Human immunodeficiency virus HIV causador da AIDS Retrovrus

“Human immunodeficiency virus” HIV – causador da AIDS

Retrovírus humanos HIV 1 e 2: AIDS HTLV-1: leucemias / linfomas de células T paraparesia espástica tropical (TSP) ou mielopatia associada ao HTLV (HAM) HTLV-2: patologia ? - RNA diplóide, fita simples, positiva - transcriptase reversa

HIV - dois tipos: HIV-1 e HIV-2 - HIV-1: mais freqüente - HIV-2 mais freqüente na África (40% homologia com HIV-1)

HIV- o vírion gp 160 gp 120 gp 41 p 17/18 p 24/25 Bicamada Lipídica Capsídeo RNA Transcriptase Reversa p 9, p 7

HIV - Afinidade por receptores CD 4 Linfócitos T auxiliares (Th) Macrófagos/monócitos Co-receptores importantes (CCR 5, CXCR 4)

Adsorção - HIV • Adsorção via CCR 5 e CD 4 permite que o vírus penetre em macrófagos e células T (“M-tropismo”); • Adsorção via CXCR 4 e CD 4 permite que o vírus penetre somente células T (“T-tropismo”).

RNA Multiplicação do HIV TRANSCRIPTASE REVERSA RNA DNA INTEGRASE Núcleo Cellular DNA Genoma m. RNA TRANSCRIÇÃO PROTEÍNAS DO CAPSÍDEO Novo HIV

HIV-1 - origem: chimpanzé (Pan troglodytes) HIV-2"sooty mangabey” (Cercocebus atys) Pan troglodytes Cercocebus atys

TRANSMISSÃO MECANISMO DE INFECÇÃO SÊMEN SANGUE

HIV - transmissão - sangue - sêmen Pequenas quantidades de vírus: insuficientes para transmitir a infecção

HIV - suscetibilidade portadores de alelos recessivos para os co-receptores CCR 5, CXCR 4 => refratários (proteínas de adesão intercelular)

HIV – infecções crônicas • Infecções crônicas assintomáticas: 3 a 20 anos, dependendo do indivíduo (Levi, 2009) • Carga viral decresce de muitos milhões para 11 -50 mil cópias RNA/m. L na fase crônica

HIV: Definição das populações de “controladores” mais frequentes (Poropatich & Sullivan 2011) EC LTNP Quant. de céls T CD 4+ ≥ 500 Carga viral (cópias/m. L) ≤ 50 ≤ 10 000 Terapia antiretroviral Não Anos sem AIDS Meses- anos ≥ 7 -20

HIV - exemplos de alto risco - pessoas com contato sexual com contaminados - usuários de drogas injetáveis - crianças de mães infectadas - trabalhadores da área da saúde - laboratoristas (contato com sangue) - hemofílicos - transfusionados - pacientes de transplantes

HIV - PATOGENIA - infecção de céls T CD 4 + e macrófagos - infecção disseminada - resposta imune específica: imunidade humoral imunidade celular - destruição da maior parte dos vírus - alguns persistem - destruição gradual de células T CD 4+ - desorganização da resposta imune

HISTÓRIA NATURAL DA INFECÇÃO POR HIV Soroconversão 4 -8 semanas Infecção assintomática aprox. 10 anos AIDS 2 -3 anos

HIV - infecção primária - doença ~ resfriado, coincidindo com soroconversão 2 a 4 semanas após exposição - febre, suores noturnos, dor de garganta, linfadenopatia, diarréia - auto-limitante Fase assintomática: variável (2 a 10 anos)

http: //bvsms. saude. gov. br/bvs/publicacoes/recomendacao_terapia. pdf

Patogenia – HIV • Carga viral na fase aguda: muitos milhões de cópias de RNA/m. L sangue • Progressores rápidos: tipicamente desenvolvem AIDS em 3 -5 anos

