I Curso de intervenciones teraputicas en los trastornos

I Curso de intervenciones terapéuticas en los trastornos mentales de la infancia y la adolescencia: “ANTIDEPRESIVOS” Óscar Herreros Hospital Universitario de Canarias La Laguna - Tenerife

1. - Antidepresivos tricíclicos

Antidepresivos tricíclicos: utilidad clínica

Fobia escolar y ansiedad de separación • Imipramina: Imipramina – Gittelman-Klein and Klein (1973) (estudio a 6 semanas doble ciego, signif. frente a placebo) – Klein et al. (1992) (doble ciego, no signif. ) – Bernstein et al. (1990) (doble ciego con alprazolam y placebo, no signif. ) • Clorimipramina: Clorimipramina – Berney et al. (1981) (doble ciego, no signif. )

TDAH • Imipramina: Imipramina – Winsberg et al. (1972) (frente a dextroanfetamina y placebo: ambos signif. ) – Rapoport et al. (1974) (frente a metilfenidato y placebo: ambos signif. ) – Werry et al. (1979) (frente a metilfenidato y placebo: ambos signif. , e INI superior a MPH) • Desoprimían: Desoprimían – Garfiñe et al. (1983) (frente a clorimipramina, metilfenidato y placebo: MPH superior en stms. conductuales, ATC en afectivos) – Biederman et al. (1989) (superior frente a placebo) – Singer et al. (1995) (frente a clonidina y placebo en TDAH y Tourette, superior a ambos)

TDAH: inconvenientes • Posible disminución de la eficacia y aumento de la hostilidad con el tiempo (Quinn and Rapoport, 1975) • Casos descritos de muerte súbita con el uso de desipramina

Depresión Mayor • Imipramina: Imipramina – Resultados negativos frente a placebo (Puig-Antich et al. , 1987) • Nortriptilina: Nortriptilina – Resultados negativos frente a placebo (Geller et al. , 1992) • Desipramina: Desipramina – Resultados negativos frente a placebo (Boulos et al. , 1991; Kutcher et al. , 1994; Klein et al. , 1998) • Amitriptilina: Amitriptilina – Resultados negativos frente a placebo (Kye et al. , 1996; Birmaher et al. , 1998)

ATC e ineficacia en depresión • Alta tasa de respuestas a placebo • Sesgos muestrales (casos graves, resistentes, crónicos) • Alta comorbilidad • Dificultades para tipificar un inicio de Trastorno Bipolar

Trastorno Obsesivo Compulsivo • Clorimipramina: Clorimipramina – De. Veaugh-Geiss et al. (1992): resultados significativos frente a placebo – Flament et al. (1985): resultados significativos frente a placebo

Trastorno Autista • Clorimipramina: Clorimipramina eficaz para las conductas ritualistas (Gordon et al. , 1993) frente a desipramina y placebo

Enuresis nocturna • Múltiples estudios doble ciego certifican su utilidad en este trastorno, sobre todo de Imipramina (Poussaint y Ditman, 1965; Rapoport et al. , 1980)

Antidepresivos tricíclicos: efectos adversos

Efectos cardiovasculares • Muertes súbitas inexplicables (Abramowicz, 1990; Biederman, 1991; Riddle et al. , 1993; Varley et al. , 1997) • Cambios en el ECG en los tratamientos a largo plazo (Leonard et al. , 1995) que recomiendan monitorización periódica del paciente

Sistema nervioso autónomo • Disminución de la tasa de latido cardíaco (Walsh et al. , 1994; Mezzacappa et al. , 1998)

Antidepresivos tricíclicos: enfoques futuros

ATC: enfoques futuros • Valorar su seguridad y eficacia frente a los nuevos antidepresivos • Valorar la incidencia real de muertes súbitas • Valorar su utilidad en relación al momento madurativo del SNC

Antidepresivos tricíclicos: relevancia clínica

ATC: relevancia clínica • Con los datos actuales disponibles, no deben considerarse de primera elección en las intervenciones psicofarmacológicas en niños y adolescentes. • En todo caso, su prescripción debe implicar el control ECG periódico

2. - Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina

ISRSs: utilidad clínica

ISRSs: ventajas sobre los ATC • • Mayor seguridad Menor toxicidad Menos efectos secundarios Mayor espectro de acción (teórico)

