Hormonln regulace glykmie Alice Skoumalov Glykolza Glukoneogeneze Pentza

Hormonální regulace glykémie Alice Skoumalová

Glykolýza

Glukoneogeneze

Pentóza fosfátová dráha

Metabolismus glykogenu

Metabolismus glukózy - přehled:

Glukózová homeostáza: Ø udržování hladiny glukózy v krvi v úzkém rozmezí Ø inzulín, glukagon (regulují ukládání a mobilizaci energetických zásob) 4, 4 -5, 6 mmol/l Prevence hypoglykémie: 1. uvolnění glukózy z jaterního glykogenu (glykogenolýza) 2. syntéza glukózy z laktátu, glycerolu a aminokyselin v játrech (glukoneogeneze) 3. utilizace MK z tukových zásob (lipolýza) Prevence hyperglykémie: 1. konverze glukózy na glykogen (syntéza glykogenu) 2. konverze glukózy na triacylglyceroly v játrech a tukové tkáni (lipogeneze)

Změny hladiny glukózy po jídle Nalačno: ~ 5 mmol/l Po jídle: ~ 8 mmol/l (pokles asi po 2 h) Hyperglykémie: Ø osmotický efekt glukózy, dehydratace, hyperosmolární koma Hypoglykémie: Ø nedostatek energie (mozek), hemolýza erytrocytů

Metabolické dráhy regulované uvolněním glukagonu a inzulínu:

Syntéza a sekrece inzulínu a glukagonu: Ø Langerhansovy ostrůvky pankreatu (β a α -buňky) Ø Preprohormon (posttranslační modifikace - ER, GA, SV) Ø ↑ koncentrace glukózy - exocytóza SV obsahujících inzulín

Štěpení proinzulínu:

Inzulín - místa působení: Ukládání energetických zásob • transport glukózy do tkáně (svaly, tuková tkáň) • syntéza glykogenu (játra, svaly) • syntéza TG (játra, tuková tkáň) • syntéza proteinů (játra, svaly) • inhibice mobilizace energetických zásob

Inzulínový receptor: Ø Receptor s tyrozin kinázovou aktivitou Ø Podjednotky α a β Přenos signálu: - autofosforylace receptoru 1. Grb 2 - aktivace Ras a MAP kinázy - fosforylace IRS (insulinreceptor substrate) - vazba na další proteiny signálních kaskád 2. PI 3 kináza - aktivace proteinkinázy B (mnoho efektů inzulínu) 3. Fisfolipáza Cγ

Signální kaskáda inzulínový receptor-proteinkináza B: Aktivovaná PI-3 kináza → fosforylace PIP → navázání proteinkinázy B → fosforylace a disociace

Glukagon - místa působení: Mobilizace energetických zásob 1. uvolňování glukózy z glykogenu (játra) 2. stimulace glukoneogeneze z laktátu, glycerolu a Ak (játra) 3. mobilizace MK (tuková tkáň) Signální dráha: - vazba na membránové receptory - syntéza c. AMP 1. proteinkináza A (fosforylace klíčových enzymů) 2. syntéza enzymů

Regulace uvolnění inzulínu a glakagonu: Glukóza Inzulín + Glukagon - Inzulín Aminokys. + - +

Hormon Funkce Hlavní ovlivněné metabolické dráhy Inzulín • Ukládání energetických zásob • Stimuluje ukládání glukózy ve formě po jídle glykogenu (játra, svaly) • Růst • Stimuluje syntézu MK a ukládání po sacharidové dietě • Stimuluje vychytávání AK a syntézu proteinů Glukagon • Mobilizuje energetické zásoby • Aktivuje glukoneogenezi a glykogenolýzu (játra) během hladovění • Aktivuje uvolnění MK z tukové tkáně Adrenalin • Mobilizuje energetické zásoby • Stimuluje tvorbu glukózy z glykogenu během stresu (játra, svaly) • Stimuluje uvolňování MK z tukové tkáně Kortizol • Dlouhodobější změny v energetických požadavcích • Stimuluje mobilizaci AK ze svalových proteinů • Stimuluje glukoneogenezi • Stimuluje uvolňování MK z tukové tkáně

Produkce krevní glukózy Glykogenolýza Ø 2 hodiny po jídle Ø zdroj krevní glukózy první hodiny hladovění Glukoneogeneze Ø po vyčerpání zásob jaterního glykogenu Ø laktát (svaly, erytrocyty), aminokyseliny (svaly), glycerol (tuková tkáň)

Hladina glukózy v krvi během hladovění: Doba hladovění Glukóza (mg/d. L) Glukóza (m. M/L) na lačno 80 -100 4, 4 -5, 6 12 hodin 80 4, 4 3 dny 70 3, 9 5 -6 týdnů 65 3, 6

Regulace glykogenolýzy v játrech glukagonem c. AMP → proteinkináza A: 1. inaktivace glykogensyntázy 2. aktivace glykogenfosforylázy

Regulace glukoneogeneze: Ø současná inhibice enzymů glykolýzy a aktivace enzymů glukoneogeneze 1. Pyruvát → PEP Pyruvátkináza - inaktivace c. AMP (glukagon) Fosfoenolpyruvátkarboxykináza indukce (glukagon, adrenalin, kortizol), represe (inzulín) 2. Fruktóza-1, 6 -P → Fruktóza-6 -P Fosfofruktokináza - aktivace (fruktóza-2, 6 -P) Fruktóza-1, 6 -bisfosfatáza - inhibice (fruktóza 2, 6 -P) 3. Glukóza-6 -P → Glukóza Glukokináza - vysoké Km pro glukózu, indukce inzulínem Glukóza-6 -fosfatáza - indukce během hladovění

