscerale Resistenza insulinica Colesterolo ? ? ?
Adiposità intra-addominale: una causa della malattia cardiovascolare L’adiposità intra-addominale è caratterizzata da un accumulo di grasso intorno e dentro gli organi addominali Fattori di rischio cardiovascolare Obesità addominale (Aumentata circonferenza della vita) to t e ir Ind Adiposità Intra-addominale Diretto Eventi CVD
Sindrome metabolica _______________
Sindrome metabolica • Obesità viscerale • Dislipidemia aterogena • Pressione arteriosa elevata • Iperglicemia • Insulino resistenza • Stato pro-trombotico • Stato pro-infiammatorio
DEFINIZIONE (operativa) di SINDROME METABOLICA secondo il National Cholesterol Education Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III – ATPIII), 2002 ___________________________ 3 o più dei seguenti disordini: Obesità centrale (Circonferenza Vita ≥ 102 cm, Maschi; ≥ 88 cm, Femmine) Alterata Regolazione Glicemica (Glicemia a digiuno ≥ 110 mg/dl) Pressione arteriosa elevata (PA ≥ 130/85 mm/Hg) Ipertrigliceridemia (≥ 150 mg/d. L) Ridotto Colesterolo HDL (< 40 mg/d. L, Maschi; < 50, Femmine)
SINDROME METABOLICA FATTORI DI RISCHIO Obesità viscerale Età TG ↑ Sesso maschile HDL ↓ LDL ↑ Ipertensione Fumo Diabete + IFG LDL piccole/dense Infiammazione Trombosi Insulino resistanza Pressione arteriosa ↑ = RISCHIO CARDIOMETABOLICO GLOBALE
Rischio cardiometabolico globale • Rischio globale di sviluppare il diabete tipo 2 e le malattie cardiovascolari. • E’ associato ai fattori di rischio tradizionali e a quelli emergenti legati alla presenza dell’obesità intraaddominale
Obiettivi per il controllo del rischio cardiometabolico globale: • Colesterolo LDL • Adiposità viscerale e complicanze metaboliche correlate (sindrome metabolica)
Identificazione dei soggetti con elevato rischio cardiometabolico La misura della circonferenza della vita deve diventare una procedura di routine indispensabile per la valutazione del rischio cardiovascolare e metabolico. La misura della circonferenza della vita deve far parte di ogni esame medico standard.
La misura della circonferenza della vita l Place a tape measure around the bare abdomen, just above the hip bone l Be sure the tape is snug, but does not compress the skin l The tape should be parallel to the floor, midway between the top of the iliac crest and the lower rib margin on each side l The patient should relax and exhale while the measurement is made
Correlazione fra circonferenza vita e grasso intra-addominale 300 Avanti r = 0. 80 AAI (cm 2) Grasso viscerale 200 100 Grasso sottocutaneo Dietro 0 60 80 100 120 Circonferenza vita (cm) AAI : adiposità intra-abdominale Pouliot et al 1994; Després et al 2001
Circonferenza vita e rischio di eventi cardiovascolari Studio HOPE Circ. vita (cm): Rischio relativo 1. 4 Uomini Terzile 1 <95 Terzile 2 95– 103 Terzile 3 >103 1. 29 1 1 1. 35 1. 27 1. 17 1. 2 Donne <87 87– 98 >98 1. 16 1 1. 14 1 0. 8 Mortalità CVD IM Mortalità totale Corretto per BMI, età, fumo, sesso, malattia CVD , DM, HDL , Col-totale Dagenais et al 2005
Perchè l’obesità addominale è pericolosa? Ø Obesità addominale è spesso associata con altri fattori di rischio ed è un fattore di rischio cardiovascolare indipendente Ø Adipociti sono un organo endocrino metabolicamente attivo e non un semplice deposito di grassi
Effetti cardiometabolici avversi degli adipociti ↑ Lipoprotein lipasi Infiammazione ↑ Angiotensinogeno ↑ IL-6 ↑ TNFα Ipertensione ↑ Insulina ↑ FFA Adipose tissue ↑ Resistina ↑ Leptina ↑ Adiposina ↑ Lattato ↓ Adiponectina Aterosclerosi Dislipidemia aterogena ↑ PAI-1 Trombosi Lyon 2003; Trayhurn et al 2004; Eckel et al 2005 Diabete Tipo 2
