HORMONLAR I Do Dr Mustafa ALTINIIK ADTF Biyokimya

HORMONLAR I Doç. Dr. Mustafa ALTINIŞIK ADÜTF Biyokimya AD 2009

Hormonlar Endokrin sistemde dokular arası haberleşmeyi sağlayan moleküllerdir

Hormonların etki şekilleri • • Endokrin etki: Kana salınma ve uzakta etki Parakrin etki: Komşu hedef dokuya etki Otokrin etki: Salgılandığı hücreye etki Jukstakrin etki: Bitişik hücreye etki Ekzokrin etki: Mukozadan salgılanıp uzakta etki Nörokrin etki: Sinir hücresinden yakındaki dokuya etki Nöroendokrin etki: Sinir hücresinden uzakta etki

Sentezlendikleri yere göre hormonlar • Hipotalamus hormonları • Hipofiz hormonları Ön lop hormonları Orta lop hormonu Arka lop hormonları • Tiroit hormonları • Paratiroit hormonu • Pankreas kormonları • Böbrek üstü bezi hormonları Adrenal korteks hormonları Adrenal medülla hormonları • Cinsiyet bezleri hormonları Erkek cinsiyet hormonları Dişi cinsiyet hormonları • Gastrointestinal ve diğer doku hormonları

Yapılarına göre hormonlar • Peptitler ve proteinler: Hipotalamus, hipofiz, paratiroit, pankreas, mide-bağırsak sistemi ve bazı plasenta hormonları • Steroidler: Adrenal korteks ve gonadlardan salgılanan hormonlar ile bazı plasenta hormonları • Amino asit türevi hormonlar: Adrenal medülla hormonları: Katekolaminler Tiroit hormonları • Eikozanoidler • Retinoidler • NO

Etki mekanizmalarına göre hormonlar • Grup I: Hücre içi reseptörler bağlanan hormonlar • Grup II: Hücre yüzeyi reseptörlerine bağlanan hormonlar Adenilat siklaz aktivasyonu veya inaktivasyonu yapan hormonlar Guanilat siklaz aktivasyonu yapan hormonlar Fosfolipaz C aktivasyonu yapan ve/veya sitozolik Ca 2+ konsantrasyonunu artıran hormonlar Tirozinkinaz aktivasyonu yapan hormonlar

Depolanan hormonlar Peptit ve protein yapılı hormonlar, granüllü endoplazmik retikulumda sentez edildikten sonra Golgi sisteminde membranöz veziküller içinde depolanırlar Katekolaminler, suda çözünür özellikli proteinler olan kromograninler ve ATP ile birlikte granüllerde depolanırlar Tiroglobulin yapısındaki tiroit hormonları, tiroit follikülleri içinde depolanırlar Steroid hormonlar, sentez sonrası hemen salgılanırlar, depolanmazlar

Hormonların salgılanmaları Hormonlar belirli bir düzen içinde salgılanırlar. Salgılanma düzeni, sinir sistemi ile, negatif ve pozitif feedback mekanizmalar ile kontrol edilmektedir Hormon salgılanmasının feedback düzenlenmesi, kandaki kimyasal maddelerle ve tropik hormonlarla olabilir

Hormon salgılanmasının kandaki kimyasal maddelerle feedback düzenlenmesinin iki güzel örneği, parathormon salgılanmasının plazma Ca+ düzeyi ile düzenlenmesi ve insülin salgılanmasının plazma glukoz düzeyi ile düzenlenmesidir

Hormon salgılanmasının tropik hormonlar ile feedback düzenlenmesinin örnekleri, tiroit, sürrenal korteks ve gonad hormonlarının sentez ve salgılanışıdır

Hormon salgılanmasının sinir sistemi ile düzenlenmesi pek çok hormon için geçerlidir

Endokrin sistem hormonlarının ritmik şekilde salgılanmaları önemli bir özelliktir Hipofiz hormonlarında olduğu gibi 24 saatlik aralıklarla tekrarlanan ve genellikle karanlık/aydınlık ve uyku ile eşzamanlı salgılanma şekli sirkadiyen veya diurnal olarak nitelendirilmektedir Hormonların salgılanmaları 24 saatten daha kısa aralıklarla tekrarlayan, ultradiyen ritmik özellik de gösterebilmektedir Dişi cinsiyet hormonlarının 30 günlük aralarla tekrarlayan salgılanma şekli infradiyen olarak adlandırılmaktadır

Hormonların taşınmaları Hormonlar, kanda serbest veya proteinlere bağlı olarak bulunurlar Hidrofilik özellikli katekolaminler ve peptit/protein yapılı hormonların büyük çoğunluğu serbest olarak bulunurlar Hidrofobik özellikli tiroit hormonları ile steroid hormonlar proteinlere bağlı olarak bulunurlar

