Hospedeiros Invertebrados VertebradoPlanta Monoxnicos Crithidia Blastocrithidia Leptomonas Herpetomonas

Hospedeiros Invertebrados Vertebrado/Planta Monoxênicos Crithidia Blastocrithidia Leptomonas Herpetomonas Heteroxênicos Trypanosoma Leishmania Endotrypanum Phytomonas Formas encontradas no ciclo evolutivo

Família Trypanosomatidae

Gênero. Trypanosoma Ordem Kinetoplastida Família Trypanosomatidae Gênero Trypanosoma tripanossomas de mamíferos Secção Desenvolvimento vetor Transmissão vetor subgênero Stercoraria TD contaminativa fezes Schizotrypanum - T. cruzi Herpetosoma - T. rangeli Megatrypanum - T. theileri Salivaria TD + GS inoculativa saliva Trypanozoon - T. brucei Dutonella - T. vivax Nannomonas - T. congolense Picnomonas - T. suis

Gênero. Trypanosoma Centenas de espécies em todo o mundo Grande variabilidade de HVs - mamíferos, aves, répteis e anfíbios - espécie-especificidade ou não Espécies de importância médica ________________ T. T. Humana cruzi brucei gambiense brucei rhodesiense rangeli Veterinária T. brucei (brucei) T. evansi T. vivax T. congolense

Trypanosoma _____________________ Espécies que infectam o homem e animais domésticos das Américas Espécie Hospedeiros Vetor Patologia Distribuição mamíferos Américas _________________________ Humanos T. cruzi homem silvestres domésticos T. rangeli homem silvestres domésticos animais domésticos T. evansi domésticos (cavalo, cão) silvestres T. vivax triatomíneos HI Doença de Chagas Central e do Sul sul da Am Norte triatomíneos HI NP Central e do Sul mecânico bovinos mecânico animais silvestres? T. theileri bovinos tabanídeos HI mal de cadeiras (Surra) (Nagana) NP Central e do Sul Cosmopolita

Trypanosoma cruzi Agente etiológico da Doença de Chagas Carlos Chagas, 1909 Identificou o parasita Ciclos HV e HI reservatórios patogenia

Doença de Chagas Epidemiologia América Latina Endemia: México - Sul Agentina/Chile 16 -18 milhões pessoas infectadas 100 milhões pessoas em áreas de risco Brasil Área endêmica Brasil: 1/4 território 8 milhões de pessoas infectadas MG, RS, GO, SE, BA 25 milhões de pessoas expostas ao risco de infecção Região amazônica: enzootia emergente? T. cruzi

T. cruzi Triatomíneos: vetores Hemípteros Hematófagos - noturnos Família Reduvidiae Subfamília: Triatominae ovo - n 1 -n 2 -n 3 -n 4 -n 5 -adulto Hábitat: Silvestre, Peridomiciliar, domiciliar Espécies importantes no Brasil Gênero Triatoma Rhodnius Panstrongylus espécies infestans, brasiliensis, sordida, pseudomaculata neglectus megistus

T. cruzi -vetores

Doença de Chagas T. cruzi zoonose - antropozoonose Ciclos de transmissão Ciclo silvestre (zoonose) - reservatórios silvestres gambá, tatú, roedores, tamanduá, preguiça, morcegos, macacos, etc Ciclo paradoméstico - animais domésticos (cão, gato, porcos) - homem Ciclo doméstico – homem - homem

Trypanosoma cruzi Epidemiologia Transmissão - Vetor - Transfusões de sangue - Congênita - transplantes - Acidentes de laboratório - Ingestão (cana/açaí) T. cruzi

Ciclo biológico Homem Hospedeiro invertebrado Reservatórios T. cruzi

T. cruzi Tripomastigota T. cruzi sanguíneo Ciclo no vetor diferenciação Epimastigota multiplicação metaciclogênese Tripomastigota metacíclico

Tripomastigota metacíclico

Doença de Chagas amastigotas Tripomastigotas sanguíneos célula T. cruzi

EPIMASTIGOTAS • Culturas axênicas • Prolina e glicose são moléculas envolvidas em mecanismos de diferenciação • Estágios não infetantes • Antígenos para diagnóstico • GPI, GILP, GP

T. cruzi: adesão e invasão células 1. Células fagocíticas: fagocitose clássica 1. Células não fagocíticas: fagocitose induzida

Formas T. cruzi __________________ Encontradas no vetor Epimastigota multiplicação no HI TD anterior e médio divisão binária simples não é infectante Tripomastigota metacíclico infectante para HV TD posterior não se multiplica fezes Encontradas no HV Amastigota intracelular diversos tipos céls multiplicação HD nucleadas divisão binária simples Tripomastigota sangüíneo infectante para vetor sangue HD não se multiplica ____________________________ Epimastigota Tripomastigota Amastigota

