HORMONOTERAPIA EN CNCER DE MAMA Dra Mara Tereza

HORMONOTERAPIA EN CÁNCER DE MAMA Dra. María Tereza Nieto Coronel R 3 Oncología Médica Mayo 2017

Agenda Tratamiento adyuvante • • • Pre-menopáusicas Post-menopáusicas Estrategia de “switch” hormonal Tratamiento extendido Ca in situ Tratamiento en enfermedad metastásica • Pre-menopáusicas • Post-menopáusicas • Resistencia hormonal Tratamiento neoadyuvante

INTRODUCCIÓN RH+ 65 -75% Cáncer de mama HER 2+ 15 -20% Triple negativo 15% El subtipo más frecuente El tratamiento endocrino es el pilar tanto en enfermedad localizada y metástasica H Burstein and A Goldhirsch St Gallen 2007 Tryfonidis, K. , Zardavas, D. , Katzenellenbogen, B. S. , Piccart, M. , Endocrine treatment in breast cancer: cure, resistance and beyond, Cancer Treatment Reviews (2016)

TRATAMIENTO ADYUVANTE

Tratamiento adyuvante , receptores hormonales + , Her 2 p N 0 Hormonoterapia endocrina(2 B) p N 1 mi HT adyuvante +/QT (2 B) Ductal , lobular , mixto , metaplasico Tumor ≤ 0, 5 cm o microinvasivo p T 1, T 2 o T 3 , N 0 o p N 1 mi (≤ 2 mm metastasis glangionares axilares ) Tumor de > 0, 5 cm Ganglios positivos (≥ 2 mm de metastasis en ganglios axilares ) Terapia endocrina adyuvante + quimioterapia adyuvante (cat 1) Evaluación de 21 genes Baja recurrencia HT ady Recurrencia intermedia HT ady +/- QT Alta recurrencia HT ady +/- QT No se realizo HT ady +/QT(cat 1 ) NCCN Guidelines Breast Cancer Version 2. 2017

¿Cómo elegir el tratamiento farmacológico inicial? > 60 años / Sí Postmenopáusica 1. Edad de la paciente, 2. Antecedentes de SOB 3. Amenorrea > 12 meses sin QT o SOF* previa Bajos < 60 años / No Niveles de FSH y LH Altos Premenopáusica Inhibidor de aromatasa / Tamoxifeno *SOF, supresión ovárica farmacológica J Clin Oncol 24: 2444, 2006 Tamoxifeno / Supresión ovárica + Inhibidor de aromatasa

TRATAMIENTO ADYUVANTE Mujeres pre-menopausicas

Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15 -year survival: an overview of the randomised trials EBCTG Meta análisis 194 estudios Desde 1995 Disminuye la tasa de mortalidad anual por cáncer de mama en un 31% y 39% de recurrencia Objetivos principales: Recurrencia Mortalidad 2º primarios Hormonoterapia Tamoxifeno Mortalidad (%) Quimioterapia CMF , FAC, FEC No AIs, taxanos, trastuzumab, raloxifeno. BA Mortalidad: 9. 2% 15 a p<0. 0000 X 2=14, 5· 2; P= 0· 0001 The Lancet 365: 9472, 2005

BA Recurrencia: 11. 8% 15 a p<0. 00001 Recurrencia (%) • 5 años de tratamientos SLR: Años X 2=23· 2; P= 0· 00001 – < 50 años BA : 9 % – > 50 años: BA 12 % – < Incidencia de Ca Mama Contra lateral (4 vs 6 x 1000 por año) > Incidencia de Ca Útero (1, 9 vs 0, 6 x 1000 por año) 10 386 mujeres: 20% RE desconocidos, 30% Ganglios positivos 1 -2 años es menos efectivo que 5 años (p< 0, 00001 para recurrencia y p=0, 0001 para mortalidad ) The Lancet 365: 9472, 2005

Estado de los RH y la recurrencia a 10 años con TMX EBCTCG meta-analisis Objetivos: SLR y SG RE+ RP+ RE+ RP- N = 21, 457, TMX, 5 años vs no-TMX , 80% apego RE+/RP+ 12. 9% SLR 10 años RE+/RP 15% SLR 10 años RERP+ RERP- RE-/RP+ 1. 6% SLR 10 años RE-/RP- 1. 6% SLR 10 años Lancet 2011; 378: 771– 84

Efectos adversos: mortalidad, eventos tromboembólicos, segundas neoplasias Mortalidad ‣ Vascular ‣ Neoplasia Segundas neoplasias ‣ Mama contralateral ‣ Útero Tamoxifeno (n=7, 512) 1, 905 189 126 709 244 118 Control (n=7, 505) 2, 166 169 105 666 331 32 Valor de p p < 0. 00001 Lancet 2005; 365: 1687– 1717

Conclusiones de Tamoxifeno adyuvante Resultado de 2 meta-análisis con > de 10, 000 pacientes en > 150 estudios Puntos en contra Puntos a favor - Aumenta la SLR - Aumenta la SG - Aumenta el riesgo de eventos tromboembólicos - RE predictor de respuesta - Aumenta el riesgo de CA de endometrio - Disminución de MCE - RP pronóstico Categoría 1 - NCCN Guidelines Version 2. 2017

DURACION DEL TRATAMIENTO ADYUVANTE CON TAMOXIFENO

Pico de recurrencias Hazard of recurrence by yearly interval 25 Total Node 0 Tumour size (>3 cm) ER +ve 20 Node 1 -3 Node (4+) ER -ve Premenopausal 15 Tumour size (<1 cm) Tumour size (1. 1 -3 cm) Postmenopausal 10 5 0. 5 1. 5 2. 5 3. 5 4. 5 5. 5 6. 5 7. 5 8. 5 9. 5 10. 5 Time (years) ER, oestrogen receptor Saphner T et al. J Clin Oncol 1996 Baum M. ASCO 2005, poster 612

Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years after diagnosis of oestrogen receptor-positive breast cancer: ATLAS, a randomised trial Christina Davies, Hongchao Pan, Jon Godwin et al. 1: 1 n = 12, 894 Cancer de mama temprano Que completaron 5 años de Tamoxifeno R Objetivos (1) Supervivencia libre de recurrencia (2) Supervivencia global Continuar Tamoxifeno durante 10 años (n = 6, 454) Suspender Tamoxifeno a los 5 años (n = 6, 440) - 1996 a 2005 - Inclusión: CA de mama temprano con RH +, premenopáusicas 1. N=12, 894 - efectos adversos 2. N=6, 846 - análisis de efectividad Lancet 2013; 381: 805– 16

Duración de tratamiento con tamoxifeno Recurrencia a 15 años (%) Riesgo de recurrencia a 5 -9 años HR (95% CI) Riesgo de recurrencia a 10+ años HR (95% CI) 5 años 711 (25. 1%) 10 años 617 (21. 4%) 0. 90 (0. 79 -1. 02) 0. 75 (0. 62 -0. 90) Recurrencia P-value (Todos los años ). 002 Muerte cáncer especifica SLR 617 vs 711, RR 0· 84, 95% CI 0· 76– 0· 94; p=0· 002 MCE 331 vs 397, p=0. 01 Apego al tratamiento ‣ 5 años = 90% ‣ 10 años = 77% Tamoxifeno hasta 10 años (n = 3, 428) Hasta 5 años (n = 3, 418) 10 a 5. 8% 6. 0% 15 a 12. 2% 15. 0% Muerte Lancet 2013; 381: 805– 16

