HORMONII OBIECTIVELE Noiuni despre hormoni Proprietile generale i

HORMONII

OBIECTIVELE ► ► ► Noţiuni despre hormoni. Proprietăţile generale şi rolul hormonilor în organism. Clasificarea hormonilor. Sinteza, stocarea şi metabolizarea hormonilor: Mecanismele de reglare a sintezei, excreţiei şi acţiunii hormonilor: Structura receptorilor membranari şi nucleari. Mecanismele de acţiune ale hormonilor: a) mecanismul membrano-intracelular. Rolul mesagerilor secunzi: AMPciclic, GMPciclic, ionii de calciu, diacilglicerolul şi inozitoltrifosfatul. b) mecanismul citozolic. 7. Hormonii hipotalamusului: liberinele şi statinele. Reglarea secreţiei lor. Hormonii adenohipofizari: Natura chimică, mecanismul de acţiune, efectul biologic, reglarea secreţiei şi dereglarea ei. Folosirea în practică. Hormonii neurohipofizari: vazopresina (hormonul antidiuretic) şi oxitocina. Mecanismul de acţiune, efecte biologice. Diabetul insipid.

Sistemul endocrin ► Glande endocrine ► Hormoni ► Celule (ţesuturi ţintă)

Hormoni - 1904 - W. Bayliss şi E. Starling sunt substanţe biologic active, sintetizate de glandele endocrine, secretate direct în sânge şi limfă, transportate la ţesuturile ţintă unde reglează funcţiile biologice şi procesele biochimice în organism. ► Caracteristica generală: ► Activitate biologică mare: în concentraţii foarte mici de ordinul 10 -6 – 10 -9 M/l au efecte puternice; ► acţiune la distanţă – sunt sintetizate în glandele endocrine, dar acţionează asupra ţesuturilor ţintă; ► posedă specificitate înaltă de acţiune; ► sunt supuse controlului din partea sistemului nervos ► ►

CLASIFICAREA HORMONILOR ► După natura chimică: ► 1. Proteinopeptidici peptide; proteine simple; proteine compuse; ► 2. derivaţi ai AA ► 3. hormoni de natura steroidă - steroizi

Table 14 -4 Chemical Classification and Function of Hormones

După rolul biologic

Sinteza hormonilor proteinopeptidici În ribosomi: preprohormon ► În regiunea reticulului endoplasmatic ( se desprinde secvenţa – pre) pre-prohormonul --prohormonul ► În complexul Golgi – prohormonul----hormon ►

Sinteza H derivaţi din AA ► din Tyr - catecolaminele şi T 3, T 4

SINTEZA H STEROIZI

Transportul H ►H proteinopeptidici şi catecolaminele (hidrosolubile) – circulă în plasmă în stare liberă Excepţie fac: somatomedinele, corticoliberina şi hormonul de creştere. ► Hormonii liposolubili (tiroidieni, steroizi) circulă preponderent legaţi de proteine, denumite proteine de transport (albuminele, prealbuminele, transcortina, globulina tiroxinoliantă).

Reglarea sintezei şi secreţiei ► 1. 2. 3. Se execută la nivel de producere (secreţie) prin: Retrocontrol (feedback) Bioritm Influienţă neurogenă

FEEDBACK ► Eliberarea H dintr-o celulă secretoare este controlată prin retrocontrol ► Majoritatea glandelor endocrine sunt controlate prin intermediul adenohipofizei ce produce H tropi ► Nivelul plasmatic al H periferici variază în mod invers cu cele ale tropinelor hipofizare ► Relaţiile feed back între H periferici şi adenohipofiză se stabilesc direct, cât şi prin intermediul H hipotalamici (stimulează sau inhibă secreâia H tropi)

Bioritmurile H ► ► 1. 2. 3. sunt înăscute, dar suferă o sincronizare sub acţiunea factorilor de mediu Deosebim: Ultradiene – secreţie pulsatilă de ordinul minutelor sau orelor (gonadotropinele) Circadiene (24 ore) – cortizol Circatrigintane – repetate la 28 -30 zile (ovulaţia)

Reglarea neurogenă ► Este asigurată de “ traductori neuroendocrini” – hipotalamus, medulosuprarenală, pineală şi pancreas ► Se asigură o reglare în cascadă ce se face prin modificarea sensibilităţii receptorilor în sens negativ (reductiv) sau pozitiv (amplificativ)

RECEPTORII HORMONALI Receptor – este o glicoproteină ce recunoaşte şi fixează H. ► Specificitatea e asigurată de componentul glucidic. ► Au dimensiuni mari ca H ► Posedă un domeniu transmembranar, altul extracelular şi un domeniu intracelular ► Receptorii pot fi localizaţi: 1. intracelular – pentru H liposolubili 2. extracelular – pentru H hidrosolubili ► H se leagă de R prin interacţiuni slabe, necovalente, legarea este reversibilă ► Specificitatea interacţiunii H-R e asigurată de complimentaritatea sterică a H şi a situsului de legare de pe R ► Interacţiunea HR – fenomen de saturaţie ►

Reglarea la nivel de receptor specific tisular ► ► 1. 2. Receptorii hormonali se află în stare dinamică, numărul de R este variabil în raport cu diverşi factori Nivelul H specific în sânge poate regla numărul de R o creştere a c% H determină scăderea nr de R – desensibilizarea ţesuturilor- down regulation) – insulina, glucagon, STH – o adaptare la surplus de H o concentraţie ridicată a H în sânge determină şi o creştere a nr de R – up regulation - prolactina

Mecanismele de acţiune ► Membrano-intracelular ► Citozolic (liposolubili) (hidrosolubili)

Membrano intracelular ► ► 1. 2. 3. H nu pătrund în celule, dar acţionează prin intermediul mesagerilor secunzi 3 grupe de mesageri secunzi Nucleotidele ciclice: AMPc şi GMPc Ca (calmodulină) Diacilglicerolul şi inozitol fosfaţii

Medierea acţiunii H prin MS implică existenţa unor sisteme transductoare a mesajelor externe în semnale intracelulare Aceste sisteme cuprind: a. R membranari b. G proteinele – cuplează HR cu sistemul efector c. Sistemul efector – care generează mesagerul secund: Adenilatciclaza –AMPc Guanilatciclaza –GMPc Fosfolipaza C – diacilglicerolul şi inozitol fosfaţii

G proteinele ► ► ► ► 1. 2. 3. 4. Sunt situate în partea internă a membranei Sunt alcătuite din 3 subunităţi: α β γ Mm α =39000 -45000 Da Mm β =35000 -36000 Da Mm γ = 7000 -10000 Da Lanţurile α posedă cîte un situs de legare pentru GTP Formele active ale G proteinelor sunt α –GTP Se cunosc nai multe tipuri de proteina G: Gs – stimulatoare Gi – inhibitoare ( sunt cuplate cu adenilatciclaza) Gp – fosforilitică ( cuplată cu Fosfolipaza C) Gt – transducina (în celulele retiniene şi cuplează rodopsina (R pentru lumină) cu o GMPc fosfodiesterază, micşorînd c% GMPc)

Prin intermediul nicleotidelor ciclice Răspuns

►. Fosfodiesterazaaa descompune AMP ciclic: ► AMPc ------- AMP + H 2 O ► Activitatea E este stimulată de ionii de calciu, prostaglandine, insulină. ► steroizii , hormonii tiroidieni şi metilxantinele ( cafeina , teofilina ) scad activitatea enzimei prelungind durata de acţiune a AMP - ciclic.

