HOSPITAL REGIONAL DA ASA SUL HRAS Unidade de

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HOSPITAL REGIONAL DA ASA SUL – HRAS Unidade de Neonatologia Infecções fúngicas Diogo Pedroso

HOSPITAL REGIONAL DA ASA SUL – HRAS Unidade de Neonatologia Infecções fúngicas Diogo Pedroso Infectologista, R 3 UTIP Maio – 2011 www. paulomargotto. com. br

Epidemiologia • 5 a 10 / 10. 000 pacientes internados • Candidemia • 8

Epidemiologia • 5 a 10 / 10. 000 pacientes internados • Candidemia • 8 a 10% das infecções hospitalares • 35% - óbito pela candidemia • 30% - óbito pela doença de base • Mortalidade global – 70 a 75%

Epidemiologia A incidência de infecção fúngica no período neonatal tem aumentado ao longo dos

Epidemiologia A incidência de infecção fúngica no período neonatal tem aumentado ao longo dos últimos anos 1, 2% dos recém-nascidos (RN) que ficam internados na UTI por mais de 3 dias vão apresentar infecção fúngica Nos RN de menos de 1500 g que sobrevivem mais de 3 dias a incidência de infecção fúngica varia entre 4 a 15%

Patogenia Candida albicans - fungo mais freqüentemente encontrado na flora vaginal e do trato

Patogenia Candida albicans - fungo mais freqüentemente encontrado na flora vaginal e do trato gastrointestinal em adultos

Patogenia Trasmissão vertical Forma sistêmica Forma cutânea Fatores de risco: dispositivo intra-uterino cerclagem do

Patogenia Trasmissão vertical Forma sistêmica Forma cutânea Fatores de risco: dispositivo intra-uterino cerclagem do colo uterino

Distribuição especies de Candida spp em sangue Hospital Geral, São Paulo Espécies N=86 (%)

Distribuição especies de Candida spp em sangue Hospital Geral, São Paulo Espécies N=86 (%) C. albicans 43 (50) C. parapsilosis 15 (17) C. tropicalis 10 (12) C. guilliermondii 8 (10) C. glabrata 2 (2) C. krusei 1 (1) Costa et al. J Hosp Infect 2000; 45: 69 -72

Incidência de Candidemia em diferentes estudos Brasil: incidência >2 x maior!!! Autor, Pais, ano

Incidência de Candidemia em diferentes estudos Brasil: incidência >2 x maior!!! Autor, Pais, ano taxa/1, 000 adm. Richet, France, 1998 0. 17 Sandren, Norway, 1998 0. 17 Marchetti, Switzerland, 2003 0. 27 Tortorano, Italy, 2002 0. 38 Jarvis, USA, 1995 0. 50 Asmundsdottir, Iceland, 2002 0. 55 Gudlaugsson, USA, 2003 0. 53 Alonso-Vale, Spain, 2003 0. 81 Viudes, Spain, 2002 0. 76 Colombo, Brazil, 2004 2. 49 Colombo et al. J Clin Microbiol 2006 (in press)

Colonização 30 – 60 % em RN internados em UCIN Taxa de colonização relacionadas:

Colonização 30 – 60 % em RN internados em UCIN Taxa de colonização relacionadas: Peso ao nascer Idade gestacional VENKATESH, Mohan P. Epidemiology and risk factors for Candida infection neonates. Up. To. Date, 2011 Disponivel http: www. uptodate. comønline>. Acesso em: 13/05/2011.

Colonização 50 RN < 1000 g Cultura de vigilância – 6 semanas (pele, trato

Colonização 50 RN < 1000 g Cultura de vigilância – 6 semanas (pele, trato respiratório, TGI, umbilical) Candida species – 62% Kaufman DA, Gurka MJ, Hazen KC, et al. Patterns of fungal colonization in preterm infants weighing less than 1000 grams at birth. Pediatr Infect Dis J 2006; 25: 733

Colonização RN < 1500 g 27% - candida ssp 33% candidíase mucocutânea 8% candidíase

Colonização RN < 1500 g 27% - candida ssp 33% candidíase mucocutânea 8% candidíase invasiva Sherertz RJ, Gledhill KS, Hampton KD, et al. Outbreak of Candida bloodstream infections associated with retrograde medication administration in a neonatal intensive care unit. J Pediatr 1992; 120: 455.

