HORMONLARA GR Organizmann yaamsal ilevleri srdrebilmeleri iin dokular

HORMONLARA GİRİŞ

Organizmanın yaşamsal işlevleri sürdürebilmeleri için dokular arası haberleşmeyi belli bir düzenle sürdürmesi gerekmektedir. Bu haberleşmeyi sağlayan başlıca iki sistem bulunmaktadır: Endokrin ve sinir sistemleri. Sinir sisteminde hem elektriksel hem de kimyasal uyarılar, endokrin sistemde sadece kimyasal uyarılar bulunmaktadır. Dolayısıyla her iki sistemde de uyarıları hücre dışı ortamda taşıyan kimyasal haberciler vardır. Sinir sisteminde bu işlevi nörotransmiterler, endokrin sistemde ise hormonlar üstlenmiştir.

Hormonlar genelde sentezlendikleri dokudan dolaşım yoluyla taşınarak hedef hücrelerde etkilerini göstermektedirler Ancak salgılandığı yerde yanındaki dokularda da etkili olabilenler de vardır bu nedenle farklı adlarla anılan çeşitli etkileri bilinmektedir.

Etki Endokrin Parakrin Etki Yeri Örnek Uzak hedef dokuya Komşu hedef dokuya Somatostatinin pankreas hücrelerine etkisi Otokrin Salgılandığı hücreye Somatostatinin kendi salgısına etkisi Jukstakrin Doğrudan bitişik hücreye Epidermal büyüme faktörünün komşu hücreye etkisi Ekzokrin GIS lümenine salınıp farklı uzaklıklardaki mukoza hücrelerine Gastrinin mide asit salgısına etkisi Nöroendok. Nöronlardan salınıp uzaktaki dokuya Norepinefrinin kalbe etkisi Ön hipofiz hormonları

• Hormonlar etkilerini hedef hücrede gösterirler • İnsanda yaklaşık 200 farklılaşmış hücre türü mevcuttur, bunlardan sadece birkaçı hormon üretir • Ancak 75 trilyon hücrenin tamamı bilinen 50’den fazla hormonun biri ya da birkaçı tarafından etkilenir – Bir hormon birçok farklı hücre tipini – Belli bir hücre tipini birden fazla hormon – Hormonlar bir hücre ya da farklı hücrelerde birçok farklı etki

• Hormonlar etkilerini spesifik reseptörlerine bağlanarak gösterir • Spesifik hücre yüzey ve intrasellüler reseptörlerin keşfiyle hedef hücre tanımı; “Biyokimyasal ya da fizyolojik yanıtı belirlenmiş ya da henüz belirlenmemiş olsun hormonun reseptörüne bağlanabildiği herhangi bir hücre” olarak yapılmaktadır.

Hedef hücrenin hormona cevabını belirleyen birkaç faktör mevcuttur: -Hedef hücrede hormonun konsantrasyonunu etkileyen faktörler -Hedef hücrenin hormona doğru cevabını etkileyen faktörler

Hedef dokuda hormon konsantrasyonu belirleyen faktörler: *Hormonun sentez ve sekresyon hızı *Hedef dokunun hormon kaynağına yakınlığı (dilüsyon etkisi) *Hormon dolaşımda bir proteine bağlanarak taşınıyorsa, taşıyıcı proteininden ayrılma durumu *İnaktif ya da aktivitesi düşük olan hormonların tam aktif forma çevrimleri *Diğer dokular ya da sindirim, metabolizma ve ekskresyon yoluyla dolaşımdan temizlenme hızı

Hedef hücre yanıtını belirleyen faktörler: *Hormon spesifik reseptörlerin sayısı, aktivitesi ve doluluk durumu *Hedef hücrede hormonun metabolizması (aktivasyon ya da inaktivasyon) *Hormon yanıtı için gerekli olan maddelerin hücrede varlığı *Hormonla etkileşimden sonra reseptörün ya da regülasyonu *Hücrenin postreseptör duyarsızlaşması (reseptörün down regülasyonu)