Diacilglicerolul şi inozitol fosfaţii 1. 2. 3. 4. ► ► 1. H+R –HR 2. HR –Gp Gp – Fosfolipazei C Fosfolipaza C – acţionează asupra FL membranare (fosfatidil inozitol 4, 5 difosfat) şi generează DAG şi inozitol 1, 4, 5 -tri fosfat DAG – activează PK C Inozitol 3 fosfaţii – acţionează prin mobilizarea Ca din reticulul endoplasmatic- crescând c% Ca citozolic -mediază alte efecte

Diacilglicerolul şi inozitol fosfaţii

b. Prin intermediul ionilor de Ca ► C% Ca intracelular este f mică, de 10000 ori mai mică decât în fluidul extracelular (se datorează pompelor de Ca, care scot Ca din celulă şi depozitarea lui în organite (RE, MC) ► Influxul de Ca din exterior şi creşterea c% lui în interior poate fi realizat fie prin: ► Stimularea electrică a unei celule ► Prin molecule semnal extracelulare --H

H+R—HR 2. HR – determină influxul de Ca din exterior şi creşterea Ca interior 3. Ca + calmodulina – Ca. KM (reacţie reversibilă) ► Ca. KM: 1. Reglează contracţia muşchilor netezi şi a microfilamentelor din celule nemusculare prin activarea PK lanţului uşor al miozinei 2. Activează pompa de Ca din membrană, reglându-şi propria c% 3. Reglează activitatea mai multor PK KM – din 148 AA (multe resturi de Asp, Glu, nu are Cis) Cuprinde 4 domenii de fixare a Ca (4 ioni de Ca) 1.

Autoreglarea circuitului de Ca Răspunsurile mediate de Ca din exterior – sunt rapide, de scurtă durată ► Se cunosc 2 căi separate în timp: 1. Se activează calea prin KM – unde majorarea de scurtă durată a Ca în citozol (determinată de IP 3) – activează KM (Ca-KM) – activează PK 2. majorarea Ca activează PKC – fosforilează proteinele – ce determină durata reacţiilor chimice

Mecanismul citozolic ► Steroizii şi iodtironinele au moleculă mică şi polaritate redusă şi deci sunt liposolubili. ► Ei străbat liber membrana celulară şi în citozol interacţionează cu R citozolic ( receptori intracelulari ). ► Complexul hormon - receptor pătrunde în nucleu şi este fixat la situsuri acceptoare din cromatina nucleară. ► Rezultă transcrierea ADN -lui şi sinteza de ARN mesager care ca efect sinteza unor proteine specifice ce vor da răspunsul celular la mesajul adus de hormon.

Mecanismul citozolic de acţiune

Hormonii hipotalamo-hipofizari Secreţia hormonilor adenohipofizei este reglată de către peptide elaborate în diverse arii ale hipotalamusului – releasing factori (neurohormoni) ► Liberine şi statine ► Hormonii tropi ► hipotalamici hipofizari ► 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. somatoliberina corticoliberina tireoliberina folililiberina luliliberina prolactostatina somatostatină melanostatina + + + - somatotropina corticotropina tireotropina folitropina lutropina prolactina

Hormonii adenohipofizari ► Hormonii adenohipofizari sunt secretaţi de lobul anterior al hipofizei (adenohipofiza) şi se referă la hormonii tropi. ► Rolul: stimulează secreţia hormonilor periferici. ► Structura: sunt proteinopeptidici ► Reglarea: H hipotalamusului prin retrocontrol Mecanismul de acţiune: membrano intracelular

Hormonii adenohipofizari: ► Clasificare: ► Famila corticotropinei: peptide derivate din pro-opiomelanocortină: ACTH, β lipotropina, MSH, un fragment N terminal, peptid de legătură ► Familia H somatomamotropi: STH, prolactina, lactogenul placentar ► H glicoproteici: gonadotropinele (LH, FSH), şi TSH

Famila corticotropinei ACTH – 34 AA Reglarea: corticoliberină + c% mare de cortizol – negativ bioritm diurn ► Rolul: 1. controlează dezvoltarea cortexului adrenalelor şi sinteza de steroizi 2. Activează transformarea Col în pregnenalonă În ţesuturile extrasuprarenaliene 1. activează lipoliza în ţesutul adipos 2. Facilitează captarea Gl şi AA în muschi 3. Stimulează secreţia de insulină ► ►

ACTH + - lipotropina ► ( 1 -39) ( 42 - 134) ► ► -MSH - lipotropina + - endorfina ► 1 - 13) ( 42 - 101 ) ( 104 - 134) ► ► -MSH g-endorfina ( 104 - 118 ) ► (84 - 101 ) ► ► - endorfina ► ( 104 - 117 ) ►

Familia H somatomamotropi ► ► ► 1. ► ► STH (GH) – 191 AA Transport: circulă în plasmă unit de proteinele sale de transport- GH-BP şi îşi exercită efectul prin intermediul somatomedinelor (SM- IGF 1 şi IGF 2), factori de creştere de tip insulinic –IGF (insulin-like growth factors) Controlează creşterea postnatală, dezvoltarea scheletului şi ţesuturilor moi Reglează metabolismul glucidic, lipidic şi proteic Metabolismul proteic: stimulează sinteza P şi încetineşte degradarea lor Metabolismul glucidic: măreşte c% Gl prin: micşorarea utilizării periferice a ei, inhibă glicoliza şi creşte gluconeogeneza Metabolismul lipidic – este deplasat spre mobilizarea Tg de rezervă, creşte lipoliza şi nivelul AG din sânge. Metabolismul mineral: creşte retenţia ionilor de Ca, P, Mg

► Anabolic proteic ► Măreşte c% P şi Ca ► Diabetogen ► H de creştere ► Nanism ► Gigantism ► Acromegalie

► Creşterea excesivă dar armonioasă în înălţime (peste 2 m) – gigantism ► Fără disproporţii scheletice cu dezvoltare corespunzătoare a ţesuturilor moi

► Insuficienţa hipofizară în copilărie cu afectarea preponderentă a celulelor ce secretă somatotropină determină încetinirea creşterii - nanism hipofizar. ► este caracteristică nedezvoltarea proporţională a corpului dar activitatea psihică este normală.