ATLAS: Effect of 10 vs 5 Years of Adjuvant Tamoxifen in the First 2 Decades After Diagnosis Comparación de mortalidad Causa de mortalidad Debido a sus efectos secundarios (Cancer de endometrio y embolismo pulmonar) Debido a cancer de mama breast cancer 10 vs 5 años de Tamoxifeno (ATLAS) 5 vs 0 años Tamoxifeno (EBCTCG) 10 vs 0 años de Tamoxifeno (Estimado de incremento) 0. 2% perdida 0. 4% perdida 3% ganancia 9% ganancia 12% ganancia La gráfica anterior muestra que el riesgo de muerte causado por los efectos secundarios de tamoxifeno se ve ampliamente compensado por el beneficio en la reducción del riesgo de muerte por cáncer de mama proporcionada por 10 años de terapia con tamoxifeno Davies et al. , SABCS 2012; abstract S 1 -2

Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years in 6, 953 women with early breast cancer Objetivos Richard Gray, Daniel Rea, Kelly Handley et al. Ensayo clínico aleatorizado, fase III (1) Supervivencia libre de recurrencia (2) Supervivencia global 6, 934 mujeres 1991 -2005 Ca de mama invasor (53% GL – y 31% GL +) RE+ (39%) o RE no realizado (61%) 176 centros Reino Unido, Grupo 1 (n=3, 485) Tamoxifeno 20 mg VO qd x 5 años Grupo 2 (n=3, 468) Tamoxifeno 20 mg VO qd x 10 años Completado 4+ años tamoxifeno ayduvante J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 5)

SLR 580 vs 672 eventos RR=0. 85 (95%CI 0. 76 -0. 95) p=0. 003 SG 404 vs 452 muertes por cáncer, RR=0. 88 (95%CI 0. 77 -1. 01; p=0. 06) JCO, ASCO, 2008: 513 J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 5

Conclusiones de terapia extendida ECOG, Scottish & NSABP B-14 1, 588 ATLAS 11, 646 a. TTom 6, 953 Total 20, 187 ATTOM + ATLAS - Reduce la MCE 25% después 10 años - Aumenta el intervalo libre de enfermedad Mortalidad cancer Supervivencia global especifica De 5 -9 años 0. 97 (0. 84 -1. 15) 0. 99 (0. 89 -1. 10) 10 años 0. 75 (0. 65 -0. 86) 0. 84 (0. 77 -0. 93) Todos los años 0. 85(0. 77 -0. 94) 0. 91 (0. 84 -0. 97) Categoría 2 A - NCCN Gray et al, ASCO, 2013 NCCN Guidelines Version 2. 2017

DOBLE BLOQUEO HORMONAL

TEXT & SOFT Análisis conjunto Pagani O, et al. Estratificado por uso de quimioterapia, Ganglios linfaticos TEXT Premenopausicas, HR+ BC ≤ 12 semanas despues de cirugìa N = 2672 Objetivo primario : SLE Tamoxifeno 20 mg/day + OFS* (n = 1338) Tamoxifeno + OFS* Exemestano 25 mg/day + OFS* (n = 1334) SOFT • Premenopausicas HR+ BC ≤ 12 sem despues de cirugía (si no quimioterapia) o • ≤ 8 meses despues de quimioterapia • Status de premenopausia confirmada • N = 3066 Tamoxifeno 20 mg/day + OFS* (n = 1024) Exemestano 25 mg/day + OFS* (n = 1021) N = 2344 Ø Mediana de seguimiento: 68 meses Ø 42% N+ Ø Quimioterapia Neo/Adyuvante: 58% Exemestano+ OFS* Tamoxifeno 20 mg/day *OFS § TEXT: triptorelina 3. 75 mg IM cada 28 dias por 6 -8 semanas previa iniciacion de HT o con la quimioterapia. § SOFT: triptorelina, ooforectomia bilateral , radiación a ovarios. N = 2346 N Engl J Med 2014; 371: 107 -18. .

SOFT/TEXT: Exemestane + OFS mejor SLE 68 meses de seguimiento SLR a distancia : 93, 8 vs 92 % (HR 0, 78 IC 95 % 0, 62 -0, 97 p= 0, 002) N Engl J Med 2014; 371: 107 -18. .

SOFT Premenopaúsicas Quimioterapia NO Cohorte seleccionada por factores clínico-patológicos de BAJO riesgo : Edad ≥ 40 años: 90% ; N-neg: 91% ; T≤ 2, 0 cm: 85% ; Grado 1: 41% San Antonio Breast Cancer Symposium, December 9 -13 2014

Premenopáusicas luego de Quimioterapia Beneficio Absoluto a 5 años T+SFO vs. T: SLE 4. 5% E+SFO vs. T: SLE 7. 7% y SLE distancia 4. 2% San Antonio Breast Cancer Symposium, December 9 -13 2014

Eventos Adversos SOFT/TEXT Exemestano+SFO (n=2318) Tamoxifeno+ SFO (n=2325) CTCAE v 3. 0 Grado 1 -4 Grado 3 -4 Bochornos 92% 10% 93% 12% Sudoración 55% -- 59% -- Disminución libido 45% -- 41% -- Sequedad vaginal 52% -- 47% -- Depresión 50% 3, 8% 50% 4, 4% S. Musculoesquelét. 89% 11% 76% 5, 2% 39% (13%) 0. 4% 25% (6%) 0. 3% Hipertensión 23% 6, 5% 22% 7, 3% IAM 0, 7% 0, 3% 0, 1% Trombosis 1% 0, 8% 2, 2% 1, 9% Fracturas 6, 8% 1, 3% 5, 2% 0, 8% Osteop… (T<2. 5) QOL no diferente Interrupción temprana del tratamiento 16 vs 11% N Engl J Med 2014; 371: 107 -18. .

Conclusiones de Tamoxifeno / IA + supresión ovárica Resultados de 2 ensayos clínicos fase III A favor En contra - No aumenta la SG - Aumenta SLR - Mayor beneficio en: - Edad < 40 años - Eventos adversos relevantes ‣Trombosis - GL positivos ‣Depresión - Uso de quimioterapia previa ‣Sx vasomotores Categoría 1 – NCCN Debe ser considerado alto riesgo de recurrencia : mujeres jóvenes , alto grado tumoral , ganglios positivos, uso previo de QT NCCN Guidelines Version 2, 2017

TRATAMIENTO ADYUVANTE POSTMENOPAUSICAS

Inhibidores de aromatasa Randomización Obj prim : SLE 5 años de Tamoxifeno 5 años de Inhibidor de aromatasa Ensayos de adyuvancia(ATAC, BIG 198) 0 5 Tiempo (años) Seguimiento SLE (HR+ patients) T SLE(HR+ patients) T SLR (HR+ patients) OS(HR+ patients) ATAC Anastrozol vs Tamoxifen N= 3116 100 m HR=0. 85 p=0∙ 003 SLR 17% vs 15, 1%, HR 0, 86 0, 74– 0, 99, p=0∙ 04 HR=0. 76 IC 0, 70– 0, 89; p=0∙ 0002 HR=0. 84 IC 0, 73– 0, 98; p=0∙ 02 HR=0. 97 NS BIG 1 -98 Letrozole vs Tamoxifeno N=8, 010 51 m HR=0. 82 P=0. 003 SLR: HR 0, 73; IC 95 % 0, 60 a 0, 88; P = 0, 001 HR=0. 78 SS HR=0. 81 SS HR=0. 91 NS ATAC: Lancet Oncology 2008; 9: 45 -53 ATAC : Lancet 2005; 365: 60 -62 BIG 1 -98: Coates AS et al. J Clin Oncol 2007; 25(5)

