Hormonln regulace glykmie Alice Skoumalov Orln glukzov tolerann

Hormonální regulace glykémie Alice Skoumalová

Orální glukózový toleranční test (o. GTT) Kdy provádíme: ü hladina glukózy nalačno 5, 3 -6, 7 mmol/l (diagnóza diabetu, záchyt pacientů s porušenou glukózovou tolerancí) ü screening gestačního diabetu Jak provádíme: ü podání 75 g glukózy ve vodném roztoku ü po celonočním lačnění (10 h) ü „běžná“ dieta a fyzická aktivita předchozí 3 dny ü během testu sedět a nekouřit ü stanovení hladiny glukózy v kapilární krvi nalačno, 60 a 120 minut po podání glukózy

Výsledek o. GTT:

Opakování: 1. Glukózová homeostáza (prevence hypoglykémie a hyperglykémie) 2. Inzulín (aktivace/inhibice metabolických drah) 3. Glukagon (aktivace/inhibice metabolických drah)

Glukózová homeostáza: Ø udržování hladiny glukózy v krvi v úzkém rozmezí Ø inzulín, glukagon (regulují ukládání a mobilizaci energetických zásob) 4, 4 -5, 6 mmol/l Prevence hypoglykémie: 1. uvolnění glukózy z jaterního glykogenu (glykogenolýza) 2. syntéza glukózy z laktátu, glycerolu a aminokyselin v játrech (glukoneogeneze) 3. utilizace MK z tukových zásob (lipolýza) Prevence hyperglykémie: 1. konverze glukózy na glykogen (syntéza glykogenu) 2. konverze glukózy na triacylglyceroly v játrech a tukové tkáni (lipogeneze)

Metabolické dráhy regulované uvolněním glukagonu a inzulínu:

Syntéza a sekrece inzulínu a glukagonu: Ø Langerhansovy ostrůvky pankreatu (β a α -buňky) Ø Preprohormon (posttranslační modifikace - ER, GA, SV) Ø ↑ koncentrace glukózy - exocytóza SV obsahujících inzulín

Štěpení proinzulínu:

Inzulín - místa působení: Ukládání energetických zásob • transport glukózy do tkáně (svaly, tuková tkáň) • syntéza glykogenu (játra, svaly) • syntéza TG (játra, tuková tkáň) • syntéza proteinů (játra, svaly) • inhibice mobilizace energetických zásob

Inzulínový receptor: Ø Receptor s tyrozin kinázovou aktivitou Ø Podjednotky α a β Přenos signálu: - autofosforylace receptoru - fosforylace IRS (insulinreceptor substrate) - vazba na další proteiny signálních kaskád

Glukagon - místa působení: Mobilizace energetických zásob 1. uvolňování glukózy z glykogenu (játra) 2. stimulace glukoneogeneze z laktátu, glycerolu a Ak (játra) 3. mobilizace MK (tuková tkáň) Signální dráha: - vazba na membránové receptory - syntéza c. AMP 1. proteinkináza A (fosforylace klíčových enzymů) 2. syntéza enzymů

Regulace uvolnění inzulínu a glakagonu: Glukóza Inzulín + Glukagon - Inzulín Aminokys. + - +

Hormon Funkce Hlavní ovlivněné metabolické dráhy Inzulín • Ukládání energetických zásob • Stimuluje ukládání glukózy ve formě po jídle glykogenu (játra, svaly) • Růst • Stimuluje syntézu MK a ukládání po sacharidové dietě • Stimuluje vychytávání AK a syntézu proteinů Glukagon • Mobilizuje energetické zásoby • Aktivuje glukoneogenezi a glykogenolýzu (játra) během hladovění • Aktivuje uvolnění MK z tukové tkáně Adrenalin • Mobilizuje energetické zásoby • Stimuluje tvorbu glukózy z glykogenu během stresu (játra, svaly) • Stimuluje uvolňování MK z tukové tkáně Kortizol • Dlouhodobější změny v energetických požadavcích • Stimuluje mobilizaci AK ze svalových proteinů • Stimuluje glukoneogenezi • Stimuluje uvolňování MK z tukové tkáně

Transportér Tkáňová distribuce Poznámky GLUT 1 Erytrocyty Hematoencefalická bariéra Hematoplacentární bariéra Velké množství přenašečů. V buňkách s bariérovou funkcí. GLUT 2 Játra Ledviny β-buňky pankreatu Střevo Vysoké Km pro glukózu. GLUT 3 Mozek Hlavní transportér v mozku GLUT 4 Tuková tkáň Svaly Srdce Transport závislý na inzulínu! Zvyšování počtu receptorů. GLUT 5 Střevo Transportér pro fruktózu Kontrola uvolnění inzulínu

Inzulínem-stimulovaný glukózový transport do svalů a tukové tkáně: Transport glukózy je stimulovaný inzulínem (zvyšování počtu přenašečů pro glukózu v plasmatické membráně)

Diabetes mellitus Ø metabolické onemocnění způsobené absolutním či relativním nedostatkem inzulínu (ovlivněn hlavně metabolismus cukrů a tuků) 2 formy: Typ 1 (závislý na inzulínu): žádný inzulín destrukce ß-buněk v důsledku autoimunní reakce Typ 2 (nezávislý na inzulínu): „inzulínová rezistence“ (příčina není zcela jasná, obezita) = poškozená funkce receptorů (TNF, rezistin) - snížený počet receptorů - abnormality signální kaskády Diagnóza: 1) Hyperglykémie nalačno 2) o. GTT