Hormon reseptörleri Hormonlar, özgül reseptörlerinin bulunduğu bir veya birkaç dokuda (hedef dokular) etki gösterirler Reseptörler, plazma membranında, sitoplazmada veya çekirdekte bulunurlar Reseptörler, çoğunlukla glikoprotein yapısındadırlar, hormonu tanır ve bağlarlar Hormon-reseptör kompleksinin oluşumuyla hücre içi metabolik olayı etkileyecek sinyal oluşumu mekanizması uyarılır

Hormonların yıkılımı Hormonal uyarının belirli bir süre içinde sonlandırılması gerekmektedir. Organizmanın bu amaçla çalıştırdığı çeşitli mekanizmalardan biri de hormonun yıkıma uğratılarak dolaşımdan uzaklaştırılmasıdır Peptit/protein yapılı hormonların büyük bölümü reseptör aracılı endositoz ile hücre içine alındıktan sonra lizozomlarda hidroliz edilmektedir. Oksitosin ve anjiotensin gibi küçük molekül ağırlıklı bazı peptit hormonların proteolizi plazmada olur Katekolaminler, steroidler ve tiroid hormonları, özgül enzimatik değişiklikler ile inaktive edilmektedirler

Endokrin fonksiyon bozuklukları • Yetersiz miktarda hormon salgılanması • Aşırı miktarda hormon salgılanması • Hormona karşı doku duyarlılığında azalma

Yetersiz hormon salgılanması Hormona özgü hipofonksiyon belirtileri ile karakterize Endokrin hücre sayısında yetersizlik Hormonu kodlayan genin eksikliği veya kusuru Ön madde eksikliği, enzim eksikliği, sentez koşullarının sağlanamaması Adrenal korteks, tiroit ve gonad hormonları için tropik hormonun sentez ve salgılanmasında azalma (sekonder hipofonksiyon)

Aşırı miktarda hormon salgılanması Hormona özgü hiperfonksiyon belirtileri ile karakterize Endokrin bezin büyümesi (tümörler) Otoimmün hastalıklar Benzer yapılı aşırı miktardaki hormonun çapraz bağlanması Ektopik olarak hormon sentezi Adrenal korteks, tiroit ve gonad hormonları için tropik hormonun sentez ve salgılanmasında artma (sekonder hiperfonksiyon)

Hormona karşı duyarlılığın azalması Hormona özgü hipofonksiyon belirtileri ile karakterize Reseptör veya postreseptör mekanizmalardaki bozukluklar nedeniyle olur Dolaşımdaki hormon düzeyi artar

Hipotalamus hormonları • Supraoptik ve paraventriküler çekirdekte oluşanlar Antidiüretik hormon (ADH, vazopressin) Oksitosin (pitosin) • Peptiderjik nöronlardan salgılanan, Adenohipofiz hormonlarının sekresyonunu düzenleyen hormonlar Tirotropin salgılatıcı hormon (TRH) Kortikotropin salgılatıcı hormon (CRH) Gonadotropin salgılatıcı hormon (Gn. RH) Büyüme hormonu salgılatıcı hormon (GHRH) Somatostadin (Büyüme hormonu salınımını inhibe edici hormon) Prolaktin salgılatıcı hormon (PRH) Prolaktin salınımını inhibe edici hormon (PIH)

Supraoptik ve paraventriküler çekirdekte oluşan hipotalamus hormonları Oksitosin, Doğumun başlangıcında uterus düz kasının kasılmasını kolaylaştırır, laktasyonda sütün dışarı akmasına yol açar ADH, Böbreğin distal ve kollektör tüplerinde suyun geri emilimini hızlandırır, periferik arteriyol ve kapillerlerde vazokonstriksiyona neden olur **Bu hormonlar, nörofizinler denilen taşıyıcı proteinler aracılığıyla sinir aksonlarında arka hipofize taşınırlar ve burada depolanırlar (arka hipofiz hormonları)

Peptiderjik nöronlardan salgılanan hipotalamus hormonları TRH, ön hipofizden tirotropinin sentez ve salınımını uyarır CRH, ön hipofizden ACTH salgısını uyarır GHRH, ön hipofizden büyüme hormonu sentez ve salınımını uyarır Somatostadin, ön hipofizden büyüme hormonu sentez ve salınımını inhibe eder PRH, Prolaktin salgılanmasını uyarır PIH, Prolaktin salgılanmasını inhibe eder Gn. RH, Ön hipofizin gonadotropik hormonları olan FH ve FSH salgılanmasını uyarır

Ön hipofiz hormonları • Opiyomelanokortin ailesi Kortikotropin (ACTH) Melanosit stimüle edici hormon (MSH) -endorfin • Glikoprotein ailesi Tirotropin (TSH) Gonadotropinler Luteinizan hormon (LH) Follikül stimüle edici hormon (FSH) • Somatomammotropin ailesi Somatotrop hormon (Büyüme hormonu, GH) Prolaktin (PRL)

