Hvilke ITtekniske og andre utfordringer stiller genteknologien helsevesenet

Hvilke IT-tekniske (og andre) utfordringer stiller genteknologien helsevesenet overfor? dr. med. Hallvard Lærum, Stab IKT, Oslo Universitetssykehus Espen Skorve, Institutt for Informatikk, Universitetet i Oslo Hels. IT, 18. septemer 2012

Bakgrunn • Det er nå praktisk og økonomisk mulig å sekvensere alle genene hos en pasient ved hjelp av High Throughput Sequencing (HTS)-teknikker. • Funnene fra slike undersøkelser danner grunnlag for såkalt individualisert medisin, og har konsekvenser for alt fra valg av behandling til hvilken risiko pasienten har for å bli syk. • Få leger har tilstrekkelig kunnskap om disse omfattende funnene, og vi tror det er lite sannsynlig at helsepersonell vil kunne tilegne seg kunnskapen på egen hånd. • Teknikken skaper en rekke tekniske, medisinske, etiske og juridiske utfordringer.

gen. AP • Tverrfaglig forskningsprosjekt støttet av Norges forskningsråd i VERDIKT-prosjektet • Samarbeid mellom OUS og Ui. O – – – – Avd. for medisinsk genetikk OUS Stab IKT OUS Avd. for farmakologi OUS Norwegian Sequencing Center Inst. for informatikk Ui. O USIT Juridisk fakultet Ui. O

Mål for gen. AP-prosjektet • Utforme plattform for å lagre og tilgjengeliggjøre data fra sekvensering av hele pasientens arvemateriale – Automatisering av analyseprosess fra rådata til genetiske funn • Sørge for sikker lagring og tilgangsstyring etter gjeldende lover og forskrifter – Støtte sikker formidling av genomdata nasjonalt – Gi innspill til endring av bioteknologiloven ut fra kliniske behov demonstrert av plattformen • Støtte bruk av genetiske data i klinisk praksis ved å formidle tolkninger av dem – Prøve ut og tilpasse internasjonale innholdsstandarder for genetiske rapporter for integrasjon i elektronisk pasientjournal. – Utvikle algoritmer for tolkning av genetiske funn innen diagnostikk og prognose, behandlingsanbefalinger (farmakogenomikk) og prediktive tester (risiko for sykdom)

Genetisk variasjon • Hvert genom har 3. 4 milliarder basepar – ATTCCATAGGCAAGTTATTATFGGC… … • Hver person har millioner av varianter i sitt genom – En stor andel genetiske varianter er ikke beskrevet før – I gjennomsnitt har hver person 70 varianter (mutasjoner) som er helt nye, dvs. er verken arvet fra mor eller far – I gjennomsnitt har hver person 100 ”loss of function” varianter, som isolert sett burde gitt sykdom. Det gjør de ikke.

Hvilke deler av DNA blir analysert? Intron Eksom Intron Ekson Fullgenom ”Targeted” Reguleringsseter, Copy Number Variations (CNV), non-coding regions Ekson Intron

Genetikk er relevant for ”alle” pasienter • Behandling – Dosering av takrolimus (Prograf, Advagraf) ved organtransplantasjon – Dosering av warfarin (Marevan) – Dosering av nevroleptika – Valg og dosering av betablokkere og kalsiumkanalblokkere – Innsetting av Implantabel Cardioverter-Defibrillator (ICD) ved mistanke om arvelig hypertrofisk kardiomyopati • Forenklet diagnostikk – Hypertrofisk kardiomyopati – Mental retardasjon hos barn • Prognose – Hypertrofisk kardiomyopati – Huntington’s chorea • Risiko – Arvelig risiko for brystkreft – Type 2 Diabetes – Schizofreni og bipolar manisk-depressiv lidelse

Marevan (Warfarin) • Farlig legemiddel – 21 pasienter døde på grunn av Marevan i Norge i 2011 (blødning). 88000 fikk resept på medikamentet i 2011. • Genetisk styrt behandling gir riktigere dosering (1) – NEJM 2009: Bedre tilpasset dosering ved bruk av genetiske data enn kliniske algoritmer eller fast dosering. • Aktuelle genvarianter – CYP 2 C 9: Variantprevalensen for *2 og *3 er hhv. 10% og 6% hos hvite (kaukasiere) • • • *1: normal warfarindosering *2: 30% reduksjon av metabolisme *3: 90% reduksjon av metabolisme – VKORC 1: ”A”- allel gir lavere produksjon av VKORC 1 enn ”G”-allel, og dermed mindre behov for warfarin. 37% av hvite har ”A”-allel • • Men: CYP 4 F 2: rs 2108622 -varianten gir lavere CYP 4 F 2 og dermed høyere nivå av vitamin K, dvs. større behov for warfarin. Tør vi gi marevan til pasienter med kombinasjonen CYP 2 C 9*3 og VCORC 1 -A ? – Skal ha dramatisk redusert dosering (under 10%) • Tør vi behandle pasienter med marevan uten å vite dette? (1) “Estimation of the Warfarin Dose with Clinical and Pharmacogenetic Data. ” New England Journal of Medicine 360, no. 8 (February 19, 2009): 753– 764.