Eventos adversos ATAC Anastrozol Tamoxifeno CA endometrio 0. 03% 0. 1% Infarto del miocardio 0. 27% EVC 0. 16% 0. 28% Fracturas 2. 9% 1. 9% Fracturas: 2, 93% vs 1, 90%, OR 1. 03 95% CI 1, 15– 1, 55; p<0· 0001), Eventos adversos BIG 1 -98 Lancet Oncol 2010; 11: 1135– 41

Conclusiones de adyuvancia en postmenopáusicas Inhibidor de aromatasa es mejor que Tamoxifeno A favor En contra - Beneficio absoluto de SLR del 4% - Sin mejoría en SG a 5 - 10 años vs Tamoxifeno - Sin aumento del riesgo de cáncer de endometrio ni tromboembolismo - Aumento del riesgo de fracturas por osteoporosis a 3 -5% Categoría 1 - NCCN Guidelines Version 2. 2017

SWITCHING

BIG 1 -98: Trial Design Thürlimann, Aparna Keshaviah, Alan S. Coates et al. A L E A T O R I Z A D O Ensayo clínico aleatorizado, multicéntrico, fase III Objetivos (1) Supervivencia libre de enfermedad (2) Supervivencia global A Tamoxifen n=2459 B Letrozol (Femara®) n=2463 C Tamoxifen Letrozol n=1548 D Letrozol Tamoxifen n=1540 0 2 · 1998 - 2003 · El analisis primario compara letrozol vs tamoxifen · Media de seguimiento : 25, 8 meses 5 Años 1. RE+ (100%) 2. N=8, 010 Update of Thürlimann et al. J Clin Oncol. 2005; 23: 6 S. 8010 pts Ca de mama temprano Posmenopausicas

Tamoxifeno Letrozol SLR 86. 2% vs 87. 9%, HR 1. 05 (0. 84– 1. 32), p=NS Letrozol Tamoxifeno SLR 87. 6% vs 87. 9%, HR 0. 96 (0. 76– 1. 21), p=NS N Engl J Med 2009; 361: 766 -76

Eventos adversos Tromboembolismo EVC / TIA Isquemia cardiaca Sangrado transvaginal Fracturas Letrozol 2. 4% 1. 4% 5. 7% 5. 1% 9. 8% TMX > Letro 4. 1% 1. 7% 6. 1% 6. 4% 9. 4% Letro > TMX 4. 9% 1. 9% 7% 7. 5% Valor p 0. 001 0. 74 0. 45 0. 001 0. 02 N Engl J Med 2009; 361: 766 -76

Inhibidores de aromatasa: Después de 2 -3 años de tamoxifeno Switch trial (ITA, ARNO/ABCSG 8, IES) 2 -3 años previos de Tamoxifeno 0 3 -2 y Tamoxifeno 3 -2 años de IA 5 Tiempo (años) Seguimiento SLE SG ARNO T A Anastrozole vs Tamoxifen 30. 1 meses SLE 93. 5 vs 89. 3% HR=0. 66 P=0. 49 HR=0. 53 P = 0. 045 ABCSG 8 T A Anastrozole vs Tamoxifen 60 meses ITA 128 meses Na SLR 0. 64 (0. 44 -0. 94) P = 0. 02 IES T E Exemestane vs tam 91 meses 0. 81 (0. 72 -0. 92) P <0. 001 TEAM Exemestane vs tam 5 años 1. 06 (0. 91 -1. 24) P = 0. 42 Anastrozole vs tam N= 4742 JCO , published online May 3, 2017 0. 91 (0. 75 -1. 103) P = 0. 33 0. 87 (0. 64 -1. 16) P = 0. 33 0. 79 (0. 52 -1. 21) P = 0. 3 HR 0. 53 (0. 75 -0. 99) P <0. 04 10 años : HR 0, 89 (0, 78 -1, 01) 1. 00 (0. 89 -1. 14) P >0. 99 Schiavon and Smith Breast Cancer Research 2014, 16: 206

Conclusiones de terapia “switch” Una opción para modular efectos adversos A favor - Osteoporosis - Perfil metabólico - Depresión - Artralgias - CA de endometrio - Sx vasomotores Categoría 2 A - NCCN Guidelines Version 2. 2017

TERAPIA EXTENDIDA CON INHIBIDORES DE AROMATASA

Inhibidores de aromatasa: Después de 5 años de Tamoxifeno Randomización Estusios de terapia adyuvante (MA 17, ABCSG 6 a, NSABP 33) Inhibidor de aromatasa 5 años previos de tamoxifeno No tratamiento 0 MA 17* FU DFS DDFS OS 30 meses HR=0. 58 SS HR=0. 61 SS HR=0. 82 NS HR=0. 61 para ganglios + SS 60. 4 meses HR=0. 64 SS ND 30 meses HR=0. 68 NS ND Letrozol vs placebo ABCSG 6 a Anastrozol vs no tratamiento NSABP 33** 5 Tiempo (años) Exemestano vs placebo **Cerrado prematuramente MA 17: Goss PE SABCS 2005 presentation ABCSG 6 a: Jakesz R ASCO 2005 Poster 526 NSABP 33: Mamounas E SABCS 2006 Abstr 48

Extending Aromatase-Inhibitor Adjuvant Therapy to 10 Years Paul E. Goss, M. D. , Ph. D. , James N. Ingle, Fase III Letrozol 2, 5 mg por otros 5 años n = 1918 Cancer de mama temprano Que completaron 4, 5 – 6 años de IA , tamoxifeno Objetivos Supervivencia libre de recurrencia R Placebo por 5 años Mediana de seguimiento de 6, 3 meses Estratificación : - Estatus ganglionar - Si QT adyuvante - Intervalo desde la ultima dosis de AI - Duración previa de uso de TMX N Engl J Med 2016; 375: 209 -19.

93% HR 0. 42 (95% CI, 0. 22 a 0. 81) 94% HR 0. 97 (95% CI, 0. 73 a 1. 28; P = 0. 83 P = 0. 007 95% 91% HR 0. 66 (95% CI, 0. 48 a 0. 91; P = 0. 01 Mayores fracturas en el grupo de letrozol p =0. 001 y osteoporosis p< 0. 001 Qo. L similar en ambos grupos N Engl J Med 2016; 375: 209 -19 ASCO meeting 2016.