ISRSs: peculiaridades • Es posible que, para alcanzar niveles plasmáticos similares que en adultos, la dosis relativa por kilo de peso sea mayor, por lo que la dosis total en niños y adolescentes podría ser similar (o incluso mayor) que en adultos

Depresión • Fluoxetina: Fluoxetina dos estudios doble ciego frente a placebo en pacientes “resistentes” (Boulos et al. , 1992; Ghaziuddin et al. , 1995) y un tercero en depresión mayor en niños y adolescentes (Emslie et al. , 1997) significativos, más un estudio de seguimiento a largo plazo (Emslie et al. , 1998) • Sertralina: Sertralina estudios doble ciego significativos (Wagner et al. , 2003) • Paroxetina: Paroxetina estudios doble ciego y abiertos significativos (Miranda et al. , 2003; Rey-Sánchez y Gutiérrez-Casares, 1997) • Citalopram: Citalopram estudios abiertos favorables

Trastorno Obsesivo Compulsivo (1) • Fluvoxamina: Fluvoxamina estudios multicéntricos doble ciego frente a placebo positivos (Riddle et al. , 2001; Riddle et al. , 1996) • Sertralina: Sertralina estudios doble ciego frente a placebo y de seguimiento a largo plazo signifs. (Wagner et al. , 2003; Cook et al. , 2001; March et al. , 1998; Wolkow et al. , 1997) AMBOS APROBADOS PARA ESTE USO EN NIÑOS • Fluoxetina: Fluoxetina estudios doble ciego frente a placebo y de seguimiento a largo plazo signifs. (Liebowitz et al. , 2002; Geller et al. , 2001; Geller et al. , 1995)

Trastorno Obsesivo Compulsivo (2) • Fluoxetina: Fluoxetina estudio doble ciego frente a placebo signif. (Riddle et al. , 1992) • Citalopram: Citalopram estudios abiertos significativos (Mukaddes et al. , 2003; Thomsen, 1997; Thomsen et al. , 1995) • Paroxetina: Paroxetina estudios ciegos y abiertos significativos (Geller et al. , 2003;

Trastornos del espectro obsesivo • • Rituales en autismo Conductas autolesivas Tricotilomanía Tics / Tourette

Mutismo selectivo • Fluoxetina: Fluoxetina dos estudio dobles ciego (Black et al. , 1992; Black y Uhde, 1994) con un total de 21 pacientes, más un estudio abierto (Dummit et al. , 1996) y varios “case report” • Sertralina: Sertralina estudio doble ciego significativo (Carlson et al. , 1999)

TDAH • Fenfluramina: Fenfluramina ineficaz (Donnelly et al. , 1989) • Fluoxetina: Fluoxetina posible utilidad en síntomas afectivos fundamentalmente (Barrickman et al. , 1991; Gammon and Brown, 1993)

Trastornos generalizados del desarrollo • Inciden fundamentalmente en ansiedad, síntomas afectivos, inpulsividad, agresividad y esterotipias – Citalopram: Citalopram Namerow et al. (2003), Couturier y Nicolson (2002) – Sertralina: Sertralina Mc. Dougle et al. (1998), Steingard et al. (1997) – Fluvoxamina: Fluvoxamina Martin et al. (2003), Mc. Dougle et al. (1996) – Fluoxetina: Fluoxetina De. Long et al. (2002, 1998)

Otras posibles utilidades • Impulsividad conductual y agresividad • Ansiedad de separación (fluoxetina) • Ansiedad social (fluoxetina) • Fobia escolar (fluoxetina) • Trastorno de estrés postraumático • Enuresis nocturna monosintomática (fluvoxamina) • Tics / Síndrome de Tourette (¿? )

ISRSs: efectos adversos

ISRSs: efectos adversos • Escaso impacto en el ECG • Seguridad en sobredosis (Riddle et al. , 1989; Feierabend, 1995) • Agitación/desinhibición conductual, acatisia • Riesgo suicida • Manía (Riddle et al. , 1990; Geller et al. , 1993; Peet, 1994): ¿”revelador” de Trastornos Bipolares? • Efectos gastrointestinales transitorios • Insomnio

3. - Otros antidepresivos

Venlafaxina • Ineficaz en depresión en un pequeño estudio frente a placebo (Mandoki et al. , 1997), aunque a dosis probablemente bajas • Efecto favorable en fobia social y ansiedad de separación • TGDs: efecto favorable a dosis bajas en inatención e hiperactividad, conductas repetitivas e intereses restringidos, déficits sociales, funciones comunicativas (Hollander et al. , 2000).