Takrolimus • Legemiddel for organtransplantasjon – Takrolimus er et immunsupprimerende legemiddel som brukes for å unngå frastøtning ved organtransplantasjon. • Store forskjeller i metabolisme ut fra genetiske varianter – Noen mennesker (ca. 15%) har mye høyere metabolisme av takrolimus enn andre, og krever dobbelt så høy dose ved oppstart, dvs. like etter at nyren er transplantert inn. – Flere gener er involvert, men sammenhengen er sterkest for CYP 3 A 5 -genet. *1 varianten (homozygot eller heterozygot) gir CYP 3 A 5 -uttrykk, og dermed økt metabolisme i forhold til den norske normalbefolkningen. • Forskjellen kan bety liv og død – Pasienter som ikke kommer raskt opp i ønsket legemiddelkonsentrasjon har økt risiko for frastøtning. – De som har frastøtning tidlig etter transplantasjonen får hyppigere frastøtning senere, og har dårligere overlevelse. – CYP 3 A 5 vurderes innført som standard undersøkelse i den nasjonale tx-protokollen.

Svært effektiv genetisk utredning Genetiker eller legespesialist kan finne ethvert gen bare ved å slå opp i en database CYP 3 A 5 *1/*3 CYP 3 A 4 *18/*1 b POR *28/*28 Hva er CYP 3 A 5, CYP 3 A 4 og POR? ! ? ? Genomdata ?

Hjelp til styring av behandling Enkelt eksempel Hvordan doserer jeg Marevan for akkurat denne pasienten? Et øyeblikk Bzzbzz. . CYP 2 C 9. . bzzbzz. . VCORKC 1 Almenpraktiker Genomdata Bzzbzz. . CYP 2 C 9*1. . bzzbz z. . VCORKC 1*3

Hjelp til diagnostikk Noe mer komplisert eksempel Er dette den arvelige formen for kardiomyopati? Hei! varianten Et. Den øyeblikk Hjelp meg, har jeg aldri sett før! Kjære genetiker! Bzzbzz. . MYH 7. . bzzbzz… TNNT 2. . TPM 1… Genomdata Almenpraktiker Bzzbzz. . MYH 7. . bzzbzz… TNNT 2. . TPM 1… Hm… stoppkodon Ok. midt i myomet, det kan umulig gå bra Genetiker

? ? !!! Men Jeg viliker får Ja… tror Det var Det er la ? ? ? ! Sådet? Ok. fint! det ikke stå dette til ikke bra. greit. Informasjonssikkerhet Vil du vite om det Det kan tenkes at hvisvivibestille finner en vi. Skal finner risiko for en slik genomsykdom som du uhelbredelig sekvensering? ikke visste om. sykdom? Jeg dårlige nyheter Menhar Sykehuset det er godt vårt vi vet Flotte greier! Nå fikk vi til deg. Hjertesvikten er kan dette. kartlegge Vi kan alle operere slags en forklaring på Daavbestiller jeg enpacemakeren alvorlig type. er Den inn gener nå. Dette når hjertesvikten din, og genom- til å forverre kommer nyttig tiden er forinne, din utredning, og vil medikamentet vi det valgte sekvensering nærmeste giseg deg ogover for beskyttelse åde velge riktig i lang virket jo fint. årene. behandling tid. Men det var godt vi så Nei og nei. Denne det nå. Vi setter inn en Pasient type hjertesvikt slags pacemaker. Almenpraktiker som klarer vi ikke å Kjære kunde! Vi har starter hjertet igjen hvis stoppe. Kjære den jobbsøker. aller beste Vi det begynner å flimre Kjære kunde. Vi har vurdert din kvikksølv-salve som Heisånn Laila!uflaks For Utrolig beklager at vi ikke søknad, og funnet at Jeg …manisk må skaffe kurerer akkurat din Hm… erskal detdu noen Huntington’s 150. 000 få jeg har hatt på lenger kan tilby deg. . hjertesvikt… du nok ikke er aktuell mer depressivitet, penger i en hjertesvikt med ukjent sykdom… en liste over kunder internett-poker i det livsforsikring. DER! for denne stillingen. kanskje? . . . fart! sykdomsrisiko. . diabetes. . du ikke skal selge siste. Eller lån. Den er grei. her da? til Uærlig arbeidsgiver Legespesialist livsforsikring Genomdata Uærlig ansatt Uærlig selger Uærlig forsikringsagent