HIV- não progressores • • • Não progressores de longo termo, ou “Long-term non-progressors” (LTNPs): Também chamados “controladores virêmicos” Mantém entre 5 a 15 mil cópias de RNA/m. L, sendo a maioria com < 10 mil cópias; alguns: 50 a 2000 cópias/m. L • Alguns LTNPs e mantém-se sem carga viral detectável passados 1 -2 anos da infecção (Madec et al, 2005; Okulicz et al. 2009) • Alguns chamados “controladores de elite” ( CEs), ou “supressores de elite”, tem níveis de RNA indetectáveis ( <50 cópias/m. L) por meses ou anos, sem terapia- estimados em cerca de 0, 55% dos infectados (em 4586 pacientes acompanhados desde 1986). • Nestes 4586, 3, 32% se mantiveram LTNPs por 7 anos; 2, 04% se mantiveram LTNPs por 10 anos (Okulicz et al. 2009); • • - Nunca receberam terapia anti HIV; • - Infectados com HIV por até 20 -25 anos; • - Representam 2 a 5% de todos os HIV-infectados • - Durante o curso da infecção, os LTNPs mantém baixos níveis de viremia e T CD 4 + elevados ( > 500 µL)

LTNPs e HIV • A maioria dos ECs e LTNPs tem TCD 4+ normais • Alguns podem progredir para imunodeficiência por depleção de TCD 4+ • No estudo CASCADE (“Concerted Action on Seroconversion to AIDS and Death in Europe”): 7% progrediram para AIDS (Madec et al. 2005)

Controladores de Elite (ECs) - HIV • • Em uma coorte de 30 ECs: infectados por > 16 anos com carga viral muito baixa (<75 cópias/m. L), Tinham < 350 céls. T CD 4+ µL e AIDS.

HIV: “progressores lentos” • Progressores lentos , ou “slow progressors” ( SPs): • - tem níveis de T CD 4+ < 500 céls/µL • - tem cargas virais mais elevadas do que os LTNPs;

HIV: Definição das populações de “controladores” mais frequentes (Poropatich & Sullivan 2011) EC LTNP Quant. de céls T CD 4+ ≥ 500 Carga viral (cópias/m. L) ≤ 50 ≤ 10 000 Terapia antiretroviral Não Anos sem AIDS Meses- anos ≥ 7 -20

AIDS 1) doença constitucional: febre, diarréia, perda de peso, exantemas 2) doença neurológica: demência, mielopatia, neuropatia periférica 3) Imunodeficiência (suscetibilidade aumentada a infecções oportunísticas) 4) tumores raros (KS, leucoplaquia oral, linfomas)

HIV- INFECÇÕES OPORTUNÍSTICAS COMUNS - Pneumocistis carinii Criptosporidiose crônica Toxoplasmose Candidíase Criptococose Tuberculose e outras micobacterioses Citomegalovírus (CMV) Herpes simples (HSV 1 ; HSV 2) Vírus Epstein Barr (EBV) Sarcoma de Kaposi (KS) Leucoencefalopatia Multifocal progressiva (poliomavírus)

HIV e Tuberculose Fonte: Recomendações para terapia anti-retroviral em adultos e adolescentes infectados pelo HIV - 2007/2008 - Documento preliminar 4: http: //bvsms. saude. gov. br/bvs/publicacoes/recomendacao_terapia. pdf

HIV – diversidade genética Tipo-grupo - subtipo- cepa- quasispécie Infecção dupla/múltipla e recombinação=> formação de híbridos O que direciona a evolução viral é a resposta do hospedeiro!

EPIDEMIOLOGIA GRUPOS, SUBTIPOS e RECOMBINANTES DE HIV- três grupos: Main (principal) (M) Outlier (O) New (N) Grupo M: vários subtipos: A a L e formas recombinantes circulantes (RCF)

TIPO HIV-1 HIV-2 GRUPO SUBTIPO M A, B, C, D, E, F G, H, I, J, K, L (maior) O (outlier) N (no M, no O) RECOMBINANTES A, B, C, D, E, F B/F, A/G, A/E, A/C, A/G/J

Distribuição geográfica do HIV (Subtipos e Recombinantes) A, C, D, F B, A, C, D, G A, D, E, O HIV-2 B, D , C, D B/F, B/D A CRF 12 -BF