Se dezvoltă după închiderea cartilajelor de creştere ► Creşterea disproporţională a oaselor (în lăţime şi grosime), a ţesuturilor moi, a organelor internemasiv, cu mîini şi picioare late, arcade sprîncenoase proeminente, piramida nasală masivă, mandibula proiectată anterior, toracele cu aspect de dublă cocoasă, cifoză toracică şi ştergerea lordozei lombare. ► Proliferarea ţesutului congunctiv, proliferarea cartilajului articular ► Creşterea c% de P, Ca, sintezei de proteină; AGL, cetogenezei, glicemiei ►

Prolactina ► ► ► 1. 2. 3. 199 AA Reglarea: hipotalamus Stimulatori: estrogenii, contraceptivele perorale, hipoglicemia, starea de stres, efort fizic, graviditatea Inhibitori – dopamina Rolul: Acţionează asupra glandei mamare controlând iniţierea şi întreţinerea lactaţiei în timpul gestaţiei – (estrogenii, progesteronul, h placentar somatomamotrop) – dezvoltarea sînilor şi a aparatului secretor După naştere – acţiune lactogenă

H hipofizari glicoproteici ► Structură: au structură dimerică αβ ► Subunitatea α – 96 AA (este identică la toţi), cuprinde 2 unităţi oligozaharidice legate de Arg ► Subunitatea β - diferă de la un H la altul: pentru LH şi FSH – 115 AA; TSH – 110 AA; cuprinde 2 unităţi oligozaharidice ► Subunitatea β – posedă activitate biologică, dar capacitatea de fixare cu R – aparţine dimerului αβ

TSH ► Rolul: acţionează asupra glandei tiroide – stimulează secreţia T 3 şi T 4 ► Reglarea: hipotalamus T 3 şi T 4 secreţia e inhibată de somatostatină

Gonadotropinele Controlează funcţia glandelor sexuale ► FSH la femeie: promovează dezvoltarea foliculelor ovarieni, prepară foliculul pentru ovulaţie şi mediază eliberarea de estrogeni ► FSH la bărbaţi: acţionează asupra celulelor Sertoli din testicul şi induce sinteza proteinei transportoare de testosteronă, promovează spermatogeneza ► LH – la femei: promovează sinteza de estrogeni şi de progesteronă, iniţiază ovulaţia ► LH la bărbaţi: stimulează producţia de testosteronă de către celulele intersteţiale ►

H neurohipofizari 1. 2. ► ► ► Vasopresina Oxitocina Structura: 9 AA şi diferă între ei prin 2 AA (peptide bazice) Sinteza: se sintetizează în hipotalamus (V- în nucleul supraoptic, O – în nucleul paraventricular sub forma unor precursori H cu neurofizina specifică sunt transportaţi în lungul axonilor şi depozitaţi în terminaţiile nervoase din neurohipofiză

Vasopresina ► Acţiuonează asupra epiteliului tubilor contorţi distali şi colectori ai rinichilor crescînd fluxul transcelular de H 2 O din lumen în fluidul extracelular - creşte permeabilitatea pentru apă determinînd conservarea apei şi eliminarea unei urini hiperosmotice. ► vazopresina provoacă contracţia vaselor de tip muscular, mărind tensiunea arterială. ► În insuficienţa de vasopresină se dezvoltă afecţiunea diabetul insipid.

Cauze: lezarea sistemului supraoptic ( traumatisme craniene, tumori, infecţii ) - scăderea secreţiei de vasopresină sau hormon antidiuretic ( ADH ) ► Diabetul insipid se manifestă clinic prin: ► poliurie hipoosmolară ( densitate < 1005, osmolaritate < 280 m. Osm/l ) Se elimină de la 4 pînă 10 litre de urină în 24 ore. ► polidipsie compensatoare ( prin stimularea centrului setei). ► deshidratare ► Preparatele de vasopresină lichidează simptoamele afecţiunii. ►

Oxitocina ► Stimulează secreţia, contracţia celulelor mioepiteliale, ce înconjoară alveolele mamare ► Acţiune contractilă asupra musculaturii netede din uter ► Stimulată de estrogeni ► Progesterona – inhibă receptivitatea uterului la oxitocină

Parathormonul –PTH (paratiroidian) Structura: polipeptid unicatenar- 84 AA ► Biosinteză: 1. În ribosomi: pre-pro-PTH (115 AA) 2. În cisternele RE: pre-pro-PTH – 25 AA pro. PTH (90 AA) 3. În aparatul Golgi: pro. PTH – 6 AA PTH (84 AA) PTH- sintetizat incontinuu şi într-un ritm constant, independent de c% Ca extracelular ►

► 1. 2. ► ► Reglarea: se reglează la nivelul degradării intraglandulare, dependentă de c% Ca: Creşterea Ca în sânge – accelerează degradarea PTH micşorarea calciemiei – diminuează degradarea PTH şi stimulează eliberarea lui Metabolism: T 1/2 scurt. Degradarea PTH are loc în ficat. Mecanismul de acţiune: membranointracelular (AMPc)

Acţiunile PTH ► ► ► 1. 2. 3. creşterea c% de Ca şi micşorarea c% de P Paratirina exercită acţiune asupra metabolismului fosfo-calcic prin intermediul vitaminei D. Ţesuturi ţintă: Ţesutul osos Rinichiul intestinul

În os: PTH acţionează asupra diferenţierii şi activităţii osteoblaştilor, osteoclaştilor şi osteocitelor avînd ca rezultat: 1. resorbţia osului, 2. degradarea matricei organice 3. solubilizarea substanţei minerale eliberarea Ca şi P în fluidul extracelular ► La nivel renal: 1. creşte reabsorbţia Ca (100%), Mg 2. inhibă reabsorbţia ionilor fosfat; K, HCO 3 3. Micşorează excreţia H; NH 4 hipercalciemie, hipofosfatemie, hiperfosfaturie ►

§ În intestin: PTH promovează absorbţia Ca indirect: prin stimularea 1α-hidroxilazei renale care transformă 25 -hidroxi D 3 inactiv în 1, 25 dihidroxi D 3 activ

Tulburările funcţiei glandelor paratiroide. ► Hipofuncţia (hipoparatiroidismul) se manifestă prin: ► excitabilitate crescută a sistemului neuromuscular (convulsii musculare). Cauza este conţinutul scăzut de Ca 2+ în sînge şi lichidul intercelular. ► Conţinutul scăzut de Ca 2+ în mediul extracelular facilitează depolarizarea membranelor, provocată de curentul de Na+ îndreptat spre interiorul celulei şi măreşte excitabilitatea celulelor nervoase şi musculare. ► Aceste efecte pot fi înlăturate prin administrarea Ca 2+, paratirinei şi vitaminei D.

