Hypercholesterinmie Was kann sich dahinter verbergen Winfried Mrz

Hypercholesterinämie Was kann sich dahinter verbergen? Winfried März Medizinische Klinik V (Nephrologie • Hypertensiologie • Endokrinologie • Diabetologie • Rheumatologie) Medizinische Fakultät Mannheim, Universität Heidelberg Synlab Akademie Mannheim Brandenburg, 15. Juni 2016 1 G-PCS-0268/GLB. ALI. 13. 07. 22

… aus der Sprechstunde § Frau, 32 Jahre § Hypercholesterinämie in § § § der Familie bekannt Eltern bisher keine kardiovaskulären Ereignisse LDL-Cholesterin 200 mg/dl Bislang keine lipidsenkende Behandlung Seit 2005 „Bursitis“ der Achillessehnen Sonografisch „Cholesterindeposition“ Was nun ? 2 G-PCS-0268/GLB. ALI. 13. 07. 22

Man sollte jetzt nicht den Sand in den Kopf stecken. (Lothar Matthäus) 3 G-PCS-0268/GLB. ALI. 13. 07. 22

Xanthome Erkrankung Familiäre Typ III HLP Xanthome Weiterführende Diagnostik Tuberös, eruptiv, Remnants der tendinös, Hand. Lipoproteinelektrophorese, Chylomikronen linien, Xanthe. Ultrazentrifugation und VLDL lasmen Familiäre Hypercholesterinämie Tuberös, tendinös, Xanthelasmen LDL-R, Apo. B, PCKS 9, LDLRAP Phytosterolemie Tuberös, tendinös Keine oder moderate Hyperlipidämie Bestimmung pflanzlicher Sterole (Sitosterol und Campesterol) ABCG 5/8 Tuberös, tendinös Cholestanol im Plasma, 27 Keine Hydroxylase in kultivierten Hyperlipidämie Fibroblasten, 27 -Hydroxylase -Gen Cerebrotendinöse xanthomatose 4 Lipoproteine G-PCS-0268/GLB. ALI. 13. 07. 22

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Phytosterole werden im Darm und in der Leber aussortiert 6 G-PCS-0268/GLB. ALI. 13. 07. 22

Familiäre Hypercholesterinämie § Prävalenzrate 1: 300 § Mutationen an LDL-R, Apo. B-100, PCSK 9 § Bis zu 10 Prozent bei Koronarkranken unter 55 Jahren ! § meist (zu) spät diagnostiziert § KHK durch Therapie vermeidbar 7 G-PCS-0268/GLB. ALI. 13. 07. 22

Es ist wichtig, daß man neunzig Minuten mit voller Konzentration an das nächste Spiel denkt. (Lothar Matthäus) 8 G-PCS-0268/GLB. ALI. 13. 07. 22

LAL baut Cholesterinester (CE) und Triglyzeride (TG) ab 1 -3 Aufnahme von LDL-Cholesterin über den LDLR und Transport zum Lysosom CE TG LAL Lysosom LDL-Cholesterin (LDL = Lipoprotein mit geringer Dichte) LDL-Rezeptor (LDLR) Cholesterinester (CE) Freisetzung von FC und FFS für Aufbau der Membran, Energiespeicherung und Signalmoleküle Triglyzeride (TG) LAL Freies Cholesterin (FC) Freie Fettsäure (FFS)

Mutationen im LIPA-Gen bei Patienten mit LAL-D führen zu einem fehlerhaften LAL-Enzym Aufnahme von LDL-Cholesterin über den LDLR und Transport zum Lysosom CE TG LAL Lysosomen schwellen durch Übermaß an CE/TG an Keine Freisetzung von FC/FFS >Hochregulierung der Cholesterinsynthese und der LDLR für vermehrte Cholesterinaufnahme LAL LDL-Cholesterin (LDL = Lipoprotein mit geringer Dichte) LDL-Rezeptor (LDLR) Cholesterinester (CE) Triglyzeride (TG) Fehlerhafte LAL Freies Cholesterin (FC) Freie Fettsäure (FFS)

Biologie der LAL Gesund LSL Defizienz Hepatocyte LDL-c (CE & TG) Lysosome LAL LDLR LDL-c LDLR FC & FFA FA synthesis pathway SREBPs Nucleus HMGCo. A r FA synthesis pathway SREBPs Nucleus TG HMGCo. A r ACAT CE CE FC FC VLDL-c Reiner Ž, et al. Atherosclerosis. 2014; 235: 21 -30. 11 G-PCS-0268/GLB. ALI. 13. 07. 22 TG ACAT VLDL-c

Bei LAL-D-Patienten kommt es schrittweise zu einer Einschränkung der Leberfunktion 1 Anreicherung von CE und TG in Hepatozyten und Kupffer-Zellen 1, 2 86 % der Patienten mit LAL-D haben Lebermanifestationen 1 • • Fettleber (Steatosis hepatis) Mikrovesikuläre Steatose Hepatomegalie Erhöhte Transaminasen Progression zur Fibrose und mikronodulären Zirrhose 1 Portale Hypertonie 1 • Ösophagusvarizen • Aszites. Zirrhotische Leber eines Patienten mit LAL-D 1. Bernstein DL, et al. J Hepatol. 2013; 58(6): 1230 -1243. 2. Reiner Ž, et al. Atherosclerosis. 2014; 235: 21 -30.