ESTUDIOS EN CONTRA Obj prim: SLE • NSABP –B 42 : 5 años de letrozol más vs placebo – 3, 966 pacientes , 50% gl. positivos , apego 60% , mediana de seguimiento : 6, 9 años – SLE 84. 7% letrozol vs 81. 3% con placebo [HR] = 0. 85, P = . 048). SG 91. 8% con letrozol vs 92. 3% (HR = 1. 15, P =. 22). • DATA 6 vs 3 años de anastrozol (HR. 6) – 83 vs 79, 4 %HR 0. 79 (P =. 07) • IDEAL : 7, 5 VS 10 años de letrozol (60% T L) – SLE 88. 4% con 7, 5 años vs 87. 9% para 10 años (HR = . 96, P =. 70). – SG : 93. 5% y 92. 6%, (HR = 1. 08, P =. 59). – Disminución de segundos primarios (HR = 0. 37, P =. 008), pero con una reducción absoluta de 1%. SABCS 2016

Conclusiones de terapia extendida Resultados dispares ¿A quienes ? - Ganglios (+) (MA 17 R, DATA) - QT previa (MA 17 R, DATA) - Previo TAM (DATA, B 42) - ER y RP + (DATA) - Tumores grandes (DATA) Categoría 2 A – NCCN Después de TAMOXIFENO 2 B- NCCN San Antonio Meeting 2016 , NSBAP –B 42 trial Tjan-Heijen, San Antonio Meeting 2016 , DATA trial NCCN Guidelines Version 2. 2017

¿CUÁL ES EL MEJOR INHIBIDOR DE AROMATASA?

Exemestane Versus Anastrozole in Postmenopausal Women With Early Breast Cancer: NCIC CTG MA. 27—A Randomized Controlled Phase III Trial Objetivo prim: Supervivencia libre de evento Goss P y Cols. 5 años de Aleatorizado, seguimiento multicéntrico. Exemestano (n=3, 789 vs Anastrozol (n=3, 787) - Inclusión: CA de mama temprano, postmenopáus icas 1. RE+ (100%) Efectos adversos Exemestane 2. N=7, 576 Virilización 1% Osteoporosis 31% SLE 91% vs 91. 2%, 1. 02 (95% CI, 0. 87 to 1. 18); P=0. 85 Anastrozol Valor de p 0% <0. 001 35% 0. 001 J Clin Oncol 31: 1398 -1404, 2013

Comparative Efficacy and Safety of Adjuvant Letrozole Versus Anastrozole in Postmenopausal Patients With Hormone Receptor–Positive, Node-Positive Early Breast Cancer: Final Results of the Randomized Phase III Femara Versus Anastrozole Clinical Evaluation (FACE) Trial Ian Smith, Denise Yardley, Howard Burris, et al • Letrozol vs Anastrozol por 5 años • 4136 pacientes 84, 9% P =. 3150 Objetivos Supervivencia libre de recurrencia 89, 9% 82, 9% 89, 2% P =. 7916 Sin diferencias en toxicidad J Clin Oncol 2017

¿Cual es el mejor IA? ATAC IMC>35 Mayores Recurren cia HR 1. 46; 95% IC p= s 0. 03 con ANASTROZOL Utilizar TMX o Letrozol en IMC > 30 kg/m 2 BIG 1 -8 Sin diferencias IMC LETROZOL = Mayo supresión estrogé r nica pacientes con IMC en > 30 NSABP 14: Sin diferencias IMC co n Tamoxifeno. J Clin Oncol 30: 367. 2012

Estrategias de tratamiento anti-hormonal adyuvante 5 años Pre menopausia 10 años (terapia extendida) Cat 1 Tamoxifeno Inihibidor de aromatasa Tamoxifeno+/- SO IA+/- SO Post menopausia TMX, 2 -3 años IA IA, 2 -3 años TMX IA 5 años Cat 1 IA 5 años TMX, 2 -3 años IA 5 años TMX, 5 años J Clin Oncol 24: 2444, 2006 / NCCN Guidelines Version 2. 2017 Cat 1 Cat 2 B

Cáncer de mama in situ • 50 -75% expresan RE y/o RP NSABP B-24 + UK/ANZ DCIS: Tamoxifeno Risk DCIS 3375 HR 95% CI Recurrencia 0. 75 (0. 61 – 0. 92) Contralateral CDIS 0. 5 (0. 28 – 0, 87) Contralateral Ca invasivo 0. 79 (0. 69 – 1, 01) No disminución de mortalidad Cochrane Database Syst Rev. 2012; 10: CD 007847 Lancet. 2016; 387(10021): 849 Exp Mol Pathol. 2001; 70(3): 303. NSABP B-35 : Anastrozol 3104 Pacientes

TRATAMIENTO ENDOCRINO ENFERMEDAD METÁSTASICA

2016 cambio de standard en el tratamiento Aromatasa en tejidos periféricos (Grasa subcutánea , enfermedad músculo , hígado , sistémico de la luminal cerebro) • Nuevas terapias sistémicas – Fulvestrant superior a IA en pacientes de Novo – Combinación con Inhibidores de ciclinas como “nuevo standard” en primera – segunda líneas • Mecanismos de resistencia trazables y accionables – Mutaciones de PI 3 K – Mutaciones de ESR 1 (No dar IA) Lluch A. , Venciendo la Resistencia Endocrina. Papel de Inhibidores de m-TOR en la Clínica, Tour Breast Cancer 2017

Primera línea RE/RP+ Primera línea IA+ CDK 4/6 Ribociclib+Letrozol: 25 meses Supervivencia global inhibidor Lancet , December 6, 2016, Published Online http: //dx. doi. org/10. 1016/ S 0140 6736(16)32419 -9

Factores que determinan la elección del tratamiento Elección del tratamiento Características de la enfermedad Carga de enfermedad Respuesta a terapias previas Intervalo libre de enfermedad Características de la paciente Terapia neoadyuvante Costo Edad, PS , comorbilidades Guías y recomendaciones Estatus de HR (ER y Pg. R) HER 2, ki 67% Agresividad de la enfermedad NCCN Guidelines Version 1. 2016º Preferencia de la paciente (oral o IV) Estatus menopaúsico SI vs NO Aspectos socioeconómicos y NCCN Guidelines Version 2. 2017 psicológicos (ej. : distancia desde la casa al hospital, costos)

Resistencia primaria 1. Recaída durante los primeros dos años de TE adyuvante o progresión durante los primeros 6 meses de TE en enfermedad metastásica. Resistencia secundaria 2. Recaída durante la adyuvancia pero después de 2 años de tratamieto o dentro de los primeros 12 meses de completarla. Progresión después de 6 meses de TE en enfermedad mestastásica. Nivel de evidencia: opinión de experto Consenso: 67% Crisis visceral 1. Disfunción orgánica severa evaluado por signos y síntomas o estudios paraclínicos y con una evolución rápida y progresiva. La crisis visceral no es la mera presencia de metástasis viscerales, pero implica el compromiso visceral importante que conlleva a la indicación clínica de un tratamiento rápido y eficaz. Nivel de evidencia: opinión de experto Consenso: 95% ABC 3 , The Breast 31 (2017) 244 e 259

METASTASICO POST-MENOPAUSICAS PRIMERA LINEA HORMONAL

OPCIONES DE HORMONOTERAPIA PRIMERA LINEA Mujeres postmenopáusicas Monoterapia • Inhibidores de aromatasa no esteroideos (anastrozol, letrozol) • Inhibidor de aromatasa esteroideo (exemestano) • SERMS (Tamoxifeno/Toremifeno) • Fulvestrant Terapia combinada • Ribociclib + letrozol (Cat 1) • Palbociclib+ letrozol (Cat 1 ) • Anastrozol + Fulvestrant NCCN 2. 2017

Ensayos clínicos en Primera Línea IA frente a TAM; Tiempo a la Progresión TPT meses TAM AI 1. 0 LET 0. 9 9. 4 TAM 0. 8 6. 0 ANA 0. 7 10. 7 TAM 0. 6 6. 4 EXE 0. 5 10. 5 TAM 0. 4 5. 5 P <. 0001. 022. 028 0. 3 0. 2 0. 1 0. 0 0 6 12 18 24 30 36 4 Time (in months) Mehta. SABCS 2011, Abstract S 1 -1; Bergh. J Clin Oncol. 2012 [Epub ahead of print]; Nabholtz. Eur J Cancer. 2003; 39: 1684 -1689; Mouridsen H, et al. J Clin Oncol. 2003; 21: 2101 -2109; Paridaens RJ, et al. J Clin Oncol.