4. - Antidepresivos y TDAH

• Bupropion • Venlafaxina • Reboxetina • Atomoxetina

Estudio Ttº Sujetos Respuesta Criterios VEN 13 Signif. Conners e ICG DIM-PL 41 71% <30% ADHD-RS Daviss et al. (01) BUP 24 62% ICG=1 -2 Prince et al. (00) NT NT-PL 32 23 80 -84% <30% ADHD-RS Riggs et al. (98) BUP 13 Signif. NP Olvera et al. (96) VEN 16 44% 1 DS en Conners padres Wilens et al. (96) PT 13 45% <30% ADHD-RS Conners et al. (96) BUP-PL 72 -37 Signif. NP BUP-MPH 15 Signif. Sin diferencias entre ambos Singer et al. (95) DIM-CL 37 Signif. NP Wilens et al. (93) NT 58 76% ICG (1 a 3) Barrickman et al. (91) FLX 19 60% Conners e ICG Biederman et al. (89) DIM-PL 62 68% NP Casat et al. (89) BUP-PL 30 Signif. ICG y Conners Hiperact. Casat et al. (87) BUP-PL 30 Signif. ICG y Conners Hiperact. PL-BUP-PL 17 Signif. ICG y Conners padres/profs. Motavalli y Abali (04) Spencer et al. (02) Barrickman et al. (95) Simeon et al. (86) DEX: dextroanfetamina; MPH: metilfenidato; CL: clonidina; PL: placebo; NT: nortriptilina; BUP: bupropión; VEN: venlafaxina; PT: protriptilina; DIM: desipramina; FLX: fluoxetina; NP: no procede; DE: desviación estándar; ICG: Escala de Impresión Clínica Global; ADHDRS: ADHD Rating Scale-IV de Du. Paul.

TDAH y reboxetina • Inhibidor selectivo de la recaptación de noradrenalina • Inhibición del transportador noradrenérgico presináptico • Escasa afinidad por sistemas muscarínico, colinérgico, histaminérgico, serotoninérgico y α 1 y 2 adrenérgico • Vida media en plasma de 4 a 19 horas

Herreros et al. , 2003 12 th Meeting – European Society for Child & Adolescent Psychiatry N = 23 niños entre 5 y 14 años Estudio abierto con reboxetina, prospectivo, de dosis variable (ascendente) Inclusión: no respondedores a metilfenidato o efectos adversos Pauta: inicio con 1 mgr/24 horas y ascensos quincenales de 1 mgr según clínica y efectos secundarios (en una o dos tomas/día) hasta 8 mgrs. Evaluación: ADHD-RS-IV 4 retiradas: ninguno por efectos secundarios

Reboxetina y TDAH: resultados finales (1) p<0, 001 Herreros et al. , 2003

Reboxetina y TDAH: resultados finales (2) SUBESCALAS Respuesta definida como una disminución de al menos un 30% entre la puntuación inicial y la final en la escala ADHD-RS-IV (total y subscalas) Herreros et al. , 2003

Atomoxetina • Inhibidor selectivo de la recaptación de noradrenalina • Inhibición del transportador noradrenérgico presináptico • Escasa afinidad por sistemas muscarínico, colinérgico, histaminérgico, serotoninérgico y α 1 y 2 adrenérgico • Vida media en plasma de 4 a 19 horas • Metabolización mediante el citocromo P 450 2 D 6 • Un metabolito activo (4 -hidroxiatomoxetina)

Michelson et al. , 2001 Pediatrics, 108 (5): E 83 N = 297 niños de 8 a 18 años Estudio multicéntrico de 8 semanas, randomizado Evaluación: ADHD-RS-IV y CPRS-R: S para padres, ICG y CHQ 4 grupos de tratamiento: • Placebo (n = 84, 12 abandonos) • Atomoxetina 0, 5 mg/kg/día (n = 44, 10 abandonos) • Atomoxetina 1, 2 mg/kg/día (n = 84, 15 abandonos) • Atomoxetina 1, 8 mg/kg/día (n = 85, 12 abandonos)