Utfordringer

Tekniske utfordringer • Middels store datamengder – Ca. 1 Gb per genom – Tilsv. 20 CT eller 100 rtg. thorax • Omfattende prosessering – Ca. 2500 t (104 døgn) per genom for diagnostikk for vanlige servere uten cluster-teknologi – Krav til prosessering begrenser økning av pasientvolum mer enn krav til lagring • ”Enkel” formidling – Få gener brukes i hver tolkning • Identifisering av genvarianter krever tilgang til store databaser i stadig endring – Knytning av hypersensitive data til databaser på internett er en sikkerhetsutfordring – Svakheter i dagens datagrunnlag vil gi behov for å analysere undersøkelser på nytt i fremtiden Lagringsbehov Eksom Fullgenom Rådata 7 Gb 500 Gb Sekvensdata (komprimert FASTA) 14 Mb 950 Mb Varianter (ASCII 20 bytes/gen) 500 Kb - Prosessering Eksom Fullgenom Forskning (BWA) 15 t 750 t Diagnostikk (Novo. Align) 50 t 2500 t Antall unders. per år Samtidige CPU’er Lagringsbheov per år 500 eksomer 71 7 Gb 500 genomer 3562 500 Gb 1. 5 % av genomet

Medisinske utfordringer • Få leger har oppdatert genetisk kunnskap med relevans for sitt fagfelt ut over diagnostikk – Hovedvekten av genetiske undersøkelser fra amerikanske primærleger dreide seg om vordende foreldre med mistanke om å være bærere av sykdomsgener (Ronquillo et al 2012*) • Individualisert medisin betyr at hver pasient må vurderes for seg, selv om de har samme diagnose – Kritisk å få tilgang på kunnskap som er tilpasset hver enkelt pasient – Tolkning av genetiske funn bør automatiseres og formidles dit leger tar beslutninger om utredning og behandling • Tolkning er i økende grad avhengig av pålitelige og oppdaterte grunndata – Vanlig forekommende varianter med sterke effekter er i hovedsak avdekket – Ny kunnskap vil komme fra effekt av sjeldne varianter, eller kombinert effekt av flere varianter – Kvaliteten på offentlig tilgjengelige databaser med genetisk kunnskap er variabel

Etiske utfordringer • Retten til ikke å vite – Ikke alle vil takle en dårlig prognose – Hva gjør vi med utilsiktede funn? • Retten til ikke å diskrimineres – Risiko for å utvikle sykdom kan påvirke forhold til familie, arbeidsgiver, forsikringsselskap og andre – Genomdata sier også noe om dine foreldres gener; hvem de er og hvor du kommer fra • Retten til personvern, og potensiale for overvåkning – Gensekvensene er så variable at selv kortere utdrag kan være unike for deg – Genomdata kan brukes til å identifisere deg og til å se hvor du har vært • Men også: retten til god helsehjelp – Diagnostikk, forebygging og behandling kan forbedres betydelig med genetiske undersøkelser – Det er uetisk å bli utsatt for bivirkninger eller uvirksom behandling hvis det kan unngås

Juridiske utfordringer • Bioteknologiloven kap. 5 – Om prediktive undersøkelser • Alle typer skal godkjennes av helsedepartmentet og bioteknologinemda • Pasienten skal gi skriftlig samtykke til undersøkelsen • Pasienten skal gis genetisk veiledning før, under og etter undersøkelsen – Om genetiske masseundersøkelser og farmakogenetiske undersøkelser • Kan godkjennes i forskrift, og kan gi unntak fra kravene over • Konsekvens: Med mindre det gis unntak i forskrift, skal pasienten gi skriftlig samtykke for alle typer genetiske undersøkelser – Kan pasienten gi blankofullmakt til et helt genom? – Er hver ny tolkning av utvalgte gener i et genom en ny undersøkelse? • Helseinformasjonssikkerhetsforskriften og lesing av informasjon på tvers av virksomheter – Egne avtaler mellom virksomheter – Skriftlig pasientsamtykke i hvert tilfelle av tilgang, men kan gis overfor hele virksomheter for en periode – Logging av forespørsel om og resultat av tilgang

Ulike brukere trenger ulik tilgang på genetisk informasjon eksempel fra farmakogenetikk Sykepleier Trenger hint om at det genetiske årsaker til en uvanlig høy dosering, men ikke nødvendigvis detaljene fra undersøkelsen Primærlege Trenger praktisk råd om dosering av medikament med overordnet beskrivelse av mekanisme Legespesialist Trenger praktisk råd om dosering av medikament, med beskrivelse av mekanisme og presis angivelse av genvariant Genetiker, bioinformatiker, molekylærbiolog Trenger full tilgang til å søke på aktuelle og beslektede genvarianter med angivelse av klassifisering, analysekvalitet og rene sekvensdata. Praktiske råd og automatisert tolkning tas med som orienterende informasjon.