Hiperfuncţia (hiperparatiroidismul) apare în cazul sintezei ridicate de paratirină sau în cazul utilizării îndelungate incorecte a preparatului de paratirină. ► Primară –determinată de adenom sau hiperplazie ► Secundară – sd malabsorbţiei – ca o reacţie compensatoare în hipocalcemia de lungă durată, provocată de tulburarea proceselor de absorbţie – c% de Ca –normală sau scăzută, pe cînd a P – crescut (forma renală) sau scăzut în forma intestinală ► are loc mobilizarea masivă a depozitelor endogene de Ca din oase pînă la resorbţia unor zone osoase - uşor apar fracturi spontane ale oaselor (dureri, fracturi, deformări osoase). ► În sînge creşte C%l Ca 2+ şi fosfaţilor. ► Calciu se depune în organele interne şi ţesuturi ceea ce duce la calcifierea vaselor, rinichilor - nefrolitiaza şi mai rar nefrocalcinoză ►

Calcitonina ► ► 1. 2. 3. 4. 5. Produsă de celulele C adiacente celulelor foliculare ale tiroidei Structura: polipeptid din 32 AA T 1/2 - 5 minute Reglarea - stimulatori ai secreţiei de calcitonină: creşterea c% de Ca în sânge mai mult de 2, 5 mmol/l Catecolaminele (R – β adrenergici) Gastrina Colecistochinina glucagonul

Calcitonina ► ► 1. 2. ► Efectul biologic: micşorarea nivelului de Ca şi P în sînge La nivelul osului: inhibă resorbţia osoasă favorizează translocarea fosfatului din lichidul extracelular în fluidul periosteal şi în celulele osoase Micşorează eliminarea Ca şi oxiprolinei prin urină

Hormonii tiroidieni ► Sunt derivaţi ai AA: T 3 triiodtironina 2. T 4 - tiroxina, tetraiodtironina 1.

Etapele sintezei 1. Biosinteza tireoglobulinei – glicoproteină (10%glucide +5900 AA – 110 Tyr) compusă din 4 subunităţi, codificate de diverse ARNm. ► La toate etapele sintezei, pînă la secreţie –are loc glicozilarea TG – necesară pentru formarea structurii terţiale şi cuaternare a Tg. ► După sinteză catenele se împachetează şi secretate în coloid.

Sinteza 2. captarea ionilor de iodură din plasmă ► I pătrunde în organism sub formă de ioni de iodură (alimente, apă, sare de bucătărie) ► Captarea din plasmă se realizează prin 2 mecanisme active energodependente: 1. E situat pe membrana capilară, captează I din plasmă şi îl transferă în citozolul celulei tiroidiene 2. E situat pe membrana apicală, transferă I în spaţiul coloidal

3. Organificarea iodului: Constă în oxidarea iodului ( tireoperoxidazei) şi iodurarea unor resturi tirozil din tireoglobulină + + I +H 2 O 2 +2 H-------I +2 H 2 O 2 Prin iodurarea resturilor de tirozil se obţin mono- sau diiod- tirozine (MIT sau DIT) 4. Condensarea resturilor de MIT şi DIT cu formarea de T 3 şi T 4 (părţi componente a tireoglobulinei) MIT+DIT=T 3 DIT+DIT=T 4

5. Secreţia lui T 3 şi T 4 în sânge: Are loc prin endocitoza picăturilor de coloid în membrana apicală (internalizarea TG), fuziunea picăturilor cu lisosomii şi hidroliza TG – cu eliminarea T 3 şi T 4 în sânge. ► Transportul: ► A. Legaţi de proteine: 1. Globulina tiroxinoliantă – 75% 2. Prealbumina -15% 3. Albumina – 10% ► B. liberi: FT 3 – 0, 3%; FT 4 - 0, 03% ► T 1/2 T 3= 2 zile ► T 1/2 T 4 = 6 -7 zile

Biosinteza şi secreţia hormonilor tiroidieni. Se realizează în cîteva etape: 1. Sinteza Tireoglobulinei 2. Caprtarea Ionilor de iodură din plasmă 3. Organificarea Iodului 4. Iodurarea resturilor de Tir 5. Condensarea cu formarea Iodtironinelor 6. Secreţia prin endocitoză Membrana bazală 2900 AA-110 Tir 7. Hidroliza tireoglobulinei

Reglarea secreţiei ► Axul hipotalamo-hipofizar – TSH ► mecanism de autoreglare (autocontrol) – la deficit de I, creşte captarea I din plasmă şi secretă mai mult T 3 ► Mecanism intratiroidic: Surplusul de iodură inhibă sinteza şi secreţia H tiroidieni (efectul Wolff-Chaikoff)

Reglarea funcţiei tiroidiene

► Mecanismul de acţiune: citozolic şi membranointracelulat (AMPc)

Mecanismul T 3 şi T 4 Celulele ţintă se află În toate organele – prioritar în ► Receptorii pentru T 3 şi T 4 se găsesc în nucleu ► Deci mecanismul este cirozolic nuclear- facilitează transcripţia ARNm pentru un şir de enzime: Na+K+ATP azei, (utilizează 45% de E), Glicerolfosfat. DH, malic enzima, ►

► ► ► a. b. Acţiunile biologice La nivel nuclear – produc creşterea sintezei de ARN m – sinteza de proteine - stimulează creşterea şi diferenţierea celulară La nivelul membranei plasmatice –stimulează Na. K-ATP-aza Activează enzimele de O/R din mitocondrii, cresc numărul de mitocondrii, cresc în dimensiuni cristele Controlul metabolismului oxidativ, proceselor de ardere prin care se obţin ATP şi căldură – acţiune calorigenă Creşte viteza metabolismului bazal: Diminuează rezervele energetice lipidice şi glucidice- măresc lipoliza în ţesutul adipos şi glicogenoliza în ficat Intensifică catabolismul proteinelor

Efecte endocrine. ► ► ► ► ► În general, hormonii tiroidieni cresc metabolismul şi clearence-ul multor hormoni şi agenţi farmacologici. De exemplu: clearence-ul hormonilor steroizi este crescut, ducând la creşterea compensatorie a ratelor de producţie; nivelul prolactinei este crescut la 40% din pacienţii cu hipotiroidism primar; nevoia de insulină la diabetici creşte în hipertiroidism; răspunsul hormonilor de creştere (GH) la stimuli, cum ar fi hipoglicemia, este redus la hipotiroidieni; hipotiroidismul induce cicluri menstruale anovulatorii şi menoragii – prin dereglarea ritmului de secreţie al FSH şi LH; clearence-ul apei libere în hipotiroidism este secundar creşterii activităţii vasopresinei; PTH (hormon paratiroidian) poate avea o acţiune diminuată în hipotiroidism.