FULVESTRANT Primera linea FACT- SWOG S 0226 Tratamientos TBC (%) TRO (%) TTP (m) SLP (m) SG (m) 55. 1 vs 55. 0 33. 6 vs 31. 8 10. 8 vs 10. 2 p=. 91 — 37, 8 vs 38, 2 P=1 10, 8 vs 10, 2 15. 5 vs 13. 5 41, 3 VS 47, 7 HR = 0. 80; P =. 007 0. 81; P =. 049 FACT: FUL 250 + ANA vs ANA Obj prim: TTP N=514 68% pretratadas SWOG S 0226: ANA + FUL 250 vs ANA — Obj. Prim: SLP N=707 40% pretratadas — Breast Cancer Res Treat. 1999; 56(2): 133 -143 / Cancer. 2001; 92(9): 2247 -2258 / J Clin Oncol. 2001; 19: 2596 -2606 / J Clin Oncol. 2008; 26(30): 48834890 / J Clin Oncol. 2004; 22(9): 1605 -1613 / J Clin Oncol. 2012; 30(16): 1919 -1925 / N Engl J Med. 2012; 367(5): 435 -444

Activity of Fulvestrant 500 mg Versus Anastrozole 1 mg As First-Line Treatment for Advanced Breast Cancer: Results From the FIRST Study John F. R. Robertson, Antonio Llombart-Cussac, Janusz Rolski et al. Phase II randomizado Post-menopausicas EC IIIB o IV, ER/PR [+] , HT adyuvante previa permitido (> 12 meses 25%)/Sin tto endocrino previo (75%) Objetivo primario : Beneficio clinico (No diferencias) SLP SG Fulvestrant (n=102) 23. 4 meses Anastrozol (n=103) 13. 1 meses Fulvestrant (n=102) 54. 1 meses Anastrozol (n=103) 48. 4 meses Beneficio clínico: OR 1. 30; 95% CI, 0. 72 a 2. 38; P =. 386 J Clin Oncol 27: 4530 -4535, 2009

Fulvestrant 500 mg versus anastrozole 1 mg for hormone receptorpositive advanced breast cancer (FALCON): an international, randomised, double-blind, phase 3 trial John F R Robertson, Igor M Bondarenko, Ekaterina Trishkina et al 2012 -2014 20 países 1: 1 - Inclusión: Mujeres postmenopáusi cas, ≥ A RE + y/o RP + Ca. M localmente avanzado o metastásico ≥ 1 lesión medible o no medible ECOG 0 -2 N=230 Grupo 1 Anastrozol 1 mg Una tableta al día + Fulvestrant (placebo) (Día 1, 14, 28 y cada 28 días) N=232 Grupo 2 Fulvestrant 500 mg (Día 1, 14, 28 y luego cada 28 días) + Anastrozol (placebo) 1 mg VO qd Objetivo primario Supervivencia libre de progresión (RECIST 1. 1) N=450 Lancet 2016; 388: 2997– 3005

SLE población total 16, 6 meses 13, 8 meses SLE con enfermedad visceral [HR] 0· 797, 95% CI 0· 637– 0· 999, p=0· 0486 SLE sin enfermedad visceral Lancet 2016; 388: 2997– 3005

Resumen del tratamiento con Fulvestrant 1 era línea Tratamientos TRO (%) TAP (m) SLP (m) SG (m) FACT: FUL 250 + ANA 55. 1 vs 55. 0 vs ANA 6 33. 6 vs 31. 8 10. 8 vs 10. 2 — 37, 8 vs 38, 2 SWOG S 0226: ANA + — FUL 250 vs ANA — 10, 8 vs 10, 2 15. 5 vs 13. 5 41, 3 VS 47, 7 NA vs 12 23 vs 13 54, 1 vs 48, 4 FIRST FUL VS ANA TBC (%) 72, 5% vs 67% FALCON 78 vs 74% Anastrozol vs Fulvestrant 36 vs 35, 5% P =. 947 16, 6 vs 13, 8 46 vs 44 20 vs 13 p=0· 0486 ND

Inhibidores de CK 4/6 Regulación Pl 3 K/Akt (ER/PR/AR) STATs NF-κB Wnt/β-catenin MAPKs La ciclina D : Regulada p 53 , receptores de TK, hormonas p 21 Supresores de tumor E 2 F M Cyclin D CDK 4/6 p 16 RB G 0 R G 1 G 2 p 53 S Gene transcription E 2 F P P P RB Inactive P Ciclina D 1 es amplificada en un 15 -20% en los canceres de mama R = restriction point Lange et al. Endocrine-Related Cancer 2011; 18: C 19–C 24

Inhibidores de CK 4/6 Abemaciclib Palbociclib MONARCH trials PALOMA trials Ribociclib MONALEESA trials http: //web 2. sacrocuore. it/oncologia/Oncologia_11_nov 15/Turazza. pdf

PALOMA-1 (TRIO-18): Randomised Finn R. et al Phase II Trial Part 1: Toda la población RE+, HER 2– A L E A T O R I Z A C I O N N = 66 1: 1 PD 0332991 125 mg QDa + Letrozol 2. 5 mg QD 1: 1 Letrozol 2. 5 mg QD Part 2: Biomarcador Positivo RÈ+, HER 2– con CCND 1 amp y/o perdida de p 16 A L E A T O R I Z A C I O N PD 0332991 125 mg QDa + Letrozol 2. 5 mg QD 1: 1 Letrozol 2. 5 mg QD N = 99 • Mujeres post-menopausicas , primera línea RE +/ HER 2 -, enfermedad medible RECIST o solo en hueso , ECOG 0 -1, no mets en SNC • Objetivo primario : SLE (9 a 13, 5) • Estratificación : Sitio de enfermedad e intervalo libre de enfermedad 1. Clinicaltrials. gov; NCT 00721409 2. Finn RS, et al SABCS; December 4 -8, 2012; San Antonio, TX. Abstract S 1 -6. a. Schedule 3/1

Mediana de seguimiento 29 , 6 meses SLP 20. 2 vs 10. 2 meses, HR 0· 488, 95% CI 0· 319– 0· 748; p=0. 0004 100 Palbociclib plus letrozole Letrozole Progression-free survival, % 90 80 70 60 50 40 30 20 10 HR 0. 488 (95% CI 0. 319– 0. 748; one-sided P=0. 0004) 0 0 4 8 12 Number at risk 16 20 24 28 32 36 40 1 Time, months Palbociclib letrozole 84 67 60 47 36 28 21 13 8 5 Letrozole 81 48 36 28 19 14 6 3 3 1 Finn et al. Lancet Oncol. E-pub Dec 16, 2014