Trypanosoma cruzi amastigota tripomastigota epimastigota

TRIPOMASTIGOTAS • • • Formas largas ou finas cepas? Glicoproteínas, peptídeos ? ? Penetração Trans-sialidase Apoptoses ? ? ? Não variação antigênica Biossíntese de ergosterol, esqualeno

Trypanosoma cruzi Epimastigota tripomastigota Microscopia eletrônica de varredura

Interação T. cruzi-célula hospedeira Fagócito macrófago Células não fagocíticas epiteliais, musculares, nervosas penetração passiva penetração ativa fagocitose clássica fagocitose induzida

AMASTIGOTES • Interferência na formação do vacúolo parasitóforo. • Alteração dos lisossomos da célula hospedeira

Mecanismos de Patogenicidade T. cruzi Lesões na fase crônica são incompatíveis com o número de parasitas! Destruição células parasitadas pelo T. cruzi - Antígenos T. cruzi expressos membrana de células do HV Destruição células não parasitadas pelo T. cruzi - Antígenos T. cruzi “depositados” membrana - Autoimunidade ? - Antígenos T. cruzi e de células hospedeiros - reatividade cruzada

Mecanismos de Patogenicidade T. cruzi Resposta imune - inflamação - Fibrose Coração - redução da eficiência de contração: retenção sanguemegacárdio - lesões do sistema excito-condutor: arritmias Trato Gastrointestinal - destruição de neurônios dos plexos mioentéricos (parassinpático) - Esfíncteres em contração permanente (simpático) - Dificuldade de trânsito de alimentos/fezes - cárdia: acúmulo de alimentos - megaesôfago - reto-sigmóide: acúmulo de fezes megacólon

Doença de Chagas Patogenia - Fase aguda Local de inoculação: Nenhum sinal ou Reação Inflamatória Local Chagoma de inoculação olho: Sinal de Romaña (edema bipalpebral Fase aguda: Fase multiplicação intensa do T. cruzi Período Pré-patente 7 -15 dias Parasitemia elevada Imunossupressão - Ativação policlonal Acs Ig. M Período de Incubação: 1 -3 semanas Sintomas - febre, astenia, cefaléia, mialgia, adenite Mortalidade: 10% (> crianças e imunodeprimidos) - miocardite aguda - menigoencefalite aguda T. cruzi

Chagoma de inoculação (sinal de Romaña)

Doença de Chagas Patogenia - Fase crônica T. cruzi Quadros Clínicos isolado X resposta hospedeiro Variação geográfica (virulência/tropismo) (imunidade/genética? ) Polimorfismo genético: linhagens Brasil Assintomático 70% casos Forma indeterminada Sintomático 30% casos Forma Cardíaca cardiopatia crônica (megacárdio) arritmias leves (crônica)- severas (morte súbita) Forma Digestiva - megaesofago - megacólon Forma Oligossintomática Forma Cardíaca + Digestiva

Doença de Chagas - Patogenia Forma cardíaca Formas digestiva e intestinal

Doença de Chagas: Fase crônica T. cruzi Equilíbrio relação parasito-hospedeiro Parasitemia baixíssima - Parasita nunca é totalmente eliminado Resposta Imune Humoral Acs Ig. G anti Tripo sg - Opsonização: Mos ativados matam parasita - bloqueio da penetração - Lise Complemento, ADCC Resposta Imune Celular Células efetoras - T, NK, N Mecanismos de Escape Reagudização Imunossuprimidos Localização intracelular Imunessupressão fase aguda Escape do fagolisossoma para o citoplasma da célula Capping-shedding (remoção de Acs e C da superfície do parasita) Fatores interferem cascata complemento Indução de apoptose de células T

Diagnóstico T. cruzi Clínico: RX, ECG, etc - auxiliar Métodos diretos: detecção do parasita Métodos indiretos: detecção de Acs contra o parasita Fase Aguda: métodos diretos - esfregaço de sangue gota espessa xenodiagnóstico hemocultura específicos pouco sensíveis Fase Crônica: - métodos indiretos: sorologia - métodos diretos: xenodiagnóstico, hemocultura, PCR

Doença de Chagas – Controle -Controle vetorial -Controle bancos sangue- transfusional - Vacina? ? ?

Doença de Chagas – Controle de transmissão Vetorial

T. cruzi Doença de Chagas: Tratamento Benzonidazole (Rochagan) - em uso para tratamento nas fases aguda e crônica 5 -6 mg/kg peso corporal (30 -60 dias) - eficiência: fase aguda: >90% fase crônica: >60% problemas - efeitos colaterais - tratamento demorado - controle de cura