Variaţii patologice ► Producerea h tiroidieni în exces hipertireoidiile

► Deficitul secreţiei h tiroidieni – hipotireoidiile ► Deficitul congenital de HT - cretinism ► Deficitul secreţiei HT la adulţi - mixidem

Hipertireoidiile HT în exces determină: ► Metabolismul proteic: intensifică catabolismul proteinelor (BA negativ) ► Metabolismul lipidic: intensifică lipoliza – mobilizarea depozitelor adipoase – creşte c% de AGL şi scade nivelul Col ( creşte metabolizarea şi eliminarea lui biliară). ► Metabolismul glucidic: 1. se accelerează răspunsul glicogenolitic la catecolamine – creşte glicogenoliza şi gluconeogeneza – scăderea toleranţei la glucoză – hiperglicemia 2. Accelerează metabolizarea insulinei 3. Scade sensibilitatea tisulară la insulina exogenă ►

Hipertireoidiile ► H tiroidieni în exces: ► scăderea în greutate - intensifică lipoliza – mobilizarea depozitelor adipoase ► atrofia musculară - intensificarea catabolismului proteinelor (BA negativ) – apare incapacitatea muşchiului de a fosforila creatina, eliberarea E lisosomale musculare. Defectul de fosforilare explică slăbiciunea şi oboseala musculară ► Modificările tegumentelor, pielii: pielea – catifelată, caldă, transpirată (datorată vasodilataţiei cutanate şi termogenezei indusă de HT). ► creşte t corpului - decuplarea FO ► Exoftalm – hipertrofia şi deformarea muşchilor extraoculari

Hipertireoidiile ► Modificări la nivelul cordului: tahicardia, creşte debitul cardiac ( dar cu eficienţă scăzură faţă de necesarul de O al ţesuturilor), scăderea forţei de contracţie a miocardului - în exces HT au acţiune cardiostimulatoare directă: cresc AMPc în miocard, cresc nr R cardiaci β adrenergici, inhibă MOA ţ cardiac – în rezultat creşte sensibilitatea ţesutului la catecolamine ► Modificările digestive: mărirea apetitului (creşterea consumului de O 2 şi decuplării FO) şi hipermotilitatea gastrointestinală (creşterii tonusului sistemic vegetativ parasimpatic) ► Modificări ale SNC: labilitate emoţională, nervozitate, hiperchinezie, tremor fin al extremităţilor - determinate de creşterea sensibilităţii ţesutului nervos la catecolamine

Hipertireoidiile Modificările sistemului hematopoetic: cresc masa de hematii (accelerează disocierea O din Hb. O 2 prin creşterea c% de 2, 3 difosfoglicerat şi scade activitatea pompei de sodiu din eritrocite). Scad numărul leucocitelor prin scăderea neutrofilelor ► Funcţia de reproducere: HT determină creşterea c% plasmatice a globulinelor ce transportă H sexuali (testosteronul şi estrogenilor) – creşte nivelul seric al estrogenilor legaţi, dar creşte şi c% estrogenilor liberi ca urmare a măririi conversiei testosteronului în estradiol şi a androstendionului în estronă. Se observă şi răspuns crescut al gonadotropinelor la stimularea cu gonadoliberină - creşte LH şi FSH plasmatic. În consecinţă: cicluri anovulatorii şi creşterea infertilităţii ► § LABORATOR: T 3, T 4 – măriţi; TSH- micşorat

► Cea mai folosită clasificare a etiologiei hipotiroidismului este aceea în funcţie de „etajul” afectat din axul hipotalamo-hipofizo-tiroidian, anume: ► - hipotiroidism primar în afecţiuni ale tiroidei; ► - hipotiroidismul secundar în afecţiuni ale hipofizei; ► - hipotiroidism terţiar în afecţiuni ale hipotalamusului; ► - hipotiroidism prin rezistenţă periferică la acţiunea hormonilor tiroidieni.

► Deficitul Cretinism congenital de HT determină: ► Întîrzierea apariţiei nucleelor epifizare de osificare, nediferenţierea osoasă – creşterea liniară încetinită, membrele disproporţionat de scurte faţă de trunchi şi capul mare. ► reţinerea dezvoltării psihice - caracter infantil al creierului, hipoplazia neuronilor, întîrzierea mielinizării şi reducerea vascularizaţiei. ► În normă timp de 48 ore după naştere TSH scade până la normă; în cretinism – rămîne în c% mari

Hipotireoidiile ► Edem mucinos cu infiltraţia tegumentelor – acumularea mucopolizaharidelor, acidului hialuronic şi condroitinsulfatului B în derm ► Creştere în greutate- infiltratul cu mucopolizaharide din ţesut determină retenţie de lichide şi aspectul infiltrat al bolnavului ► Tegumente reci (vasoconstricţia cutanată, scăderea fluxului sanguin şi consumului de O 2), uscate, descuamarea accelerată a pielii şi hipercheratoză (reducerea secreţiei glandelor sudoripare şi sebacee), de o culoare palidcarotenică (lipsa transformării carotenului în vitamina A).

Hipotireoidiile Bradicardie – deficitul de HT determină şi micşorarea numărului de R β ai miocardului – secundar scade debitul cardiac şi a alurii ventriculare ► Din partea SNC: scade capacitatea intelectuală, diminuă memoria recentă, apar defecte de vorbire, predomină somnolenţa şi letargia. ► Aparatul reproducător: suferă o involuţie a caracterelor sexuale primare şi secundare: atrofie testiculară, atrofie utero-ovariană, mucoasă vaginală uscată – scăderea libidoului, impotenţă, oligospermie, tulburări menstruale, avorturi frecvente. ►

Hipotireoidiile ► Metabolismul lipidic: creşte nivelul seric al Tg, Col, LDL; pe cînd c% AGL nu se modifică sau puţin scăzută. ► Sinteza şi metabolizarea proteinelor sunt încetinite ► Scade rata absorbţiei glucozei din intestin şi e împedicată intrarea Gl în ţesuturi; degradarea insulinei este încetinită § LABORATOR: T 3, T 4 – micşoraţi; TSH- mărit

Pancreasul

Numele celulelor Product Celule beta Insulina si amilina Celule alfa Glucagon % of islet Function cells 50 -80% Scad c% Gl 15 -25% cresc c% Gl Celule delta Somatostati 3 -10% na Celule PP Polipeptidul 1% pancreatic Inhiba secreţia de I, G, STH, HCL, gastrină Cresc secreţia de I, pepsină, HCL

Insulina ► Structura: 51 AA ► Lanţul A 21 AA ► Lanţul B – 30 AA

Proinsulin O endopeptidază Ca 2+-dependentă Insulina C peptide MW 5808 PC 2 (PC 3) Lanţul A PC 3 Lanţul B

Biosinteza 1 - ARNm este tradus pe ribosomii RE într-un precursor proteic: preprohormon. Elongarea precursorului cu capătul (N-term) se fixează de RE iar lanţul este îndreptat spre lumenul RE. 2 - În RE «signalele peptidazelor» clivează preprohormonul pînă la prohormonul inactiv. 3 - Prohormonul este transferat spre aparatul Golgi. 4 - Apoi veziculele proteaze. este transportat în secretante ce conţin 5 - La stimularea celulei endocrine, veziculele secretorii eliberează conţinutul lor în spaţiul extracelular prin mecanismul de exocitoză. 6 - Hormonii difuzează spre lumenul vaselor sanguine pentru a fi transportate spre celulele ţintă.