• Hedef hücrenin hem hormonları birbirinden, hem de hormonları yapısal benzer moleküllerden ayırt edebilmeyi reseptörleri ile gerçekleştirir. • Reseptörler protein yapıdadırlar ve tüm reseptörlerin fonksiyonel en azından iki domaini bulunur – Ligand bağlama – Sinyal iletimi • Sinyal iletimi iki şekilde gerçekleşir – Steroid, retinoid ve tiroid hormonlar intrasellüler reseptörlerine bağlanarak -Protein, polipeptid hormonlar ve katekolaminler hücre membranında lokalize reseptörlerine

Hormonlar birçok şekilde sınıflandırılabilir • • Biyokimyasal bileşimlerine Çözünürlük özelliklerine Reseptörlerinin lokalizasyonuna İkincil habercilerine göre

Biyokimyasal Yapıları 1. 2. 3. 4. Kolesterolden sentezlenenler Tirozinden sentezlenenler Peptid-protein yapılı olanlar Glikoprotein yapılılar

Kolesterolden sentezlenenler Glukokortikoidler Minerolokortikoidler Östrojenler Progestinler Vit D 3

Tirozinden sentezlenenler • Katekolaminlar (Epinefrin, Norepinefrin) • Tiroid hormonları (Tetraiodotiroksin T 4, Triiodotironin T 3)

Polipeptid veya glikoprotein yapıda olanlar: TRH ACTH PTH GH İnsülin Glikoprotein Yapılılar FSH LH TSH Koryonik Gonadotropin

Etki mekanizmalarına göre hormonların sınıflandırılması I. İntrasellüler res. lerine bağlananlar II. Hücre membranındaki res. lerine bağlananlar A. B. C. D. İkincil haberci olarak c. AMP kullananlar İkincil haberci olarak c. GMP kullananlar İkincil habercisi Ca ve/veya fosfoinositol olanlar İkincil habercisi kinaz ya da fosfataz kaskadı olanlar

I. Hücre içi reseptörlerine bağlanan hormonlar • • Androjenler Kalsitriol Estrojenler Glukokortikoidler Mineralokortikoidler Progestinler Retinoik asid Tiroid hormonları

II. Hücre yüzey reseptörlerine bağlanan hormonlar: A. İkincil habercisi c. AMP olanlar: 2 -Adrenerjik katekolaminler Adrenokortikotropik hormon (ACTH) Antidiüretik hormon (ADH) (V 2 reseptörleri böbrek epitel hücrelerinde) Kalsitonin İnsan koryonik gonadotropik hormonu (h. CG) Kortikotropin salıcı hormon (CRH) Folikül uyarıcı hormon (FSH) Glukagon Lipotropin (LPH) Luteinleştirici hormon (LH) Melanosit uyarıcı hormon (MSH) Paratiroid hormon (PTH) Somatostatin Tiroid uyarıcı hormon (TSH)

B. İkincil habercisi c. GMP olanlar: Atrial natriüretik faktör Nitrik Oksit (NO)

C. İkincil habercisi Ca ve/veya fosfatidilinositol olanlar: Asetilkolin (Muskarinik) 1 -Adrenerjik katekolaminler Anjiyotensin II Antidiüretik hormon (ADH, Böb dışı res V 1=Vasopressin, ) Kolesistokinin Gastirin Gonadotropin salıcı hormon (GRH) Oksitosin Plateletden türeyen büyüme faktörü (PDGF) P maddesi (Substance P) Tirotropin salıcı hormon (TRH)

D. İkincil habercisi kinaz ya da fosfataz kaskadı olanlar: Adiponektin Koriyonik somatomammotropin Epidermal büyüme faktörü Eritropoetin Fibroblast büyüme faktörü (FGF) Büyüme hormonu (GH) İnsülin benzeri büyüme faktörleri I ve II (IGF-I ve IGF-II) Leptin Sinir büyüme faktörü (NGF) Plateletden türeyen büyüme faktörü (PDGF) Prolaktin

HORMON ETKİSİ VE SİNYAL İLETİMİ

Grup I hormonlar hücre içi reseptörlere sahiptir ve genleri etkilerler: (HRE: Hormon yanıt elemanı)

Grup II hormonlar (peptid ve katekolamin) hücre yüzey reseptörlerine sahiptirler ve hücre içi ikincil haberciler kullanırlar • • c. AMP c. GMP Ca veya fosfoinositol Protein kinaz şelaleleri