Colonização 85% - 2 primeiras semanas de vida 1° - pele e trato gastrointestinal

Colonização 85% - 2 primeiras semanas de vida 1° - pele e trato gastrointestinal 2 °- trato respiratório Inversamente – Idade Gestacional VENKATESH, Mohan P. Epidemiology and risk factors for Candida infection neonates. Up. To. Date, 2011 Disponivel http: www. uptodate. comønline>. Acesso em: 13/05/2011.

Fatores de risco “Nível” de colonização - fator importante no desenvolvimento de doença invasiva

Fatores de risco “Nível” de colonização - fator importante no desenvolvimento de doença invasiva Densidade de fungos 40 RNMBP - a colonização por Candida 8 x 10 UFC/g de fezes propensos a ter intolerância alimentar, sangue nas fezes, e candidemia VENKATESH, Mohan P. Epidemiology and risk factors for Candida infection neonates. Up. To. Date, 2011 Disponivel http: www. uptodate. comønline>. Acesso em: 13/05/2011.

Colonização Os fatores que promovem o crescimento excessivo gastrintestinais Antibióticos de amplo espectro VENKATESH,

Colonização Os fatores que promovem o crescimento excessivo gastrintestinais Antibióticos de amplo espectro VENKATESH, Mohan P. Epidemiology and risk factors for Candida infection neonates. Up. To. Date, 2011 Disponivel http: www. uptodate. comønline>. Acesso em: 13/05/2011.

Fatores de risco Hospedeiros imunocompreometidos Recém-nascidos - prematuros Baixo nível de circulação de Ig.

Fatores de risco Hospedeiros imunocompreometidos Recém-nascidos - prematuros Baixo nível de circulação de Ig. G materna Barreiras epiteliais Opsonização e sistema complemento são reduzidos

Fatores de risco National Mycosis Survey study grou (prospectivo multicêntrico) 2. 847 pacientes -

Fatores de risco National Mycosis Survey study grou (prospectivo multicêntrico) 2. 847 pacientes - três UTIN 1, 2 % dos lactentes desenvolveram candidemia. Os fatores de risco identificados (regressão logística multivariada, após ajuste para peso ao nascer abaixo de 1000 g e cirurgia abdominal)

National Mycosis Survey study group Entubação endotraqueal (OR 10, 7 IC 95% 1, 7

National Mycosis Survey study group Entubação endotraqueal (OR 10, 7 IC 95% 1, 7 -450) Hospitalização > 7 dias (OR 5, 3 IC 95% 1, 2 -48) IG < 32 semanas (OR 4, 0 IC 95% 1, 2 -14, 4) Cateter venoso central (OR 3, 9 IC 95% 1, 5 -12, 3) 2 ou + antibióticos parenterais (OR 3, 8 IC 95% 1, 4 -11, 4) Choque (OR 3, 6 IC 95% 1, 6 -7, 7) Apgar < 5 no quinto minuto (OR 3, 4 IC 95% 1, 3 -8, 1) NPT por mais 5 dias (OR 2, 9 IC 95% 1, 1 -8, 4) Infusão de lipidios > 7 dias (OR 2, 9 IC 95% 1, 2 -7, 2) Bloqueadores H 2 (OR 2, 4 IC 95% 1, 1 -5, 3)

Condições de risco para candidemia em pacientes hospitalizados • • • Uso de antibióticos

Condições de risco para candidemia em pacientes hospitalizados • • • Uso de antibióticos Quimioterapia Colonização prévia Nutrição parenteral Cirurgia Hemodiálise • • • Corticosteróides Câncer Cateter intravascular Neutropenia Ventilação mecânica Prematuridade e baixo peso ao nascer Wey SB et al Arch Intern Med 149: 2349 -2353, 1989 Eggimann, Garbino & Pitet Lancet Infect Dis 3: 685 -702, 2003

Hemocultura Quantidade de sangue colhido Concentração de cls fúngicas na corrente sanguínea (Candida >

Hemocultura Quantidade de sangue colhido Concentração de cls fúngicas na corrente sanguínea (Candida > 104 cls/m. L) Tipo do sistema empregado para hemoculturas Positividade – 30 -50%