Reglarea secreţiei hormonilor pancreatici. Stimulare/ inhibiţie de secreţie Adrenalina plasmatică Activitate simpatică Activitate parasimpatică – AA (Arg, Liz) – Gastrina GIP Secretina Glucagon Celulele alfa GIP: peptidul gastro-intestinal/ acţiune anticipată – Celulele beta secreţia de insulină – Glicemia Somatostatina Celulele delta glicemia

Reglarea secreţii de insulină Na+ GLUT 2 Na+ K+ K+ KIR K+ Vm K+ - Ca 2+ Celule Ca 2+ ß pancreatice Ca 2+ Granule de Insulină Ca 2+ Canale de Ca 2+ Voltag-depend

Secreţia bazală de insulină Inervaţia ß celullor Na+ GLUT 2 Na+ K+ K+ KIR K+ Signal Vm K+ Ca 2+ Celulele ß pancreatice Granule de Insulină Ca 2+ Voltage-gated Ca 2+ channel

Glucoza-stimulează secreţia de insulină Glucose ß cell integrates input from Na+ GLUT 2 Glucokinase Km= 7 -9 m. M ATP Celulele ß pancreatice Na+ - K+ various metabolites, hormones and K+ neurotransmitters KIR K+ Vm K+ Ca 2+ IP 3 c. AMP Granule de Insulină Ca 2+ Canale de Ca 2+ Voltage-depend

Metabolismul Insulinei ► Se secretă in circulaţia portală ► 50% se degradează în ficat ► 50% se degradază în alte ţesuturi şi rinichi ► Pătrunde în celulele pentru degradarea enzimatică prin endocitoză mediată de receptori ► T 1/2: 3 - 5 min. § Circulă ca monomer liber

Degradarea de insulină Ficat 50% din insulina portală Rinichi 50% de insulină periferică 50% de la proinsulină 70% de peptida C Muşchi şi alte ţesuturi Adipocite, limfocite Nu se degradează extracelular Enzima ce degradează Insulina (IDE): Insulinaza

Mecanismul de acţiune al Insulinei: R a– suprafaţa externă: a subunitatea conţine situsul de fixare pentru insulină membrana citoplasmatică b subunitatea posedă activitate tirozin kinazică

Semnalul transmis de către R Insulinic Insulina se fixează la a subunitate reglînd activitatea subunităţiib autofosforilarea b subunităţii Insulin GLUT 4 PO 4 IRS-1 + ATP IRS-1 PO 4 GLUT 4 activitatea tyr kinazică fosforilarea altor substrate activarea fosfo- inositol 3 -kinazelor Translocarea transportorului de Glucoză spre membrana citoplasmatică

Transmiterea semnalului de către Insulină Insulin se fixează la a subunitate reglînd activitatea subunităţii b autofosforilarea b subunităţii activitatea tyr kinazelor fosforilarea altor substrate fosforilarea MAP kinazelor (Trh, Tyr) Insulin GLUT 4 PO 4 IRS-1 + ATP IRS-1 PO 4 e. g. expresia GLUT proteinei MAPK PO 4 + ATP Reglarea transcripţiei Sunteza proteinei, proliferarea şi diferenţierea

Signalul transmis de receptorul Insulinic Insulina se fixează la a subunitate, care reglează activitatea b subunităţii Insulin GLUT 4 autofosforilarea b subunităţii activitatea tyr kinazelor fosforilarea altor substrate PO 4 IRS-1 + ATP IRS-1 PO 4 Glicogen protein fosfatazei-1 + glycogen sintazei fosforilarea MAP kinazelor + Depositul de - fosforilaza kinazelor - fosforilaze

Effectele insulinei: molecular şi celular Metabolic şi mitogenic u Reglarea transportului şi metabolismului de glucoză u Reglarea metabolismului de lipide u Reglarea transcripţiei de alte gene

Influenţa insulinei asupra metabolismului glucidic ► măreşte permeabilitatea membranelor celulare pentru Gl, astfel are loc transportul glucozei în celule; ► activează sinteza glicogenului (la nivelul glicogen-sintazei) şi inhibă mobilizarea glicogenului (prin conversia enzimei glicogen-fosforilaza la formă ei neactivă); ► activează enzimele-cheie ale glicolizei şi le inhibă pe cele ale gluconeogenezei. ► Activează E şuntului pentozofosfat

Efectele insulinei: u Ficat Stimulare Inhibiţie sinteza de glicogen siinteza de trigliceride glicogenoliza ketogeneza gluconeogeneza u Muşchii Schiletali captarea de glucoză sinteza de proteine sinteza de glicogen degradarea de proteine glicogenoliza captarea de glucoză depozitare de trigliceride lipoliză u Ţesutul Adipos Promovează procesele Inhibă procesele catabolice

Nivelul normal de Insulină zilnică la oameni: 40 - 50 U ► Insulina Bazală în plasmă : 12 µU/ml ► Insulina Postprandială : la 90 µU/ml 120 Masa 100 80 60 80 40 Basal Minutes 0 20 30 60 90 120 Insulina, U/ml Glucosa, mg/dl ► Secreţia

Deficienţa de Insulină duce la: ► Hiperglicemia § Subutilizare de glucoză § Supraproducţie de glucoză ► Se activează lipoliza ► Se instalează acidoză - Creşte conversia AG la corpi cetonici (acetonă, a. acetoacetic şi hidroxibutiric) ► Creşte nivelul trigliceridelor plasmatice şi a LDL; decreşte HDL ► Diureza osmotică, plasma hiperosmolaritate, dehidratare, hipovolemia, polidipsia ► Depleţia de K+ intracelular şi circular

2 - Glucagonul : hormon hiperglicemiant Peptide lineară de 29 AA (PM= 3450 da) 50% din glucagon este degradat la pasajul prin ficat. Demi-viaţa (t 1/2) = 3 min

Gena glucagonului codează pre-proglucagon Superfamilia genelor: -VIP ( « peptidul intestinal vazoactiv» ) - GIP (peptidul gastrointestinal inhibitor) - Secretina - GHRH (growth hormon-releasing hormone) PREPROGLUCAGON (160 a. a) 2 HN- Signal Peptide GRPP Glucagon IP GLP-II COOH GRPP : glicentin-related pancreatic peptide Se găsesc aceste gene şi în celulele intestinale, dar expresia lor conduce la formare de alţi hormoni (glicentină şi GLP(glucagon like peptide). IP=intervening peptide

PROCESINGUL în PANCREAS Celulele PREPROGLUCAGON (160 aa) 2 HN- Signal Peptide GRPP Glucagon IP GLP-II COOH Passage dans le REG 2 HN- Signal Peptide + GRPP Glucagon GLP-I IP IP GLP-II COOH fragment majeur de proglucagon GRPP Glucagon

PROCESINGUL în INTESTIN Enterocite PREPROGLUCAGON (160 aa) 2 HN- Signal Peptide GRPP Glucagon IP GLP-II COOH Passage dans le REG 2 HN- Signal Peptide + Celulele duodenale GRPP Glucagon Glycentine GRPP Oxintomodulin GLP-I IP IP GLP-I + GLP-I IP IP GLP-II COOH + GLP-II Stimulează secreţie insulinei