Fortschreitender Leberschaden bei Patienten mit LAL-D Mikrovesikuläre Steatose (grüne Pfeile) und Kupffer-Zellen/Schaumzellen (roter Pfeil) 13 · 31. Oktober 2020 Fibrose Mikronoduläre Zirrhose

LAL-D führt zu einer fortschreitenden kardiovaskulären Schädigung 1 87 % der Patienten mit LAL-D haben Manifestationen am kardiovaskulären System 1, a • Dyslipidämie (erhöhtes LDLCholesterin, niedriges HDLCholesterin) • Akzelerierte Atherosklerose • Koronare Herzkrankheit • Myokardinfarkt • Aneurysma oder Schlaganfall CT = Computertomographie. A B Sagittale CT-Aufnahmen der großen Arterien zeigen umfangreiche Verkalkungen in der (A) thorakalen Aorta und (B) abdominalen Aorta; weiblich, 42 Jahre alt, mit LAL-D 2 a Basierend auf einer Analyse von 55 genotypisierten Patienten mit LAL-D in einer Kohorte von 135 Fällen. 1. Bernstein DL, et al. J Hepatol. 2013; 58(6): 1230 -1243. 2. Ambler GK, et al. JIMD Rep. 2013; 8: 41 -46

LAL-D kann Splenomegalie und andere Manifestationen an der Milz verursachen 74 % der Patienten mit LAL-D haben Manifestationen an der Milz 1, a • • Splenomegalie 1 Hypersplenismus 2 Thrombozytopenie 3 Anämie 1 Säugling mit LAL-D: Schnelles Fortschreiten der abdominale Distension 9 -jähriges Mädchen mit LALD: Vergrößerte Milz (12 cm)5 24 Tage Mögliche Folgen 4 • Risiko einer traumatischen Milzruptur • Risiken in Zusammenhang mit Splenektomie bei einem Kind mit LAL-D und anhaltenden, belastenden abdominalen Schmerzen 5 Bild mit freundlicher Genehmigung von Nadia Ovchnisky, MD, Montefiore Hospital, New York Alexion: Genehmigungen zur Verwendung von Bildern in den Akten a Basierend auf einer Analyse von 55 genotypisierten Patienten mit LAL-D in einer Kohorte von 135 Fällen. 1. Bernstein DL, et al. J Hepatol. 2013; 58(6): 1230 -1243. 2. Ferry GD, et al. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 1991; 12(3): 376 -378. 3. Taurisano R, et al. Eur J Pediatr. 2014; 173(10): 1391 -1394. 4. Matacia -Murphy GM. Splenomegaly. http: //misc. medscape. com/pi/android/medscapeapp/html/A 206208 -business. html. Zugriff am 19. August 2015. 5. Unveröffentlichte Daten. Alexion Pharm.

LAL-D führt zu einer fortschreitenden gastrointestinalen Schädigung 1, 2 Histiozyten mit Ceroidmaterial 22 % der Patienten mit LAL-D haben gastrointestinale Manifestationen 1, 2, a • Abdominale und epigastrische Schmerzen • Emesis • Funktionsstörung der Gallenblase • Durchfall • Gastrointestinale Blutungen • Malabsorption Folgen 2, 3 • Gedeihstörungen/ Wachstumsstörungen • Kachexie • Kleinwuchs Duodenalbiopsie: Histiozyten mit Ceroidmaterial in der Lamina propria der Zotten 4 Wachstumsstörungen, Gedeihstörungen und andere gastrointestinale Symptome sind oft die ersten bei Säuglingen beobachteten Manifestationen einer LAL-D 2 a Basierend auf einer Analyse von 55 genotypisierten Patienten mit LAL-D in einer Kohorte von 135 Fällen. 1. Bernstein DL, et al. J Hepatol. 2013; 58(6): 1230 -1243. 2. Reiner Ž, et al. Atherosclerosis. 2014; 235(1): 21 -30. 3. Cagle PT, et al. Am J Med Genet. 1986; 24(4): 711 -722. 4. Santillan-Hernandez Y, et al. World J Gastroenterol. 2015; 21(3): 1001 -1008.