G proteinle eşleşmiş reseptörler (GPCR)-Serpentin reseptörler • Bunlar üç komponentten oluşur – 7 transmembran helikal segmenti bulunan bir plazma membran reseptörü – Plazma membranında ikincil haberci oluşturan bir enzim (Adenilil siklaz; Ca, Na, Cl, K kanalları; fosfolipaz; c. GMP fosfodiesteraz) – Guanozin nukleotid-bağlayıcı protein (G protein) • Aktive olan res. ile stimüle olan G proteini kendisine bağlı olan GDP’yi bırakıp GTP bağlar • GTP-protein reseptörden ayrılır ve komşu bir enzime bağlanarak aktivitesini etkiler

• G proteinlerinin Gs, Gi ve Gq tipleri vardır. • Gq fosfolipaz C’yi aktive eder • Gs Adenilil siklazı aktive ederken Gi inhibe etmektedir. • Gs ve Gi tipleri α, β, γ alt gruplarından oluşmuştur. • Alfa alt ünitesi hücre zar proteinine ve βγ alt gruplarına bağlanma bölgelerine sahiptir • Alfa alt ünitesi GTPaz aktivitesine ve ribozilasyon bölgesine sahiptir. (Kolera ve boğmaca toksinleri ribozillenme yaparak sürekli c. AMP etkisi oluştururlar)

G proteinlerinin özgünlüğünü tanımlayan αaltbirimleri amino asit dizilerinin benzerliğine göre Gαs, Gαi/o, Gαq/11 ve Gα 12/13 olmak üzere dört aileye ayrılmıştır ve etkileştikleri efektör moleküllerde farklılıklar bulunmaktadır

Birçok hormon ikincil haberci olarak c. AMP kullanırlar: c. AMP üretimine etkili faktörler: A. Adenilat siklaz B. Protein kinaz C. Fosfoproteinler D. Fosfodiesterazlar E. Fosfoprotein fosfatazlar F. Hücre dışı c. AMP

Adenilat siklaz: Plazma membranında integral bir protein. Aktif bölgesi sitozolik yüzdedir. Gs ile ilişkisi sonucu aktive olur ve Mg varlığında ATP’den c. AMP sentezini katalizler.

Protein kinaz • Ökaryotlarda c. AMP iki düzenleyici (R), iki katalitik (C) alt birimden oluşan protein kinaza bağlanır. • Etkin C alt birimi ATPnin bir fosfatının çeşitli enzim proteinlerin yapısına aktarılmasını katalizler.

Fosfoproteinler Ökaryotik hücrelerde c. AMP’nin tüm etkilerine protein fosforilasyon/defosforilasyonunun etki ettiği düşünülmektedir. Örnek: Glikojen sentaz defosforile iken aktif, fosforile iken inaktifdir Glikojen fosforilaz. fosforile iken aktif, defosforile iken inaktifdir.

Fosfodiesterazlar • c. AMP’nin hidrolizi sağlar. • Kalmodülin üzerinden etki yapan Ca gibi hücre içi haberciler ve hormonlar tarafından düzenlenmektedir. • Kafein fosfodiesteraz inhibitörüdür.

Fosfoprotein fosfatazlar • Hormon etkisini düzenlemenin bir diğer yoludur. • Kendileri de fosforilasyon/defosforilasyon ile düzenlenmektedirler

Hücre dışı c. AMP • Bir miktar c. AMP hücre dışına sızar. • Glukagonun karaciğer, vazopressin veya PTH’nun böbrek üzerine olan etkileri sırasıyla plazma ve idrardaki c. AMP düzeyleri ile değerlendirilebilir.

Bir hormon c. GMP’yi ikinci haberci olarak kullanır • c. GMP zara bağlı guaninil siklaz enzimiyle GTP’den üretilir. • Atrial Natriüretik Faktör guanilil kinazı aktifler

Bazı hormonlar Ca veya Fosfoinositoller yoluyla etki yapar

İkincil habercisi kinaz ya da fosfataz kaskadı olanlar • Adiponektin • Koryonik somatomammotropin CS • EPO • PRL • GH • İnsulin • • • IGF I ve II Leptin NGF PDGF EGF FGF

a) Res. tirozin kinaz aktivitesi gösterir İnsülin IGF-1 FGF EGF PDGF b) Hücre içi tirozin kinaz aracılığıyla GH Prolaktin Eritropoetin Sitokinler