Ruolo dell’adiposità intra-addominale e degli adipociti sulla resistenza insulinica Adiposità intra addominale resistenza insulinica Circolazione portale é Output epatico di glucosio FFA Lipolisi TG-rich VLDL-C CETP, lipolisi Circolazione sistemica FFA: free fatty acids CETP: cholesteryl ester transfer protein Lam et al 2003; Carr et al 2004; Eckel et al 2005 LDL piccole e dense Basso HDL-C Utilizzazione del glucosio Resistenza insulinica
Adiponectina: Proprietà anti-aterogene: Espressione delle molecole di adesione Adesione dei monociti alle cellule endoteliali Uptake delle LDL ossidate Formazione di foam cell Proliferazione e migrazione di cellule muscolari lisce Proprietà anti-diabetiche: Sensibilità all’insulina Uptake muscolare di glucosio e ossidazione dei FFA Produzione epatica di glucosio Trigliceridi intracellulari
Obiettivi clinici per i prossimi decenni Futuri obiettivi clinici Fattori di rischio classici Nuovi fattori di rischio Sindrome metabolica HDL-C Insulin LDL-C BP Fumo Glu TNF IL-6 Obesità viscerale PAI-1 TG T 2 DM RISCHIO CARDIOMETABOLICO GLOBALE
Obiettivi per il controllo del rischio cardiometabolico globale: • Colesterolo LDL • Adiposità viscerale e complicanze metaboliche correlate (sindrome metabolica)
Conclusioni • Nonostante i progressi della terapia, le malattie cardiovascolari rimangono la principale causa di morte. • Le attuali terapie hanno in genere come obiettivo i singoli fattori di rischio e non propongono un approccio complessivo al rischio cardiometabolico globale. • L’ aumentato rischio di sviluppare la patologia cardiometabolica è legato alla presenza della sindrome metabolica e dell’obesità addominale (misurabile mediante la circonferenza della vita).
IERI: I lipidi come Target Misurare i lipidi e, se elevati, iniziare la terapia con statine. Vantaggio solo per i pazienti con lipidi oltre i valori “normali” Iniziare la terapia con bassi dosaggi ed aumentare in base ai risultati L’obiettivo è raggiungere valori “normali” Terapia basata su dati epidemiologici ed osservazionali
OGGI: l’aterosclerosi come Target • Identificare i pazienti con la malattia cardiovascolare o a rischio globale elevato. • Vantaggio per tutti i pazienti, indipendentemente dal livello iniziale dei lipidi. • Iniziare la terapia con statine con i dosaggi dimostrati efficaci nei trials. • L’obiettivo è iniziare la terapia e continuarla nel tempo fino al raggiungimento dei target di LDL -C. • Terapia basata sull’evidenza dei trials clinici controllati
DOMANI: Il rischio cardiometabolico come target • Identificare i pazienti con la malattia cardiovascolare o a rischio globale elevato e quelli con la sindrome metabolica. • Vantaggio per tutti i soggetti a rischio cardiometabolico indipendentemente dal livello iniziale dei lipidi. • Usare le statine con i dosaggi dimostrati efficaci nei trials. • L’obiettivo è il controllo di tutti i fattori di rischio cardiometabolico.
Caso clinico • • • Impiegato di 58 anni Indice di massa corporea: 27. 5 Circonferenza vita: 105 cm PA: 135/84 Fumo: 15 sigarette Colesterolo totale: 225 mg Colesterlo HDL: 46 mg Trigliceridi: 180 mg Glicemia: 112 mg • Familiarità positiva per diabete nella madre • Familiarità positiva per IM a 60 anni nel padre
• Valutazione del Rischio Globale: Rischio di evento o morte coronarica in 10 anni (algoritmo di Framingham): 17% • LDL Col (Col Tot – HDL Col - TG/5) = 143 mg • Diagnosi: Sindrome metabolica • Terapia ? • Target di LDL Col?
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