Vollständiger LSL Mangel im 1. Lebensjahr (historisch auch Wolman Erkrankung genannt) Erhebliche Akkumulation von Cholesterinester und Triglyzeriden in verschiedenen Geweben V. a. Leber- und GI-Trakt- Manifestationen Persistendes Erbrechen, Durchfälle Hepatomegalie und Leberversagen Splenomegalie Abdominale Vorwölbung Ausgeprägtes Wachstumsdefizit Nebennierenverkalkungen häufig nachweisbar Häufig Tod im ersten Lebensjahr Palliativsituation Inzidenz: 1: 300. 000 to 1. 000 Gewicht in Pounds • • • Gewicht-vs. -Alter Perzentilen: Jungen, von Geburt bis 1 Jahr 33. 1 30. 9 28. 7 26. 5 24. 3 22. 1 19. 8 17. 6 15. 4 13. 2 11 8. 8 6. 6 4. 4 97 th 85 th 50 th 15 th 3 rd LSL Defizienz 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 1112 Alter (Monate) • Häufig Konsanguinität 17

LSL Mangel: Das gesamte klinische Spektrum Kinder o Minimale residuale LSL Säuglinge enzyme activity o Vorzeitige Leber- fibrose/zirrhose o Akzelerierte Atherosklerose o Kein LSL Enzym vorhanden o Erhebliches Wachstumsdefizit o Persistendes Erbrechen /Durchfälle o Medianes Alter bei Tod des Kindes (3. 4 Monate) Erwachsene o Niedrige residuale LSL Enzymaktivität o Fortgeschrittene Leber- erkrankung o Vorzeitige kardiovaskuläre Ereignisse

Enzyme Assay aus der Trockenblutkarte LAL activity is determined by measurement of total lipase activity and lipase activity in the presence of a LAL specific inhibitor Allows for the possibility of testing high risk populations Hamilton J, et al. Clin Chim Acta. 2012; 413: 1207 -10.

Indikation für LAL-Testung bei Erwachsenen • Nicht-adipöse* Patienten mit: – Unklaren, anhaltend erhöhten Lebertransaminasen – LDL (≥ 160 mg/d. L; ≥ 4, 1 mmol/L) UND – HDL § UND/ODER – Unklarer Hepatomegalie • Kryptogene Zirrhose • Durch Biopsie bestätigte mikrovesikuläre Steatose oder gemischt makro-/ mikrovesikuläre Steatose * Definition von „nicht-adipös“: BMI 30 kg/m 20 G-PCS-0268/GLB. ALI. 13. 07. 22 • Nicht-adipöse* Patienten mit 2 § Männer: ≤ 40 mg/d. L; ≤ 1, 0 mmol/L Frauen: ≤ 50 mg/d. L; ≤ 1, 3 mmol/L • Patienten mit Verdacht auf (FH) und unklarer Familienanamnese • Patienten mit Verdacht auf FH ohne Mutationen an LDLR-, APO B und PCSK 9 bei Erwachsenen oder BMI 95% Perzentile bei Kindern unter 18 Jahren.

KANUMA® verbesserte das Überleben von Säuglingen mit schnell fortschreitender LAL-D 1, 2 1, 0 0, 8 0, 6 0, 4 LAL-1 -NH 01 (n = 21) 0, 2 0, 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Alter (Monate) Überlebenszeitanalyse bei Patienten, die mit KANUMA® behandelt wurden (LAL-CL 03)2 Anteil der Überlebenden Überlebenszeitanalyse in einer Population mit natürlichem Krankheitsverlauf (LAL-1 -NH 01)1 -3, a 1, 0 0, 8 LAL-CL 03 (n = 9) 0, 6 0, 4 0, 2 0, 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 (n = 6) (n = 9) Alter (Monate) 1. Kanuma (Sebelipase alfa) Fachinformation, Oktober 2015. 2. Jones S, et al. 11 th Annual World Symposium; February 9 -13, 2015; Orlando, FL; Poster. 3. Jones S, et al. Genet Med. 2015 Aug 27. Epub ahead of print.

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Schlußfolgerungen § Jede ausgeprägte Hypercholsterinämie sollte abgeklärt werden. § Die familiäre Hypercholesterinämie ist die häufigste genetische Erkrankung in der allgemeinen Praxis. § Hypercholesterinämie bei gleichzeitiger Erhöhung der Transaminasen ist nicht immer eine sekundäre Hypercholesterinämie -> CESD. 24 G-PCS-0268/GLB. ALI. 13. 07. 22

Wenn wir alle Spiele gewinnen, haben wir gute Chancen Weltmeister zu werden. (Horst Hrubesch) 25 G-PCS-0268/GLB. ALI. 13. 07. 22

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