Cambios medios en ADHD-RS-IV p < 0, 05 Michelson et al. , 2001

Cambios medios en CPRS-R: S p < 0, 05 Michelson et al. , 2001

Efectos adversos en más del 5% de los sujetos Efecto adverso Placebo ATMX 0, 5 ATMX 1, 2 ATMX 1, 8 Cefalea 22, 9% 25% 23, 8% 24, 1% Rinitis 21, 7% 15, 9% 11, 9% 14, 5% Dolor abdominal 10, 8% 11, 4% 14, 3% 14, 5% Faringitis 14, 5% 9, 1% 10, 7% 10, 8% Anorexia 4, 8% 6, 8% 11, 9% 12% Vómitos 6% 6, 8% 7, 1% 10, 8% 3, 6% 4, 5% 7, 1% 10, 8% 6% 9, 1% 6% 4, 8% 3, 6% 6, 8% 6% 8, 4% 0% 0% 1, 2% 6% Somnolencia Insomnio Rash Prurito Michelson et al. , 2001

Kratochvil et al. , 2001 AACAP Meeting, Honolulu, 2001 N = 228 niños de 7 a 15 años Estudio de 10 semanas, randomizado, abierto, multicéntrico Evaluación: ADHD-RS-IV y CPRS-R: S para padres e ICG Dosis flexibles según respuesta y efectos secundarios 2 grupos de tratamiento: • Metilfenidato (n = 44) • Atomoxetina 0, 5 mg/kg/día (n = 184)

Finalizaciones/abandonos Kratochvil et al. , 2001

Cambios (puntuaciones T) en ADHD-RS-IV Kratochvil et al. , 2001

Cambios en CGI y CPRS Kratochvil et al. , 2001

Weiss et al. , 2003 Am Acad Child Adolesc Psychiatry 50 th Annual Meeting, Octubre 2003 N = 153 niños entre 8 y 12 años Estudio doble ciego controlado con placebo, randomizado 2: 1, prospectivo, de dosis variable según clínica (0, 8 -1, 8 mg/kg/día) Dosis única diaria (en la mañana) Evaluación: ADHD-RS-IV, CTRS (para profesores), ICG 21 abandonos, 6 por efectos secundarios Duración: 7 semanas

Resultados finales ADHD-RS-IV VERSIÓN PROFESORES Weiss et al. , 2003

Efectos adversos Efecto adverso Atomoxetina Disminución del apetito 24% Somnolencia 17% Peso -0, 67 kgs. Weiss et al. , 2003

5. - Continuidad de los trastornos depresivos en la vida adulta

• En general, hay más similitudes que diferencias entre la depresión infanto -juvenil y la del adulto (de orden fenomenológico, genético y biológico), por lo que sería de esperar, a falta de estudios suficientemente demostrativos, una evolución a la continuidad en la vida adulta

6. - Continuidad de los trastornos ansiosos en la vida adulta

• Asociación entre ansiedad de separación y trastorno de pánico (Pine et al. , 1996) • Asociación entre mutismo selectivo y fobia social (Black and Uhde, 1992) • Continuidad del TOC (March and Leonard, 1996)

7. - Antidepresivos no tricíclicos: enfoques futuros

Enfoques futuros • • Describir su farmacocinética/dinámica Determinar dosis adecuadas Valorar su seguridad y eficacia Valorar su utilidad en relación al momento madurativo del SNC • Determinar su utilidad e impacto neuromadurativo en el uso a largo plazo • Aclarar las consideraciones éticas respecto a su uso

8. - Casos clínicos

Caso Clínico 1 ______ § Paciente varón de 5 años remitido a consulta desde Pediatría (AP) por inhibición/rechazo social, lenguaje escaso y rabietas frecuentes § Sin historia familiar ni personal relevantes § Se solicita evaluación psicométrica y valorar/descartar Trastorno Generalizado del Desarrollo § Demandas escolares en línea similar

Caso Clínico 1 ______ § En la evaluación psicopatológica del paciente, se objetivan síntomas similares desde los 2 -3 años, entre los que destacan: Ø “Rabietas”, sin una finalidad clara sino ligadas a situaciones de estrés (aglomeraciones de gente, separación de la madre, etc. ) Ø Dificultades de adaptación desde la guardería (tuvieron que quitarle), que persisten ahora en el colegio Ø Excesivo apego físico a la madre Ø Episodios críticos en el domicilio en relación con temores fantasmáticos, soledad, oscuridad, etc. Ø Escasas relaciones con pares Ø Afectación del rendimiento académico