Efectos adversos, % Cualquier efecto adverso PAL + LET (n=83) Todos los grados G 3/4 LET (n=77) Todos los Grados G 3/4 Neutropenia 99 75 76 54 84 5 21 1 Leucopenia 43 19 3 0 Fatiga 41 5 23 1 Anemia 35 6 6 1 Nausea 25 2 13 1 Artralgia 23 1 16 3 Alopecia 22 n/a 3 n/a Diarrea 20 4 10 0 Bochornos 21 0 12 0 Trombocitopenia 17 2 1 0 Hiporexia 16 1 7 0 Disnea 16 2 8 1 Nasofaringitis 16 0 10 0 Dolor lumbar 11 0 16 1 LET=letrozole; n/a=not applicable; PAL=palbociclib. One (1%) grade 5 event occurred in the PAL + LET group (from disease progression); none occurred in the LET group. ● No casos de neutropenia febril Finn et al. Lancet Oncol. E-pub Dec 16, 2014

Palbociclib and Letrozole in Advanced Breast Cancer PALOMA 2 Richard S. Finn, Miguel Martin, M. D. , Hope S. Rugo, • Multicéntrico, internacional, randomizado, doble ciego, fase III Estratificados por sitio de enfermedad (visceral vs no-visceral), Intervalo libre de enfermedad (metastasico de novo; ≤ 12 meses vs > 12 meses), hormonoterapia previa adyuvante o neoadyuvante (si o no) Mujeres postmenopausicas con RH +/HER 2 - Sin tratamiento previo No resistencia a AI Enfermedad avanzada (N = 666) Palbociclib 125 mg QD ( esquema 3/1 ) + Letrozol 2. 5 mg QD (n = 444) Placebo ( esquema 3/1 ) + Letrozol 2. 5 mg QD (n = 222) • Objetivo primario : SLE por investigador • Objetivos secundarios: Respuesta, SG, seguridad, biomarcadores, outcomes reportados por los pacientes N Engl J Med 2016; 375: 1925 -36.

24, 8 meses 22, 1 meses Resultados Población ITT §ORR, * % (95% CI) §CBR, † % (95% CI) Palbociclib + Letrozol Placebo + Letrozole n = 444 42 (37. 5 -46. 9) 85 (81. 2 -88. 1) n = 222 35 (28. 4 -41. 3) 70 (63. 8 -76. 2) OR (95% CI) P Value 1. 40 (0. 98 -2. 01) 2. 39 (1. 58 -3. 59) . 0310 <. 0001 Neutropenia con palbociclib (1, 6%) Fatiga con placebo (0, 9%) Una muerte en el estudio, en el brazo placebo N Engl J Med 2016; 375: 1925 -36.

Ribociclib as First-Line Therapy for HR-Positive, Advanced Breast Cancer MONALEESA 2 Obj. Prim: SLE (Recist 1. 1) G. N. Hortobagyi, S. M. Stemmer, H. A. Burris, • Postmenopausicas 2 • ER+/HER-2 neg • Ca avanzado N=334 Ribociclib + Letrozole Ribociclib 600 mg/ día 3 semanas on / 1 sem off • Primera linea • IA– resistentes excludias N= 668 1 Placebo + Letrozole Letrozol 2, 5 mg / día N= 334 N Engl J Med 2016; 375: 1738 -48.

Mediana de seguimiento : 15, 3 meses PFS (investigator-assessed) – ITT population 63% NA 42, 2% 14, 7 meses SLE actualizada : 25, 3 meses vs 16 meses N Engl J Med 2016; 375: 1738 -48. Novartis Data on File

MONA LEESA 2: Adverse events Hortobagyi GN et al, New Engl J Med, 2016 (published online on October 8)

CONCLUSION Primera Línea de Tratamiento Hormonal para CMM HR+ • Los IA eran el estándar de tratamiento inicial de mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado HR+ • Fulvestrant 500 mg es una opción válida para pacientes en primera línea de enfermedad metastásica, sin tratamiento previo • Inhibidores de Ciclinas (Palbociclib, Ribociclib), como Primera Línea de tratamiento, ofrecen mejores resultados en SLP Abreviaturas: HR, receptor hormonal; SLP, sobrevida libre de progresión; THP, tiempo hasta progresión. 1. Bonneterre J, et al. Cancer. 2001; 92(9): 2247 -2258; 2. Mouridsen H, et al. J Clin Oncol. 2001; 19: 2596 -2606; 3. Paridaens RJ, et al. J Clin Oncol. 2008; 26(30): 4883 -4890; 4. Howell A, et al. J Clin Oncol. 2004; 22(9): 1605 -1613.

METASTASICO POST-MENOPAUSICAS SEGUNDAS LINEAS

OPCIONES DE HORMONOTERAPIA SEGUNDAS LINEAS Mujeres postmenopáusicas UN AGENTE Fulvestrant Inhibidores de aromatasa Tamoxifeno o torimifeno Acetato de megestrol Fluoximesterona Etinil estradiol DOS AGENTES Everolimus + exemestano Palbociclib + Fulvestrant (Cat 1) Fulvestrant + Everolimus NCCN 2. 2017

Fulvestrant -2 da linea - Estudios fase III Estudio Regimen Fulvestrant 250 EFECT Exemestano Fulvestrant 250 + Anastrozol SOFEA Pts (n) SLP (m) HR (m) 351 3. 7 0. 93 NR 342 3. 7 4. 4 231 4. 8 0. 95 (0. 79 -1. 14) (p=0. 56) 249 3. 4 243 Fulvestrat 500 CONFIRM Fulvestrant 250 362 6. 5 374 5. 5 HR NR 1. 00 (0. 83 -1. 21) (p=0. 98) Fulvestrant Exemestano SG 20. 2 0. 95 (0. 76 -1. 17) (p=0. 61) 19. 4 1. 05 (0. 84 -1. 29) (p=0. 68) 21. 6 Global: 0. 80 (0. 68 -0. 94) (p=0. 006) Antes IA: 0. 85 (0. 67 -1. 08) 25. 1 0. 84 (0. 69 -1. 03) (p=0. 091) 22. 8 1. Robertson JFR, et al. Cancer. 2003; 98(2): 229 -238; 2. Chia S, et al. J Clin Oncol. 2008; 26(10): 1664 -1670; 3. Di Leo A, et al. J Clin Oncol. 2010; 28(30): 4594 -4600; 4. Johnston S, et al. EBCC, 2012; abstract LBA 2.

PALOMA-3: Phase III Study Design Estratificados por metastasis visceral (si/no), sensibilidad previa a terapia endocrina , status de menopausia Pts con HR+/HER 2 - MBC; progresión despues de terapia endocrina , ≤ 1 quimioterapia para enfermeda avanzada Pre-peripostmenopausicas (N = 521) 2013 -2014 Palbociclib 125 mg QD 3 semanas on/1 semana off + Fulvestrant 500 mg IM c 4 sem (n = 347) Tx a la PD, toxicidad , o retirada del estudio Placebo 3 semanas on/1 semana off + Fulvestrant 500 mg IM c 4 sem (n = 174) • Objetivo primario: SLE por investigador • Objetivos secundarios : ORR, CBR (CR, PR, or SD for ≥ 24 semanas), SG, resultados evaluados por los pacientes, seguridad Cristofanilli M, et al. SABCS 2015. Abstract P 4 -13 -01.