Opiyomelanokortin ailesi ön hipofiz hormonları Kortikotropin (ACTH), adrenal steroidlerin sentez ve salgılanmasını artırır. Özellikle kortizolün sentez ve salıverilmesini düzenler Melanosit stimüle edici hormon (MSH), kurbağa gibi türlerde önemlidir, insanlarda fetal yaşam ve gebelikte bulunduğu ileri sürülmektedir -endorfinin beslenme ve seksüel davranışların yanı sıra öğrenme olayını etkilediği öne sürülmektedir

Glikoprotein ailesi ön hipofiz hormonları Tiroid stimüle edici hormon (TSH), tiroid bezinde tiroid hormonlarının sentezinin tüm aşamalarında etki gösterir. Plazma iyodunun tiroid tarafından alınıp tutulmasından başlayarak iyodun organifikasyonu, mono ve diiyodotirozinlerin eşleşmesini, tiroglobulinin endositozunu ve proteolize uğraması sonucu T 3 ve T 4 salgılanmasını etkiler LH, kadınlarda sıcaklık artışı ve östrus ile ilişkilidir, over folliküllerinin son olgunlaşmasını, çatlamasını ve çatlayan folliküllerin korpus luteuma dönüşmelerini sağlamaktadır. Erkeklerde testosteron salgılayan leydig hücrelerini uyarır FSH, Kadınlarda graaf folliküllerinin büyümesini uyarır. Erkeklerde seminifer tüp epitelini uyararak olgun sperm hücreleri ile spermatositlerin sayısal artışına yol açar Koryonik gonadotropin (h. CG), plasentada sentez edilir, hamileliğin ilk 4 -6 haftasında korpus luteumun devamlılığından sorumludur

Somatomammotropin ailesi ön hipofiz hormonları Somatotrop hormon (GH, büyüme hormonu), İskelet büyüme hızı ve vücut ağırlığındaki artışı kontrol eder. Normal büyüme için gereklidir. Büyümeye olan etkilerine insülin benzeri büyüme faktörleri ailesinden (somatomedinler) özellikle IGF-1 aracılık eder. Karbonhidrat, lipit, azot, mineral metabolizmaları üzerine etkilidir. Kan glukoz düzeyini artırır, lipolizi hızlandırır İnsanlarda iskelet büyümesinin tamamlanmasından sonra görülen adenohipofiz adenomunda GH sentezinin artışı akromegaliye yol açar. Ellerde ve ayaklarda, yüzde özellikle burunda, kafatasının bazı alanları ile iç organlarda büyüme görülür Hipofiz adenomunun puberte öncesinde kemik büyümesi tamamlanmadan gelişmesine bağlı olarak uzun kemiklerde aşırı büyüme görülmesine gigantizm (devlik) adı verilmektedir Büyüme hormonunun yetersiz salıverilmesi Dwarfizm (cücelik) ile sonlanır

Prolaktin, hamilelikte meme dokusunda kendine özgü reseptörlerine bağlanarak laktalbümin dahil bazı süt proteinlerinin sentezini uyarır. Laktasyonun başlaması ve devamlılığı için gereklidir. Erkeklerde fizyolojik dozlarda normal testosteron üretiminin devamlılığına katkıda bulunur, sperm motilitesini ve fertiliteyi etkiler Hipofizin prolaktin salgılayan bir tümörüne (prolaktinoma) bağlı olarak hiperprolaktinemi ve sonuçta menstrüel düzensizlik ile meme bezlerinden süt gelmesi (galaktore) olur Plasental laktojen (h. PL), GH ve PRL gibi somatomammotropin ailesinden bir hormondur. Plasentadan salgılanır. Laktojenik ve luteotropik etkilidir. Somatotrop hormona (GH) benzer etkiler gösterir

Epifiz hormonu (melatonin) Melatonin, epifizde triptofan amino asidinden, serotonin üzerinden sentez edilir Antioksidan enzim sentezini uyarmaktadır

Gastrointestinal hormonlar ve diğer doku hormonları Gastrointestinal sistemde bulunan farklı endokrin hücrelerden sentez edilen çok sayıda polipeptide gastrointestinal hormonlar adı verilir. Bunların bir bölümü hipotalamusta ve sinir sisteminde de bulunurlar Gastrin Kolesistokinin-pankreozimin (CCK-PZ) Sekretin Gastrik inhibitör polipeptit Vazoaktif intestinal polipeptit (VİP) Somatostatin Motilin Pankreatik polipeptit Enkefalinler