Kan vi skille på gener mtp. hvor stigmatiserende resultatene oppleves å være? Gener relevante for: Har betydning for: Stigmatiserende? Behandling Alt helsepersonell involvert i å yte behandlingen Nei, sjelden Diagnostikk Legespesialister Kan være det, men funnene er som regel ventet Sykdomsrisiko og prognose Genetikere Ja, ofte. Eks. psykiatriske tilstander, tilstander med stor funksjonssvikt • Overlapp! – Om brystkreftpasienter ikke kan omsette tamoxifen til aktiv form (CYP 2 D 6), er prognosen dårligere – Mange diagnostiske tester sier også noe om prognosen (for eksempel kardiomyopati, Huntington’s sykdom). Hva med de som ikke vil vite prognosen om den er dårlig?

Utfordringer for kliniske IKT-systemer (1) • Kompliserte krav til informasjonssikkerhet – Tilgangsstyring til deler av pasientopplysningene ut fra rolle, tilsv. skjermet journal for psykiatri – Håndtere pasientsamtykke og tilgang for relevant helsepersonell, samtidig med pasienters rett til ikke å vite • Vil i praksis kreve bedre mekanismer for å formidle samtykke og bekreftelse av tjenestelig behov for tilgang enn vi har i dag • Vanlig svarrapportering er ikke egnet – Et mindre antall genvarianter (eks. CYP-genene) kan ha konsekvenser for et stort antall legemidler eller andre behandlingsformer • Skal man liste opp 300 -500 legemidler på tampen av en svarrapport, eller lage en svarrapport per medikament? – Tolkningene har relevans i lang tid, ikke bare de første månedene etter prøvetakning • Må i så fall alle genetiske svarrapporter memoreres for hver pasient? – Alle kjente fysiologiske mekanismer er i prinsippet berørt • Skal de genetiske svarrapportene ha sin egen subjournal?

Utfordringer for kliniske IKT-systemer (2) • Tolkningene av funnene må formidles dit beslutningene tas – Eks. legges inn i beslutningsstøtte – Eks. automatisk oppslag eller ”infobuttons” • Klinisk innhold må struktureres både i rapportene og i mottakende systemer – Angivelse av de genetiske variantene tolkningen er bygget på – Integrasjon med eksisterende pasientopplysninger • Familietrær og arvelige sykdommer • Fysiologiske variabler (blodtrykk, vekt, høyde) – Angivelse av anbefaling etter tolkningen • Legemidler og annen behandling • Laboratorieundersøkelser og andre supplerende undersøkelser • Differensialdiagnoser, angivelse av risiko for tilstander • Påvirkning av tolkninger i andre former for beslutningsstøtte

Oppsummering • Kunnskapen om genene er økende, og har betydning for behandling, diagnostikk, prognose og sykdomsrisiko • Sekvensering og formidling av hele pasientgenom gir tekniske og sikkerhetsmessige utfordringer – – – • Jmf. pasientens rett til ikke å vite Jmf. krav om pasientsamtykke før undersøkelse Obs uærlige ansatte Visse gener sier noe om sykdomsrisiko mens andre sier noe om hva slags behandling pasienten skal ha. I lovverket behandles begge deler likt. – Inntil en egen forskrift kommer • Tolkning og forvaltning av informasjonen representerer medisinske utfordringer • ”Enhver” beslutningsstøtte eller protokoll i EPJ må ta høyde for individuelle (les: genetiske) forskjeller.

Her ”bestiller” Her bruker genetikere og brukeren rapporter som er relevante bioinformatikere egne verktøy for utredning og behandling, Her identifiseresfor å tolke sekvensdataene omog legger evt. inn sekvensfragmentene frade rådataene, automatisketilleggsopplysninger tolkningene ikke som kreves for å tolke de genetiske dataene deretter hvilke genvarianter gir resultat pasienten har. Sekvenser Her og produseres rapporter med varianter lagres og gjøres tilgjengelig tolkning av hva pasientens for øvrige deler av systemet genvarianter betyr for sykdomsrisiko, diagnostikk, behandling, og prognose Arkitektur for plattform