Seguimiento a 8. 9 meses Palbociclib + fulvestrant n= 347 SLP media, meses 9. 5 (IC 95%) (2 -11) HR (IC 95%) 0. 46 (0. 36 - 0. 59) Valor P <0. 0001 Placebo + fulvestrant n= 174 4, 6 (3. 5 - 5. 6) Neutropenia febril y descontinuaciones similares en ambos grupos Resultado, % (95% CI) Población ITT § ORR § CBR Palbociclib + Fulvestrant (n = 345) Placebo + Fulvestrant (n = 172) Odds Ratio (95% CI) P Value 19 67 (61. 3 -71. 5) 9 40 (32. 3 -47. 3) 2, 47(1. 36 -4. 91) 3. 05 (2. 07 -4. 61) . 0019 <. 0001 PIK 3 CA mutación fue detectada en el ADN plasmático de 129 (33%) de los Ninguno de los estados de PIK 3 CA , ni el nivel de expresión de los receptores hormonales afectaronignificativamente la respuesta al tratamiento J Lancet Oncol 2016; 17: 425– 39

Abemaciclib in HR+/HER 2 - MBC (MONARCH 1): ORR Resultados por el investigador * Change From Baseline (%) 100 50 20 Abemaciclib 200 mg (N = 132) Confirmed TRO, % (95% CI) 19. 7 (13. 3 -27. 5) RC, % 0 RP, % 19. 7 EE ≥ 6 mos 22. 7 Beneficio clinico (CBR = ORR + SD ≥ 6 mos) 42. 4 0 -30 -50 -100 Tasa de control de la enfermedad(CR + PR + SD) = 67. 4% PE (n = 34) RR (n = 63) RP (n = 26) No evaluable (n = 9) Duración de respuesta: 8, 6 meses SLE 6 meses SG : 17, 7 meses Dickler MN, et al. ASCO 2016. Abstract 510.

Vía PI 3 k/AKT/m. TOR Factores de crecimiento: IGF-1, VEGF, Erb. B 1 • La vía PI 3 k/m. TOR es una vía de estimulación de supervivencia y proliferación y su hiperactivación se observa en células resistentes a terapia endócrina PI 3 K PTEN Akt • 30 -40% de mutaciones activantes en el dominio catalítico de PI 3 k en tumores RE+ TSC 2 SC 1 LKB 1 m. TOR • 14 -35% con expresión reducida a PTEN (pobre respuesta a tamoxifeno) S 6 K 1 S 6 Crecimiento celular y proliferación Producción proteica Aumento de metabolismo 4 E-BP 1 el. F-4 E Angiogénesis Samuels Y, et al. Science. 2004; 304(5670): 554 2 Stemke-Hale K, et al. Cancer Res. 2008; 68: 6084 Miller TW, et al. Clin Invest. 2010; 120(7): 2406 -2413.

BOLERO-2: Phase III Study of Exemestane ± Everolimus in Patients with ABC Progressing After NSAIs Ensayo clínico aleatorizado, multicéntrico, fase III N = 724 HR+, HER 2– resistente a LET or ANA, definido como • Recurrencia durante o dentro los 12 meses después de terminado en tratamiento adyuvante • Progresión durante o dentro de 1 mes después de terminado el tratamiento para enfermedad avanzada 2: 1 Everolimus 10 mg/dia + Exemestano 25 mg/dia (n = 485) Placebo + Exemestano 25 mg/dia (n = 239) Objetivo primario: SLE Objetivos secundarios : SG, ORR, CBR, seguridad, Qo. L, marcadores oseos • Estratificación 1. Sensibilidad previa a tratamiento hormonal 2. Presencia de enfermedad visceral • No crossover Baselga J, et al. N Engl J Med. 2012; 366: 520 -529.

SLP 6. 9 vs 2. 8 meses, HR 0. 43, 95%CI 0. 35 -0. 54, p<0. 001 *SLP 10. 6 vs 4. 1 meses, HR 0. 36, 95%CI 0. 27 -0. 47, p<0. 001 Resultados Evero + EXE Valor de p Supervivencia libre de progresión 6. 9 meses 2. 8 meses <0. 001 Respuesta objetiva 9. 5% 0. 4% <0. 001 Beneficio clínico 79. 6% 59% - SG 30, 98 meses 26, 55 meses P=. 14 *Eventos adversos G 3/4 23% 12% - Población : Edad media: 62 años , 56% con enfermedad visceral , 84% con hormono-sensible Tto previo : 100% Anastrozol , 16% Fulvestrant , 68% QT, 48%TMX Baselga J, et al. N Engl J Med. 2012; 366: 520 -529.

EVE + EXE (n=482), % Todos los grados Grado 3 Estomatitis 59 Erupción PBO + EXE (n=238), % Grado 4 Todos los grados Grado 3 Grado 4 8 0 11 < 1 0 39 1 0 6 0 0 Fatiga 36 4 < 1 27 1 0 Diarrea 33 2 < 1 19 < 1 0 Disminución del apetito 30 1 0 12 < 1 0 Náusea 29 < 1 28 1 0 Neumonitis no infecciosa 15 3 0 0 Hiperglucemia 14 5 < 1 2 < 1 0 Mucositis 8% * Neumonitis G 3 en 3% * Hiperglucemia G 3 en 3% * N Engl J Med 2012; 366: 520 -529

Pr. ECOG 0102: San Antonio Breast Cancer Symposium, December 6 A Randomized, Double-Blind Phase II Trial of Fulvestrant plus -10, 2016 Everolimus or Placebo in Post-Menopausal Women with Hormone-Receptor Positive, HER 2 -Negative Metastatic Breast Cancer Resistant to Aromatase Inhibitor Therapy Aleatorización 1: 1 Estratificación ECOG PS: 0 vs. 1 Enfermedad medible(y/n) QT previa (y/n) Brazo A Fulvestrant 500 mg D 1 y 15 del ciclo 1, luego D 1 C 2 -12 (28 d ciclos) Everolimus 10 mg PO QD Brazos A & B (48 semanas) Brazo B Fulvestrant +/Everolimus Fulvestrant 500 mg (mismo esquema) Placebo PO QD Fase de continuación Fase de inducción 10, 4 meses vs 5, 1 meses SABCS 2016

INHIBIDORES DE PI 3 K • PAN INHIBIDORES Pictilisib BELLE 2(III): FULV +/-Buparlisib 2 da línea SLE de 5 meses a 6, 9 meses (HR 0, 78, 95% CI 0, 67– 0, 89); p<0. 001 FERGI(Fase II) en IA resistentes Pictisilisib + Fulvestrat vs Fulvestrant No incremento en SLE • INHIBIDORES DE LA SUBUNIDAD ALFA Taselisib POSEIDON : Fase Ib- II Tamoxifeno + taselisib/ placebo: SLE 4. 5 en grupo palcebo vs TAM + Taselisib 7 meses HR : 0. 64 SOLAR II: 1, 2 da linea + FULV SANDPIPER en curso /Fase III /Con Fulvestrant Baselga J, Im S-A, Iwata H, et al. Antonio Breast Cancer Symposium; San Antonio, TX, USA; Dec 8– 12, 2015. Abstract S 6 -01.