D- Reglarea secreţiei de glucagon Amino Acizii Activitatea SN simpatic Glicemie – Celule alfa CCK : colecistochinina secreţia de glucagon 0, 1 ng/ml – – Glicemie Activitatea SN parasimpatic Insulina Celulele beta Somatostatina Celulele delta

Interacţiuni la nivel de pancreas Mecanisme paracrine Cellules amilina insulina (-) (+) Celulele (+) somastostatina Celulele d glucagon (-)

Mecanismul de acţiune al glucagonului- membrano citozolic AMPc R G AC Adenilat ciclaza ATP AMPc Protein kinazele AMPc dependente

Insulină Glucagon – Glicogen sintaza Glucozo 1 -P Glicogen Eliberare de glucoză Fosforilaza Glucagon – Insulină Forma de stocare a glucozei

Insulină Glucagon – Glucokinaza/hexokinaza Glucose Glucozo-6 -fosfataza Glucagon – Eliberare de glucoză Glucose 6 -P Insulină utilizare de glucoză

Compararea efectelor insulinei şi a glucagonului la nivel de ficat

3 - Somatostatina : hormon hiperglicemiant - peptidă de 14 aa - Posedă acţiune paracrină inhibitorie asupra secreţiei de hormoni hipofizari, pancreatici şi a sistemului gastro-intestinal

4 - Polipeptidul pancreatic - Produs de celule PP mai abundente la capul pancreasului -Secreţia creşte după masă, dar nu seamănă a fi implicat în metabolismul glucidelor. Controlează funcţionarea sistemului gastro-intestinal, ca secreţia exocrină a pancreasului şi elimenarea veziculei biliare.

5 - Amilina sau IAPP Polipeptidă de 37 AA. Sintetizat de celulele B a pancreasului, sete secretat cu insulina. Depuneri amiloide destrug arhitectura normală a însulelor hiperglicemia favorizează formation IAPP Rolul fiziologic normal puţin cunoscut

► medulosuprarenala ► Cortexul § Zona Glomerulară § Zona Faciculată Cortex § Zona Reticulată Medulla

Obiectivele 1. Hormonii medulosuprarenali (adrenalina şi noradrenalina). Biosinteza, secreţia şi metabolizarea lor. 2. Mecanismul de acţiune şi efectele fiziologice ale catecolaminelor. Feocromocitomul. 3. Hormonii corticosuprarenali: cortizolul şi aldosteronul. Structura şi etapele biosintezei de glucocorticoizi şi mineralocorticoizi. 4. Transportul în plasmă, metabolismul şi excreţia hormonilor steroizi corticosuprarenali. 5. Reglarea secreţiei de glucocorticoizi şi mineralocorticoizi. 6. Mecanismul general de acţiune al steroizilor corticosuprarenali. 7. Acţiunile biologice ale glucocorticoizilor. Rolul adaptiv în stres. ► Efectele hormonilor mineralocorticoizi. ► Tulburările secreţiei hormonilor corticosuprarenali (boala Addison; sindromul suprarenometabolic; boala Conn). ► Hormonii sexuali masculini. Structura, transportul plasmatic şi metabolismul testosteronului. ► Mecanismul de acţiune şi efectele fiziologice ale androgenilor. ► Controlul hipotalamo - hipofizar al secreţiei de androgeni testiculari. ► Hormonii sexuali femenini. Secreţia hormonală a ovarului, transportul plasmatic şi metabolismul estrogenilor şi progesteronului. ► Controlul hormonal al funcţiei ovariene. ► Acţiunile estrogenilor şi progesteronului. ► Steroizii anabolizanţi ca preparate farmaceutice active.

Hormonii medulosuprarenalieni ► Adrenalina ► Noradrenalina ► Structura: ► Sinteză:

Biosinteza

Depozitarea şi reglarea ► Depozitate în granule- cromafine (în complexul ce include CA, cromogranina A, Mg, Ca şi ATP) ► Reglarea: semnal pentru eliberare – acetilcolina (prin intermediul ionilor de Ca) ► Ampligică sinteza CA – ACTH, glucocorticoizii ► Hipoglicemia şi nicotina – cresc eliberarea adrenalinei ► Obturarea arterei carotide – creşte eliberarea noradrenalinei

Metabolizarea are loc ► de 2 sisteme enzimatice: § Catecol-O-metiltransferazei (COMT)metanefrina şi normetanefrina § MAO - acid vanilmandelic eliminat renal (VAL = 1 -7 mg/ml) Dă informaţii despre funcţia MSR

Mecanismul de acţiune Membrano citozolic

α 1 -receptorii adrenergici (afinitate mai mare pentru NA) – 1. contracţia musculaturii netede (vase, uter, pupilă (muşchi radiari)) 2. celule hepatice ↑Glicemia ► α 2 -receptorii adrenergici (afinitate pentru NA şi A) ► § Contracţia musculaturii netede: vase, intestin § pe glandele sudoripare ↑transudaţia § Inhibă eliminarea de renină şi insulină ► β 1 -receptorii adrenergici (afinitate pentru NA şi A) § § ► ► β 2 -receptorii adrenergici (afinitate mai mare pentru A) predomină în musculatura netedă -relaxare § § ► predomină în miocard +creşte v şi forţei de contracţie dilatare Hepatocit glicogenoliza+ neoglucogeneza ↑Glicemia ţesut adipos ↑lipoliza vase coronare, din muşchi scheletici, cerebrale - VD Bronhiole -BD uter intestin β 3 -receptorii adrenergici recent caracterizaţi, localizaţi în ţesutul adipos (în special în ţesutul adipos brun) Efecte: termogenic, anti-obezitate, antidiabetic.

α 1 -receptorii adrenergici Efecte: -contracţia musculaturii netede: vase, uter, pupilă (muşchi radiari), muşchi fir de păr ► - celule hepatice ↑Glicemia ► Mecanism de acţiune: α 1 receptorii sunt cuplaţi cu Proteina Gq activarea fosfolipazei C (PLC) care transformă IP 2 în: inozitol-1, 4, 5 -trisfosfat(IP 3) ► creşterea Ca++ citosolic prin mobilizarea lui din RE ► diacilglicerol(DAG) stimulează protein kinaza. C (PKC) determină fosforilarea proteinlor ţintă ► au afinitate pentru ambele catecolamine NA şi A ► α 1 -blocant: PRAZOSIN ►

α 2 -receptorii adrenergici ► Efecte: § Contracţia musculaturii netede: vase, intestin § pe glandele sudoripare ↑transudaţia ► Mecanism de acţiune: α 2 receptorii sunt cuplaţi cu Proteina Gi inhibă adenilciclaza ↓AMPc intracelular ► efecte opuse β receptorilor (↑AMPc intracelular). ► au afinitate pentru ambele catecolamine NA şi A ► α 2 -blocant: YOHIMBIN

β 1 -receptorii adrenergici ► Efecte: § predomină în miocard + pe proprietăţile inimii § Hepatocit glicogenoliza+ neoglucogeneza ↑Glicemia § ţesut adipos ↑lipoliza ► Mecanism de acţiune: β 1 receptoriisunt cuplaţi cu Proteina Gs stimulează adenilatciclaza ↑AMPc. ► au afinitate pentru ambele catecolamine NA + A ► β 1 -blocant: METOPROLOL ► β-blocant neselectiv: PROPRANOLOL

β 2 -receptorii adrenergici ► Efecte: predomină în musculatura netedă -relaxare § § vase coronare, din muşchi scheletici, cerebrale VD Bronşii -BD uter intestin Mecanism de acţiune: β 2 receptoriisunt cuplaţi cu Proteina Gs stimulează adenil ciclaza ↑AMPc. ► au afinitate mare pentru A, în timp ce NA se leagă foarte slab ► β 2 -blocant: BUTOXAMINA ►

β 3 -receptorii adrenergici ► recent caracterizaţi, localizaţi în ţesutul adipos (în special în ţesutul adipos brun) Efecte: termogenic, anti-obezitate, antidiabetic. ► au afinitate mare pentru NA, în timp ce A se leagă foarte slab (opus β 2 -receptorilor).