Zdroje krevní glukózy:

Transportér Tkáňová distribuce Poznámky GLUT 1 Erytrocyty Hematoencefalická bariéra Hematoplacentární bariéra Velké množství přenašečů. V buňkách s bariérovou funkcí. GLUT 2 Játra Ledviny β-buňky pankreatu Střevo Vysoké Km pro glukózu. GLUT 3 Mozek Hlavní transportér v mozku GLUT 4 Tuková tkáň Svaly Srdce Transport závislý na inzulínu! Zvyšování počtu receptorů. GLUT 5 Střevo Transportér pro fruktózu Kontrola uvolnění inzulínu

Inzulínem-stimulovaný glukózový transport do svalů a tukové tkáně: Transport glukózy je stimulovaný inzulínem (zvyšování počtu přenašečů pro glukózu v plasmatické membráně)

Diabetes mellitus Ø metabolické onemocnění způsobené absolutním či relativním nedostatkem inzulínu (ovlivněn hlavně metabolismus cukrů a tuků) 2 formy: Typ 1 (závislý na inzulínu): žádný inzulín destrukce ß-buněk v důsledku autoimunní reakce Typ 2 (nezávislý na inzulínu): „inzulínová rezistence“ (příčina není zcela jasná, obezita) = poškozená funkce receptorů (TNF, rezistin) - snížený počet receptorů - abnormality signální kaskády Diagnóza: 1) Hyperglykémie nalačno 2) o. GTT

Metabolické dráhy ovlivněné inzulínem 1. Metabolismus cukrů stimulace utilizace glukózy: glykogensyntáza ↑ glykolýza ↑ inhibice glukoneogeneze transport glukózy do tkání (svaly, tuková tkáň) 2. Metabolismus tuků stimulace syntézy mastných kyselin z glukózy: acetyl-Co. A-karboxyláza ↑ NADPH (PPP ↑) ukládání tuků: lipoproteinová lipáza ↑ inhibice degradace tuků: hormon senzitivní lipáza ↓

Nedostatek inzulínu 1. Uptake a utilizace glukózy↓ 2. Proteolýza↑ 3. Glukoneogeneze↑ 3. Degradace tuků↑ Hypeglykémie (≥ 9 mmol/l) Glukosurie Hyperlipidémie Metabolická acidóza Ketonurie

Typy diabetu: Typ I (závislý na inzulínu) Typ II (nezávislý na inzulínu) Výskyt 10 -20% 80 -90% Věk nástupu Dětství, mládí Střední věk, starší Příčina Autoimunní choroba Neznámá Příznaky Hyperglykémie, hypertriglyceridémie, ketoacidóza Hyperglykémie, hypertriglyceridémie Habitus Hubený Obézní (80%) Hladina inzulínu Absolutní nedostatek inzulínu Relativní nedostatek inzulínu Ketoacidóza Ano Spíše ne Inzulín Nízký či nulový Normální (i zvýšený) Léčba Inzulín Dieta, léky, inzulín

Křivky glukózy v krvi po perorálním podání glukózy: Návrat k normě po 2 hodinách!

Orální glukózový toleranční test (o. GTT): Ø pro diagnózu diabetu; podání 75 g glukózy ve vodném roztoku Ø stanovení hladiny glukózy nalačno, 30, 60 a 120 minut po podání glukózy Faktory ovlivňující o. GTT: předchozí dieta, infekce, stres Diagnóza Diabetes mellitus Doba Venózní krev Plasma Kapilární krev (glukóza mmol/l) nalačno ≥ 6, 7 ≥ 7, 8 ≥ 6, 7 2 h (po podání ≥ 10 ≥ 11, 1 nalačno <6, 7 <7, 8 <6, 7 2 h (po podání 6, 7 -10 7, 8 -11, 1 glukózy) Porušená glukózová tolerance glukózy)

Komplikace diabetu: 1. Akutní A. Hyperglykemické koma: starší lidé, DM 2, nekontrolovaný diabetes, hyperglykémie (až 50 m. M), dehydratace, ketoacidóza není B. Hypoglykemické koma: předávkování inzulínem, pocení třes, palpitace, zmatenost 2. Chronické A. Mikrovaskulární (diabetická retinopatie, nefropatie, neuropatie) neenzymatická glykace proteinů extracelulární matrix v cévách zužování cév B. Makrovaskulární (ateroskleróza - AIM, periferní arteriální stenózy) neenzymatická glykace proteinů extracelulární matrix v cévách a lipoproteinů - makrofágy C. Ketoacidóza: akutní nedostatek inzulínu, DM 1, aceton v dechu, Kussmaulovo dýchání, dehydratace C. Diabetická karakta: zvýšená osmolarita čočky (aktivace polyolové metabolické dráhy → ↑sorbitol) neenzymatická glykace proteinů čočky

Hyperglykémie - proteinová glykace: Ø hemoglobin Ø proteiny extracelulární matrix ve stěnách cév → přispívá k diabetickým komplikacím (katarakta, ateroskleróza, mikrovaskulární) Glykované proteiny (pokročilé glykační produkty): - porucha struktury a funkce, zkřížené vazby Důležité je dlouhodobé udržování nízké hladiny glukózy u diabetiků !

Metabolismus čočky: Diabetická katarakta: ↑koncentrace glukózy v čočce → ↑aktivita aldózareduktázy → kumulace sorbitolu → ↑osmolarita, strukturární změny proteinů