Mortalidade - 3 a 50% National Nosocomial Infections Surveillance System [NNIS sudy] (n 259)

Mortalidade - 3 a 50% National Nosocomial Infections Surveillance System [NNIS sudy] (n 259) - 13 % RNPT EBP (n 1515) - 27 % Hemocultura positivas Urocultura positivas

Tratamento Polienos – Anfotericina B Azóis – Fluconazol / Voriconazol Análogos nucleosídeos - Flucitosina

Tratamento Polienos – Anfotericina B Azóis – Fluconazol / Voriconazol Análogos nucleosídeos - Flucitosina Equinocandinas - Caspofungina Pappas PG, Kauffman CA, Andes D, et al. Clinical Practice Guidelines for the Management of candidiasis: 2009 Update by the Infectious Disease Society of America. Clin infect Dis 2009; 48: 503 -535.

Tratamento Nolla-Salas et al Intensive Care Med 23: 23 -30, 1997

Tratamento Nolla-Salas et al Intensive Care Med 23: 23 -30, 1997

Tratamento candidiase neonatal Anfotericina B desoxicolato (Am. B-d) dose 1 mg/kg/dia (AII) Anfotericina B

Tratamento candidiase neonatal Anfotericina B desoxicolato (Am. B-d) dose 1 mg/kg/dia (AII) Anfotericina B lipossomal (LFAm. B) – se excluir envolvimento trato urinário dose 3 -5 mg/ kg daily (B-II) Fluconazol (alternativa razoável) dose 12 mg/kg daily (B-II) Pappas PG, Kauffman CA, Andes D, et al. Clinical Practice Guidelines for the Management of candidiasis: 2009 Update by the Infectious Disease Society of America. Clin infect Dis 2009; 48: 503 -535.

Tratamento - duração Duração de tratamento – 3 semanas (B-II) Pappas PG, Kauffman CA,

Tratamento - duração Duração de tratamento – 3 semanas (B-II) Pappas PG, Kauffman CA, Andes D, et al. Clinical Practice Guidelines for the Management of candidiasis: 2009 Update by the Infectious Disease Society of America. Clin infect Dis 2009; 48: 503 -535. Tratar por 14 dias após a esterilização dos fluidos corporais infectados Dose cumulativa - 25 a 30 mg / kg - especialmente em recém nascidos MBO ou MMBP VENKATESH, Mohan P. Treatment of Candida infection in neonates. Up. To. Date, 2010. Disponivel <http: www. uptodate. comønline>. Acesso em: 13/05/2011.

Tratamento - duração Infecção associada a cateter Sem envolvimento de múltiplos órgãos Sem evidência

Tratamento - duração Infecção associada a cateter Sem envolvimento de múltiplos órgãos Sem evidência de doença disseminada Curso mais curto de anfotericina B (dose cumulativa de 10 a 15 mg / kg) + remoção do cateter Butler KM, Rench MA, Baker CJ. Amphotericin B as a single agent in the treatment of systemic candidiasis in neonates. Pediatr Infect Dis J 1990; 9: 51.

Exames complementares Candidemia labarotorialmente identificada (culturas – urina, sangue) Punção lombar Fundoscopia (B-II) Culturas

Exames complementares Candidemia labarotorialmente identificada (culturas – urina, sangue) Punção lombar Fundoscopia (B-II) Culturas persistentemente positivas Ecografia (B-III) (trato genitourinário, fígado, baço)

Candidemia X Cateteres Candidemia associada a cateter vascular central Cultura positiva de ponta de

Candidemia X Cateteres Candidemia associada a cateter vascular central Cultura positiva de ponta de cateter > 15 UFC – técnica de rolamento Crescimento da mesma espécie de candida (amostras pareadas – periférico/cateter) FOCACCIA, R. Veronesi: Tratado de Infectologia. 4 o edição. São. Paulo: Atheneu, 2010.

Candidemia X Cateteres Permanência do cateter venoso profundo Infecção prolongada Mortalidade Compromentimento neurológico irreverssível

Candidemia X Cateteres Permanência do cateter venoso profundo Infecção prolongada Mortalidade Compromentimento neurológico irreverssível Benjamin DK Jr, Stoll BJ, Fanaroff AA, et al. Pediatrics 2006; 117: 84– 92.