Municipios que reportaram pelo menos um caso de AIDS, por ano de diagnóstico. Brasil, 1980 to 2009 1980 - 1994 2000 - 2004 1995 - 1999 2005 - 2009

Distribuição percentual de casos de AIDS cases entre homens com 13 anos ou mais, por categoria de exposição e por ano. Brasil, 1991 a 2008

AIDS no Brasil – resumo • Epidemia concentrada: anos 80 => principalmente os usuários de drogas injetáveis, gays e outros HSH, transfusionados e receptores de produtos derivados de sangue • Anos 80 e início dos 90 => transmissão heterossexual => principal via de transmissão do HIV • Esta vem apresentando maior tendência de crescimento em anos recentes, com participação das mulheres na dinâmica da epidemia. • Além disso: • Nos últimos anos => interiorização e pauperização da epidemia => Passou dos estratos sociais de maior escolaridade para os menos escolarizados. Fonte: http: //www. aids. gov. br/data/Pages/LUMISD 3352823 PTBRIE. htm

AIDS no Brasil • O país acumulou cerca de 205 mil mortes por aids até junho de 2007. • Até meados da década de 1990, os coeficientes de mortalidade eram crescentes. • Hoje => estável=> ~ 11 mil óbitos/ano desde 1998. • Após a introdução da política de acesso universal ao tratamento anti-retroviral, a mortalidade caiu e a sobrevida aumentou.

HIV - Diagnóstico: Detecção de anticorpos Soro/ plasma ELISA IFI SORO NEUTRALIZAÇÃO Positivo Negativo repete se suspeito: positivo repetir mais adiante e fazer detecção de vírus (PCR, etc) testes complementares: western blot, IFI, RIP fazer testes complementares

HIV - Diagnóstico: Detecção de vírus Células mononucleares periféricas p 24 PCR Cultivo Positivo Detecção de vírus intracelular: IF, IPX Hibridização PCR carga viral Sobrenadante Ensaio para Transcriptase reversa ou detecção de Ag p 24 Positivo: lisado de células=> imunoblot (com soro anti-HIV-1, anti HIV-2)

HIV: Diagnóstico em crianças - até 18 -24 meses: anticorpos maternos - testes para anticorpos: falsos positivos - testar para p 24 ou PCR

Teste imunocromatográfico HIV- oral

Sarcoma de Kaposi - É um tumor de células endoteliais - antigamente prevalente em homens judeus africanos e mediterrâneos - frequente em homossexuais masculinos aidéticos - pacientes apresentam uma forma muito agressiva - associado ao herpesvírus humano 8 (HHV-8; KSHV)

KS

Sarcoma de Kaposi

HIV- CONTROLE Medidas comportamentais: - educação sexual contato com infectados toxicômanos bancos de sangue e hemoderivados manuseio de sangue

Influência do tamanho do espaço morto na seringa e transmissão de HIV Zule W. et al. 2012 (www. co-hivandaids. com)

Tratamento - HIV positivo: monitorar a carga viral antes de tratar. - Monitorar o nível de linfócitos T CD 4. - Se CD 4 baixar de 350 iniciar o tratamento - O objetivo do tratamento é reduzir o nível de HIV no paciente

Carga viral - Estima o número de cópias do genoma viral circulando no paciente - Expresso em número de cópias do RNA de HIV/m. L. - Há vários métodos; Presentemente os testes de real time PCR , também chamados PCR quantitativa (q. PCR) - Os testes são capazes de detectar até ~50 cópias/m. L - Abaixo disso – é considerado negativo ou não detectável.

Inibidores de transcriptase reversa nucleosídicos (ITRN) AZT (zidovudine, Retrovir), dd. I (didanosine, Videx), 3 TC (lamivudine, Epivir), d 4 T (stavudine, Zerit), Abacavir (Ziagen), FTC (emtricitabine, Emtriva) Tenofovir (Viread). AZT e 3 TC combinados em uma pílula = Combivir AZT + 3 TC + abacavir em uma única pílula= Trizivir. AZT + abacavir = Kivexa. FTC(emtricitabine) + tenofovir = Truvada. FTC + tenofovir + um ITRNN chamado efavirenz (Sustiva) = Atripla

Inibidores de transcriptase reversa não-nucleosídicos (ITRNN) Efavirenz (Sustiva) Etravirine (Intelence) Nevirapine (Viramune).