Resumen 2 da lineas Estudio BOLERO-21 Pr. ECOG 1022 (Fase 2 ) PALOMA-33 BELLE-34 (Pre-tratadas con inhibidor de m. TOR ) MONALEESA-35 (En curso) N 724 131 521 432 Mediana de SLE , meses Everolimus + exemestane: 7. 8 Exemestane: 3. 2 Everolimus + fulvestrant: 10. 4 Fulvestrant: 5. 1 Palbociclib + fulvestrant: 9. 5 Fulvestrant: 4. 6 Buparlisib + fulvestrant: 3. 9 Fulvestrant: 1. 8 HR (95% CI) P Value 0. 45 (0. 38 -0. 54) < 0. 0001 0. 60 (0. 40 -0. 92) 0. 02 0. 46 (0. 36 -0. 59) < 0. 0001 0. 67 (0. 53 -0. 84) < 0. 001 Ongoing study of ribociclib + fulvestrant vs placebo + fulvestrant CI, confidence interval; HR, hazard ratio; m. TOR, mammalian target of rapamycin; PFS, progression-free survival. 1. Yardley DA, et al. Adv Ther. 2013; 30: 870 -884; 2. Kornblum, et al. SABCS 2016. Abstract S 1 -02 [oral]; 3. Cristofanilli M, et al. Lancet Oncol. 2016; 17(4): 425 -439; 4. Di Leo A, et al. SABCS 2016. Abstract S 4 -07 [oral]; 5. www. clinicaltrials. gov (NCT 02422615).

CONCLUSIONES 2 DAS LINEAS § En segunda línea se recomienda fulvestrant 500 mg c/s palbociclib (de acuerdo a exposición previa) § Everolimus-exemestano es una opción para aquellas pacientes que progresen a IA no esteroideos § SLP de 7 -9 meses § Fármacos en desarrollo (PI 3 K , TORC/AKT) Guias ASCO 2016 San Antonio meeting 2016

16/ San Antonio meeting 2016

METASTASICO PRE-MENOPAUSICAS • • • SERMS Ablación ovárica Inhibidores de aromatasa

Combined Tamoxifen and Luteinizing Hormone Releasing Hormone ( LHRH) Agonist Versus LHRH Agonist Alone in Premenopausal Advanced Breast Cancer: A Meta-Analysis of Four Randomized Trials Klijn y cols. • Reducción de la probabilidad de muerte de 22% Métodos • • SG Meta-análisis HR= 0, 78 P = 0, 02 Resultados • 4 estudios (N = 506) ‣Tamoxifeno 20 mg = 3 estudios ‣Tamoxifeno 30 mg = 1 estudio SLE P = 0, 0003; HR = 0, 70 ‣Gosereline = 3 estudios ‣Busereline = 1 estudio Agonista LHRH + TMX mejor SG , SLE , TRO J Clin Oncol 19: 343 -353. 2001

ER y/o PR positiva , HER - Tratamiento sistémico en mujeres pre-menopausicas Enfemedad metastasica Terapia endocrina previa en 1 año Ablación ovárica o supresión + terapia endocrina como mujer post-menopausica No terapia endocrina previa en 1 año Tamoxifeno Supresion ovarica + Tamoxifeno NCCN Guidelines Breast Cancer Version 2. 2017

Conclusiones de primera línea en premenopáusicas Opciones - Tamoxifeno solo - Tamoxifeno + Ablación - Inhibidor + Ablación ovárica sola no es una opción aceptable Categoría 2 A NCCN Guidelines Version 2. 2017

TRATAMIENTO NEOADYUVANTE

Estudios de neoadyuvancia endocrina Trial Fase Brazos Duración P 024 IIb-III a. Letrozol(162) b. Tamoxifeno (175) 4 meses IMPACT III A. Anastrozol (113) B: Tamoxifeno (108) C: TMX+Anastra zol(109) 12 semanas PROACT III A. Anastrozol( 3 meses 228) B. Tamoxifeno (223) Caracteristicas de la población Obj. Prim. TRO Downstaging Conservación Tasa de A: 55% A: 45% respuesta B: 36% B: 35% clínica P< 0, 001 P=0, 022 (palpació n) RE ≥ 1% Postmenopau sica Operable o potencial TRO (Clìnica) RE y/ o RP TR por Postmenopau ultrasoni sica do Potencialment e operable A: 37% B: 36% C: 39% A: 44% B: 31% C: 24% p-0, 23 A: 39, 5% B: 35, 4% P = 0. 029 A: 43, 0% B: 30, 8% P=0, 04 Barroso-Sousa R et al. ecancer 2016

Trial Fase Brazos Duración Caracteristicas de la población Obj. Prim. TRO Downstagin g Russian Trial NA A. B. Exemestano (76) Tamoxifeno (75) 3 meses RE o RP + Postmenopausic a T 2 -T 4 , N 0 -2, M 0 TR por palpación clínica A. 76, 3% B. 40, 0% P=0. 05 A: 36, 6% B. 20% P=0, 05 ACOSOG Z 1031 II A. Exemestano (124) Letrozol (128) Anastrozol (125) 16 -18 semanas RE Allred score 6 -8 Postmenopausic a TR por palpación A: 62, 9% B: 47, 8% C: 69, 1% A: 48, 1% B: 42. 1% C: 64% STAGE III Anastozol`+ gosereline(98) Tamoxifeno+ Goserelina (98) 16 - 18 semanas ER ≥ 10% + HER 2(-) Premenopausica s Lesiones operable y medibles T 2, N 0, M 0 TR por palpación A: 70, 4% B: 40, 0% 0 P=0. 05 A: 36, 8% B: 20% P=0, 05 B. C. A. B. Los inhibidores de aromatasa: similar eficacia Barroso-Sousa R et al. ecancer 2016

Biomarcadores PEPI score Ki-67 SLR Estudio Tiempo de evaluación del Ki 67 Tamaño tumoral T 1/T 2 T 3/T 4 P 024 (185) 4 meses IMPACT(259) 2 semanas ACOSOGZ 1031(26 6) 16 -18 semas Estado ganglionar Negativo Positivo STAGE(188) 24 semanas NEWEST(211) 4 semanas Ki 67 0 -2, 7% >2, 7 -7, 3% >7, 3 -19, 7% >19, 7 -53, 1% >53, 1% RH (Allred score) 0 -2 3 -8 SG Pts HR Pts HR 0 3 N/A 2, 8 N/A 4, 4 0 3 N/A 3 -2 N/A 3, 9 0 3 0 1 1 2 3 N/A 1, 3 1, 7 2, 2 2, 9 N/A 1, 4 2, 0 2, 7 3, 8 0 1 1 2 3 3 0 2, 8 N/A 7 N/A 3 0 Ellis M et al J Natl Cancer 2008, Barroso-Sousa R et al ecancer 2016

Indicaciones para HT neoadyuvante 1 No candidatas a QT 1. Edad avanzada > 75 años 2. Tumores con RH positivos 2 Post-menopáusicas 1. Tumores localmente avanzados 2. Candidatas a Qx conservadora de mama 3 NCCN Guidelines Version 2. 2017 Protocolo 1. Usar inhibidores de aromatasa (Letrozol) 2. Tomar por 4 -6 meses antes de la Qx

OTROS AGENTES EN NEOADYUVANCIA neo. MONARCH - Fase II - Obj prim: ↓KI 67 - Anastrozol + Abemaciclib - 64 pacientes - Abe -93, 5% vs Abe vs Anz -93, 1% vs Anz -71% p=0. 001 - Neo. Pal. Ana Fase II Obj prim: ↓ KI 67 Anastrozol + Palbociclib 50 pacientes 87% vs 26% p < 0. 001 FELINE - Fase II Obj prim: PEPI score Anastrozol + Abemaciclib Ribociclib o placebo + Letrozol En curso Clin Cancer Res. 2017 Mar 7. ASCO meeting 2016 , ESMO meeting 2016

Gracias…