Candidemia X Cateteres Estudo retrospectivo - 104 RN - UCIN Hemocultura positiva – Candida

Candidemia X Cateteres Estudo retrospectivo - 104 RN - UCIN Hemocultura positiva – Candida Não retirada do cateter venoso (precocemente) Aumento na mortalidade (0 versus 39%) Karlowicz MG, Hashimoto LN, Kelly RE Jr, Buescher ES. Should central venous catheters be removed as soon as candidemia is detected in neonates? Pediatrics 2000; 106: E 63.

Candidemia X Cateteres Recomendação (A-II) Remoção e/ou substituição do cateter Local anatomicamente distinto Pappas

Candidemia X Cateteres Recomendação (A-II) Remoção e/ou substituição do cateter Local anatomicamente distinto Pappas PG, Kauffman CA, Andes D, et al. Clinical Practice Guidelines for the Management of candidiasis: 2009 Update by the Infectious Disease Society of America. Clin infect Dis 2009; 48: 503 -535.

Tratamento Ressecção cirúrgica Terapia antifúngica sistêmica ineficaz Tecido infectado - prejuízo funcional. Obstrução urinária

Tratamento Ressecção cirúrgica Terapia antifúngica sistêmica ineficaz Tecido infectado - prejuízo funcional. Obstrução urinária Comprometimento hemodinâmico VENKATESH, Mohan P. Treatment of Candida infection in neonates. Up. To. Date, 2010. Disponivel <http: www. uptodate. comønline>. Acesso em: 13/05/2011.

Profilaxia – Nistatina / Miconazol Coorte – 3991 RNMBP e EBP Nistatina oral -

Profilaxia – Nistatina / Miconazol Coorte – 3991 RNMBP e EBP Nistatina oral - menor incidência significativa de espécies invasoras Candida 600 RN - UTIN Miconazol oral - reduziu a colonização de fungos retal, mas não influenciaram a taxainfecção fúngica sistêmica VENKATESH, Mohan P. Prevention of Candida infection in neonates. Up. To. Date, 2010. Disponivel <http: www. uptodate. comønline>. Acesso em: 13/05/2011.

Candidemia - profilaxia RN < 1000 g Fluconazol dose 3 – 6 mg/kg 2

Candidemia - profilaxia RN < 1000 g Fluconazol dose 3 – 6 mg/kg 2 3 x/semana Farmacocinética e segurança – dados limitados neurologic follow-up have not been reported VENKATESH, Mohan P. Prevention of Candida infection in neonates. Up. To. Date, 2010. Disponivel <http: www. uptodate. comønline>. Acesso em: 13/05/2011.

Candidemia - profilaxia RN < 1000 g Fluconazol (A-I) UCIN altas taxas de candidemia

Candidemia - profilaxia RN < 1000 g Fluconazol (A-I) UCIN altas taxas de candidemia (5 -10%) VENKATESH, Mohan P. Treatment of Candida infection in neonates. Up. To. Date, 2010. Disponivel <http: www. uptodate. comønline>. Acesso em: 13/05/2011.

Tratamento empírico precoce Peso ao nascer < 1500 g - RN muito doente Sinais

Tratamento empírico precoce Peso ao nascer < 1500 g - RN muito doente Sinais clínicos de infecção e/ou neutropenia e trombocitopenia Uso de antibióticos de amplo espectro (vancomicina, carbapenêmicos e/ ou cefalosporina 3 a ou 4 a geração) por 7 dias ou mais associado a um dos seguintes fatores: nutrição parenteral ventilação mecânica uso de corticosteróide pós natal, uso de bloqueadores H 2 candidíase mucocutânea. Anfotericina B - d

Tratamento em situações específicas Artrite Fluconazol 6 meses Ambisome Seguido de fluconazol Desbridamento cirúrgico

Tratamento em situações específicas Artrite Fluconazol 6 meses Ambisome Seguido de fluconazol Desbridamento cirúrgico Osteomielite Fluconazol 6 -12 meses Ambisome Seguido de fluconazol Desbridamento cirúrgico SNC Ambisome -/ 5 FC Seguido fluconazol Cateter intraventricular removido Endoftalmite Ambisome -/ 5 FC ou fluconazol 4 -6 meses Cirurgia associado

Tratamento em situações específicas ITU Fluconazol 2 semanas Endocardite Ambisome -/ 5 FC ou