Inibidores de Protease (IP) atazanavir (Reyataz), darunavir (Prezista), fosamprenavir (Telzir), indinavir (Crixivan), lopinavir/ritonavir (Kaletra), nelfinavir (Viracept), ritonavir (Norvir) saquinavir (Invirase) tipranavir (Aptivus). Todos estes tem ação potenciada pelo Ritonavir (IP/r), à exceção de Nelfinavir. Como tal devem sempre ser associados a este (IP/r = inibidor de protease + ritonavir).

Inibidores de fusão, adsorção e integrase Todos correntemente reservados para pacientes que já tomaram múltiplos anti-retrovirais: Um só inibidor de fusão: T 20 (enfuvirtide, Fuzeon). É o único que precisa ser injetável. Maraviroc (Celcentri) é um inibidor de CCR 5, bloqueando a adsorção do vírus à célula. Vicriviroc é outro inibidor de CCR 5 (em avaliação). Raltegravir (Isentress) é um inibidor de integrase.

Truvada TRUVADA é uma combinação de EMTRIVA e VIREAD (emtricitabine & tenofovir), ambos análogos nucleosídicos inibidores da transcriptase reversa do HIV-1. TRUVADA é indicado em combinação com outros anti-retrovirais em adultos ou crianças com idade maior ou igual a 12 anos. TRUVADA é indicado em combinação com práticas sexuais mais seguras para profilaxia pré-exposição (PPr. E) para reduzir o risco de HIV-1 sexualmente adquirido em adultos em grupos de comportamento de alto risco. Recentemente liberado pelo FDA para esse uso; porém, ainda não liberado para tal finalidade no Brasil.

Terapia HIV Primeira escolha de ITRN inicial: associação AZT/3 TC ITRNN, o efavirenz (EFZ) -primeira escolha. Apresenta elevada potência de supressão viral, comprovada eficácia em longo prazo e ao menor risco de efeitos adversos sérios. Em gestantes, primeira escolha: nevirapina (NVP). IP: sempre associados ao ritonavir!

Transmissão materno-infantil do HIV Gestantes portadoras: iniciar tratamento a partir da 14ª semana com terapia Antiretroviral (ARV) tripla

HIV e vacinas - desafios O HIV integra-se no genoma celular rapidamente O HIV infecta e destrói células-chave da resposta imune As amostras de HIV isoladas são hiper-variáveis A resposta imune natural do hospedeiro não elimina a infecção Os antígenos necessários para induzir uma resposta protetora ainda são desconhecidos Testes de eficácia de vacinas são longos e complexos Fonte: Anatoli Kamali MRC/UVRI Uganda Research Unit on AIDS

O desafio dos anticorpos neutralizantes Tipicamente, as vacinas não produzem anticorpos do tipo desejado, ou seja, anticorpos amplamente neutralizantes. Alguns indivíduos infectados naturalmente desenvolvem estes anticorpos Anticorpos amplamente neutralizantes podem ser o caminho adequado em busca de uma vacina

A maioria das vacinas induz anticorpos neutralizantes No entanto, não induzem anticorpos amplamente neutralizantes, isto é, capazes de neutralizar diferentes amostras do vírus Existem anticorpos amplamente neutralizantes em alguns humanos Entretanto, nenhuma vacina até o presente induz anticorpos amplamente neutralizantes

HTLV (Human T cell Leukemia Virus) Leucemia/linfoma de células T ou Adult T cell leukemia (ATL) - tumor agressivo de células CD 4 - genoma viral integrado nas céls. Tumorais - infiltram-se no cérebro e pele - longo período de incubação - < 1% dos soropositivos desenvolvem o tumor

Paraparesia espástica tropical (TSP) ou Mielopatia associada ao HTLV (HAM) - mielopatia crônica HTLV 1 paresia espástica (membros inferiores) entre 4 a e 5 a década 20 -30 anos pós-infecção > mulheres risco em portadores (HTLV +): 0, 18 a 0, 26%