Caso Clínico 1 ______ § Estudios psicométricos normales § Se diagnostica de un Trastorno Ansioso, con sintomatología compatible con: Ø Ansiedad de separación Ø Crisis de pánico con agorafobia Ø Fobia social

Caso Clínico 1 ______ § Se inicia tratamiento psicofarmacológico con SERTRALINA a dosis crecientes según clínica y efectos secundarios desde 25 mg/día § Dosis máxima alcanzada: 50 mg/día, sin efectos adversos significativos § Remisión completa de los síntomas en 2 meses, manteniéndose estable con dicha dosis durante 3 años § En el intermedio se ha ensayado una retirada del ttº, con posterior recaída y reinstauración con buena respuesta

Caso Clínico 2 ______ § Paciente varón de 15 años remitido por trastornos de conducta externalizantes hasta la agresividad física en su domicilio, fracaso escolar en los últimos 2 años con rendimiento previo bueno y pequeños robos en el medio familiar § Sin antecedentes personales ni familiares relevantes § Separación de los padres 3 años antes

Caso Clínico 2 ______ § Estudios psicométricos normales § En la evaluación psicopatológica del paciente destacan: pasividad y desmotivación, baja autoestima, negativismo y desafíos constantes e inquietud motora fina en la consulta § Refiere el paciente un sentimiento de culpa por la separación de los padres (aunque sus trastornos de conducta se iniciaron después), y sentimientos de abandono y desvalimiento

Caso Clínico 2______ § Se concluye un diagnóstico de Episodio Depresivo Moderado, y se inicia tratamiento con SERTRALINA (50 mg/día y a los 15 días 100 mg/día) § Se objetiva una respuesta inicial positiva desde el primer control a las dos semanas. § Tras dos meses, han remitido los trastornos conductuales, el afecto del paciente se ha normalizado y el rendimiento académico inicia una recuperación

Caso Clínico 2______ § Pasados otros dos meses, el paciente ha abandonado el tratamiento, se niega a volver a consulta y ha reaparecido la sintomatología conductual § Refiere por teléfono que el abandono se ha debido a que “no servía para nada”, “le seguían tratando igual”, “no le hacían caso”

Caso Clínico 3______ § Paciente mujer de 11 años diagnosticada de Autismo § Acude remitida desde su USM por presentar conductas repetitivas y trastornos comportamentales con agresividad § La madre refiere también hiperorexia

Caso Clínico 3______ § Se inicia tratamiento con FLUOXETINA, de forma progresiva hasta llegar a 30 mgrs/día en dos meses, con lo que el comportamiento en los medios social, escolar y familiar se ajusta notablemente. § Persisten algunas conductas obsesivoides, pero no interfieren con la vida de la paciente ni de su familia y tolera su corrección § Ha remitido la hiperorexia

Caso Clínico 4 ______ § Paciente mujer de 12 años remitido desde su USM por “depresión grave resistente” de 6 meses de evolución § Sin antecedentes personales relevantes § Hermano diagnosticado de Trastorno de Conducta

Caso Clínico 4 ______ § Tras su evaluación psicopatológica se concluye un diagnóstico de Episodio Depresivo Grave y se inicia tratamiento con CITALOPRAM hasta 20 mg/día § Se habían ensayado antes tratamientos farmacológicos, siempre a dosis ineficaces y durante tiempos muy cortos

Caso Clínico 4 ______ § Pasado un mes, hay una remisión completa del episodio depresivo. § Pasado otro mes, la paciente inicia sintomatología compatible con un episodio maniaco, por lo que se retira el tratamiento. § Tras 3 semanas de evolución hipomaniaca, se reformula el diagnóstico: Trastorno Bipolar

Caso Clínico 4 ______ § Actualmente, tras 4 años de tratamiento con LITIO en rango terapéutico (0, 9 m. Eq/lt con dos comprimidos/día de PLENUR), la paciente se ha mantenido estable y sin nuevos episodios maníacos ni depresivos. § El hermano ha evolucionado a un Trastorno Esquizoafectivo

Muchas gracias por su atención