Tratamento em situações específicas ITU Fluconazol 2 semanas Endocardite Ambisome -/ 5 FC ou Amb-d -/ 5 FC Mucosa oral Clotrimazol ou fluconazol Mucosa esofágica Fluconazol ou Equinocandinas Desbridamento cirúrgico Fluconazol profilático Cirurgia associado

Tratamento em situações específicas Secreção trato respiratório – não tratar Pappas PG, Kauffman CA,

Tratamento em situações específicas Secreção trato respiratório – não tratar Pappas PG, Kauffman CA, Andes D, et al. Clinical Practice Guidelines for the Management of candidiasis: 2009 Update by the Infectious Disease Society of America. Clin infect Dis 2009; 48: 503 -535.

Considerações microbiológicas na escolha de antifúngicos

Considerações microbiológicas na escolha de antifúngicos

Candida species

Candida species

… em resumo • C. glabrata e C. krusei • Evitar fluconazol / Necessidade

… em resumo • C. glabrata e C. krusei • Evitar fluconazol / Necessidade de altas doses de Anfo. B • C. lusitaniae • Evitar anfo B • Caspofungina • Nenhum problema neste momento • Controvérsias sobre MICs de C. parapsilosis (? ? ) • Voriconazol • Melhor que fluconazol para C. glabrata e C. krusei • Controvérsias resistência cruzada (? ? )

… Cenário Clínico das Infecções fúngicas Aumento de incidência Dificuldades Diagnósticas Alta mortalidade CONSEQUÊNCIA

… Cenário Clínico das Infecções fúngicas Aumento de incidência Dificuldades Diagnósticas Alta mortalidade CONSEQUÊNCIA Maior utilização de esquemas de profilaxia e terapêutica empírica com antifúngicos

Polienos – Anfotericina B Mecanismo de ação Boa difusão nos tecido Meia vida prolongada

Polienos – Anfotericina B Mecanismo de ação Boa difusão nos tecido Meia vida prolongada – (RN incerto) Concentração dependente Administração contínua x intermitente Excreção renal (2 -5%) Após a suspensão do tratamento - a droga pode ser detectada na urina, durante pelo menos 7 semanas Dose: 1 mg /kg/dia Diluição: SG

Polienos – Anfotericina B Efeitos colaterais Hepatotoxicidade Mielotoxicidade (anemia e plaquetopenia) Cardiotoxicidade em doses

Polienos – Anfotericina B Efeitos colaterais Hepatotoxicidade Mielotoxicidade (anemia e plaquetopenia) Cardiotoxicidade em doses Febre, náuseas, vômitos, cefaléia, calafrios Flebite no sítio de infusão Convulsões e arritmia podem ocorrer se a droga for administrada rapidamente ou se a concentração exceder 0, 1 mg/ml da diluição

Polienos – Anfotericina B Desoxicolato Lipossomal Dispersão coloidal Lipídico complexa

Polienos – Anfotericina B Desoxicolato Lipossomal Dispersão coloidal Lipídico complexa

Azóis Mecanismo de ação Boa difusão nos tecido – LCR Fungicida / Fungiostático <

Azóis Mecanismo de ação Boa difusão nos tecido – LCR Fungicida / Fungiostático < Efeitos colaterais renais Biodisponibilidade Intereção medicamentosa Dose

Azóis Cetoconazol Fluconazol Voriconazol Posaconazol

Azóis Cetoconazol Fluconazol Voriconazol Posaconazol

Dose: 4 – 6 mg/kg 12 em 12 horas

Dose: 4 – 6 mg/kg 12 em 12 horas

Equinocandinas Caspofungina Mecanismo de ação Administração IV Amplo espectro Boa tolerabilida Dose: Ataque -

Equinocandinas Caspofungina Mecanismo de ação Administração IV Amplo espectro Boa tolerabilida Dose: Ataque - 8 mg/kg Manutenção - 6 mg/kg/dia

Nota do Editor do site. Consultem: Infecções fúngicas Autor(es): Paulo R. Margotto, Alessandra de

Nota do Editor do site. Consultem: Infecções fúngicas Autor(es): Paulo R. Margotto, Alessandra de Cássia Gonçalves Moreira Novos Antifúngicos Autor(es): Paulo R. Margotto