Metabolické dráhy ovlivněné inzulínem 1. Metabolismus cukrů stimulace utilizace glukózy: glykogensyntáza ↑ glykolýza ↑ inhibice glukoneogeneze transport glukózy do tkání (svaly, tuková tkáň) 2. Metabolismus tuků stimulace syntézy mastných kyselin z glukózy: acetyl-Co. A-karboxyláza ↑ NADPH (PPP ↑) ukládání tuků: lipoproteinová lipáza ↑ inhibice degradace tuků: hormon senzitivní lipáza ↓

Nedostatek inzulínu 1. Uptake a utilizace glukózy↓ 2. Proteolýza↑ 3. Glukoneogeneze↑ 3. Degradace tuků↑ Hypeglykémie (≥ 9 mmol/l) Glukosurie Hyperlipidémie Metabolická acidóza Ketonurie

Typy diabetu: Typ I (závislý na inzulínu) Typ II (nezávislý na inzulínu) Výskyt 10 -20% 80 -90% Věk nástupu Dětství, mládí Střední věk, starší Příčina Autoimunní choroba Neznámá Příznaky Hyperglykémie, hypertriglyceridémie, ketoacidóza Hyperglykémie, hypertriglyceridémie Habitus Hubený Obézní (80%) Hladina inzulínu Absolutní nedostatek inzulínu Relativní nedostatek inzulínu Ketoacidóza Ano Spíše ne Inzulín Nízký či nulový Normální (i zvýšený) Léčba Inzulín Dieta, léky, inzulín

Diagnostická kritéria pro diabetes mellitus (podle WHO) 1. ü diabetické symptomy (polyurie, polydipsie, ztráta hmotnosti) + ü hladina glukózy v plasmě ≥ 11, 1 mmol/l nebo 2. ü hladina glukózy v plasmě nalačno ≥ 7 mmol/l nebo 3. ü hladina glukózy v plasmě 2 h po zátěži glukózou (o. GTT) ≥ 11, 1 mmol/l

Screening diabetu (doporučení ADA): 1. ü u lidí nad 45 let, hlavně když BMI > 25 kg/m 2 ü opakovat po 3 letech 2. ü u mladších lidí s nadváhou (BMI > 25 kg/m 2) s dalšími rizikovými faktory: § fyzická inaktivita § rodiče či sourozenci s diabetem § dříve diagnostikováni s IGT nebo IFG § syndrom polycystických ovárií § hypertenze nebo dyslipidemie § gestační diabetes nebo porozené dítě > 4 kg § vaskulární onemocnění

Křivky glukózy v krvi po perorálním podání glukózy: Návrat k normě po 2 hodinách!

Orální glukózový toleranční test (o. GTT): Ø pro diagnózu diabetu; podání 75 g glukózy ve vodném roztoku Ø stanovení hladiny glukózy nalačno, 30, 60 a 120 minut po podání glukózy Faktory ovlivňující o. GTT: předchozí dieta, infekce, stres Diagnóza Diabetes mellitus Doba Venózní krev Plasma Kapilární krev (glukóza mmol/l) nalačno ≥ 6, 7 ≥ 7, 8 ≥ 6, 7 2 h (po podání ≥ 10 ≥ 11, 1 nalačno <6, 7 <7, 8 <6, 7 2 h (po podání 6, 7 -10 7, 8 -11, 1 glukózy) Porušená glukózová tolerance glukózy)

Chronické komplikace diabetu: A. Mikrovaskulární (diabetická retinopatie, nefropatie, neuropatie) neenzymatická glykace proteinů extracelulární matrix v cévách - zužování cév B. Makrovaskulární (ateroskleróza - AIM, periferní arteriální stenózy) neenzymatická glykace proteinů extracelulární matrix v cévách a lipoproteinů makrofágy C. Diabetická katarakta: zvýšená osmolarita čočky (aktivace polyolové metabolické dráhy → ↑sorbitol) neenzymatická glykace proteinů čočky

Hyperglykémie - proteinová glykace: Ø hemoglobin Ø proteiny extracelulární matrix ve stěnách cév → přispívá k diabetickým komplikacím (katarakta, ateroskleróza, mikrovaskulární) Glykované proteiny (pokročilé glykační produkty): - porucha struktury a funkce, zkřížené vazby Důležité je dlouhodobé udržování nízké hladiny glukózy u diabetiků !

Metabolismus čočky: Diabetická katarakta: ↑koncentrace glukózy v čočce → ↑aktivita aldózareduktázy → kumulace sorbitolu → ↑osmolarita, strukturární změny proteinů

Kontrolní otázky: 1. Inzulín - syntéza, receptor 2. DM - změny v metabolismu 3. o. GTT 4. Komplikace diabetu

Schémata použitá v prezentaci: Marks´ Basic Medical Biochemistry, A Clinical Approach, third edition, 2009 (M. Lieberman, A. D. Marks) Color Atlas of Biochemistry (J. Koolman, K. H. Roehm)