Gastrin, yoğun olarak midenin antrumunda G hücrelerinden salgılanır. G-34, G-17 -, G-14 tipleri vardır Gastrin salıverilişi, kısmen sindirilmiş proteinler, amino asitler, alkol, kafein ve Ca 2+ iyonu tarafından uyarılır, intragastrik p. H değeri 5 -7 arasında olduğunda en üst düzeye ulaşır Mide asidi, gastrin salıverilmesini fizyolojik olarak inhibe eden en önemli faktördür. Fizyolojik miktarlarda sekretin, somatostadin, glukagon, GİP, VİP de gastrin salıverilmesini inhibe eder Gastrinin en önemli etkisi, gastrik asit salgılanmasını uyarmaktır. İntrinsik faktör ve pepsinojen salgılanmasını da uyarır

Kolesistokinin-pankreozimin (CCK-PZ) Duodenumda ve proksimal jejunumda bulunan İ hücrelerinden salgılanır, beyinde de yüksek konsantrasyonda bulunur CCK-39, CCK-33, CCK-8 tipleri vardır CCK salıverilmesi, peptit, pepton, amino asitler, monoaçilgliseroller ve yağ asitleri tarafından uyarılır Somatostadin, CCK salıverilmesini inhibe eder CCK, Oddi sfinkterinin relaksasyonu ile birlikte pankreastan enzim salıverilmesini, gastrointestinal mukosanın ve pankreasın ekzokrin salgı yapan dokularının gelişmesini, intestinal motiliteyi uyarır. Pankreas ve safradan bikarbonat içeriği zengin sıvıların salıverilmesini artırır

Sekretin Duodenumda bulunan S hücrelerinden, bu hücrelerin HCl ile uyarılmasıyla (p. H değeri 4, 5 ve altına düştüğünde) salıverilir Sekretinin etkilerinin çoğu duodenumdaki asidi azaltmaya yöneliktir. Pankreastan, safra kesesinden ve Brunner bezlerinden su ve bikarbonat salıverilmesini, pankreatik büyümeyi uyarır. CCK salıverilişini artırarak pankreastan enzim salıverilmesini artırır Mide ve duodenum motilitesini, mideden gastrin ve asit salıverilmesini inhibe eder

Gastrik inhibitör polipeptit (GİP) Duodenum ve jejunumda bulunan K hücrelerinden salgılanır Salgılanması besin maddelerinin alınmasıyla uyarılır. Glukoz ve triaçilgliseroller, GİP salıverilmesinin en güçlü uyarıcılarıdır GİP, pankreası doğrudan etkilemekte ve glukoz tarafından uyarılan insülin salıverilmesini güçlendirmektedir GİP, mideden asit, pepsinojen ve gastrin salıverilmesini baskılar, mide ve bağırsak motilitesini inhibe eder

Vazoaktif intestinal polipeptit (VİP) Sekretin, GİP ve glukagon ile yapısal benzerlik gösterir Sinir sistemi ve bağırsaklarda fazla miktarda bulunur Gİ kanalda H hücrelerinde sentezlenir

Somatostadin Mide ve pankreasın endokrin hücrelerinde, hipotalamusta bulunur ve büyüme hormonunu inhibe eden hormon olarak tanımlanır Somatostadin, büyüme hormonu, TSH, insülin, glukagon, gastrin, CCK, sekretin, VİP, GİP ve diğer gastrointestinal hormonların salıverilmelerini ve bu hormonların hedef hücrelerindeki etkilerini inhibe eder

Motilin İnce bağırsaklarda özellikle duodenumda ve jejunumda bulunan enterokromaffin (EC) hücreleri tarafından sentezlenir Salıverilmesinin özellikle yağlı yemeklerin ardından arttığı ileri sürülmüştür Fizyolojik düzeylerde CCK gibi safra kesesi kasılmasını uyarır

Pankreatik polipeptit (PP) Pankreasa dağılmış olarak bulunan küçük garanüllü F hücreleri tarafından salgılanır Bifazik etki gösterir. Başlangıçta pankreastan enzim, su ve bikarbonat salıverilmesini artırır, daha sonra CCK ve sekretinin uyarıcı etkilerine ters bir etki oluşturur PP, bağırsak motilitesini ve mide boşalmasını hızlandırır, safra kesesi relaksasyonuna neden olur

Enkefaliler (Metiyonin-enkefain, Lösinenkefalin) Santral sinir sistemi opiyat peptitlerinden α- ve -endorfinler ile yakın ilişkilidirler Bağırsak motilitesini morfine benzer bir şekilde inhibe ederler

Timus hormonları (Timozinler) T-lenfositlerinin olgunlaşma süreçlerinde etkili olurlar Büyüme-gelişme, kalsiyum ve fosfor metabolizması üzerine etkileri de gösterilmiştir

Eritropoietin Glikoprotein yapısındadır Kırmızı kan hücrelerinin oluşmasını ve olgunlaşmasını hızlandırır