►A – dilatarea vaselor ► Creşterea consumului de O şi a producţiei de căldură ► în muşchii scheletici – activează glicogenoliza; în ficat – creşte glicogenoliza şi glucogeoneza; în ţesut adipos – cresc lipoliza ► Creează o situaţie pasivă de tensionare ► NA- provoacă constricţia vaselor ► Generează agresie

Hormonii medulosuprarenali (adrenalina şi noradrenalina). 1.

Feocromocitomul. ► este o tumoare benignă secretantă de CA, care se manifestă prin HTA paroxistică sau permanentă, însoţită de hiperhidroză (transpiraţii intense), tahicardie, paloare, poliurie, aritmii cardiace.

Glucocorticoizii

Glucocorticoizii Mecanism de acţiune ► Citozolic nuclear ► Transport: în sânge circulă legaţi de proteine (transcortina-70%; serumalbumina-15%) ► T 1/2=1, 5 -2 ore ► Sunt metabolizaţi prin hidrogenarea dublei legături de la C 4; a grupării cetonice de la C 3 şi conjugaţi cu acid glucuronic

Principalele acţiuni: § § 1. Metabolice 2. Pe organe şi sisteme 3. Farmacologice Au efecte anabolice la nivelul ficatului şi efecte catabolice – asupra altor ţesuturi (se realizează prin acţiunea altor H –adrenalina)

1) Efecte metabolice ale GC a)Metabolismul proteic: § ↑catabolismul proteic § ↓anabolismul proteic Bilanţ azotat negativ § ↑mobilizarea AA din ţesuturile extrahepatice § Excepţie: ficatul unde ↑ captarea AA folosiţi pentru: ►Neoglucogeneză ►Sinteza de proteine plasmatice

1) Efecte metabolice ale GC ► ► ► ► b) Metabolismul glucidic: GC cresc glicemia prin: - ↑ absorbţia intestinală a glucozei, - ↑ neoglucogeneza hepatică - ↑ cantitatea de glucoză - ↑ glicogenoliza produsă de adrenalină şi glucagon -↓ utilizarea întracelulară a glucozei (↓ afinitatea receptorilor pentru insulină) de unde secundar ↑glicemia -↑ insulinei - ↓sensibilităţii ţesuturilor la insulină (în special muşchi şi adipocit) de unde DZ secundar (adrenal)

c)Metabolismul lipidic: § - GC cresc lipoliza: ► Lipide →AGL→corpi cetonici →Energie § ↑cetogeneza hepatică § Lipoliza însoţită de ↑depunerii lipidelor în alte zone: ► lipoliză pe membre ► depunere pe faţă(“faţă de lună plină”), torace, abdomen § important: în inaniţie sau stres, GC schimbă metabolismul energetic de pe utilizarea glucidelor→pe utilizarea lipidelor - rezervarea glucozei.

d)Metabolismul hidromineral: ► GC cresc retenţia de Na. Cl şi apă (funcţie mineralo-corticoidă) ► ↑volemia producerea edemului în corticoterapie (efect advers) ► ↑demineralizarea osoasă (efect advers)

► Favorizează pierderile de Ca şi P din oase – prin inhibarea creşterii matricei colagenice a osului, inhibarea osteoblastelor – osteoporoza şi calciuria ► Rol antiinflamator – ► Provoacă liza ţesutului limfatic, modificând imunitatea celulară şi scad producţia de anticorpi ► Inhibă procesele de formare a substanţelor de tip histaminic şi serotoninic – acţiune antiproliferativă – prin scăderea numărului de mitoze celulare

Mineralocorticoizii

Reglarea secreţiei de ALDO ↑[K+]plasmatic ↑secreţia ALDO ↑excreţia K+ ► ↓[Na+] plasmatic ↑secreţia ALDO ↑reabsorbţia. Na+ § ex. : diareea severă, transpiraţii intense, aport ↓Na+ ► 2) Sistemul renină-angiotensină-aldosteron § ↑eliberării RENINEI la nivelul AJG este stimulată de: ►↓TA, ↓Volemiei, ↓[Na+]pl, ↓[Na+]urinar la MD ►activarea SNVS § ↑eliberării de ALDOeste stimulatăAg. II şi Ag. III § inhibarea SRAA: ALDO + ANP feedback negativ ► 3) ACTH - efect minor ►

Efectele hormonilor mineralocorticoizi ► Acţiuni principale: ► -menţinerea echilibrului hidro-electrolitic, ► - controlul volemiei, TA, echilibrului Na+-K+ ► rol în menţinerea funcţiilor vitale (life-saving hormone). ► lipsa ALDO duce la moarte prin şoc în 3 zile -2 săptămâni. ► Efecte: 1. la nivel renal 2. extrarenal 3. muşchi şi nervi

Efecte renale: ► acţiune pe ultima parte a tubului renal (1/3 terminală TCD şi TC): § ↑Reabsorbţia de Na+ şi secreţia de K+: ► la polul apical: ↑permeabilitatea pentru Na+şi K+ polul bazal: ↑activitatea pompei Na+/K+ § ↑Reabsorbţia pasivă de Cl-şi HCO 3§ Secundar ↑reabsorbţia de apă § ↑secreţia de H+, NH 4+, Ca 2+, Mg 2+ ► Astfel ALDO intervine în menţinerea : ► TA, volemiei, echilibrului ► echilibrul acido-bazic hidro-electrolitic

2. Efecte extrarenale: ↑Reabsorbţia de Na+ şi secreţia de K+ la nivelul: ►Glandelor sudoripare: economisirea Na. Cl pentru menţinerea volemiei - sudaţie ↑cu Na. Cl↓ ►rol în adaptarea la cald. ►Glandelor digestive ► 3. Efecte pe muşchi şi nervi: ↑activitatea pompei Na+/K+ ► ↓Na+IC şi ↑K+IC

Hormonii sexuali

► Estrogenii asigură decurgerea următoarelor pocese: ► dezvoltarea organelor sferei genitale. ► dezvoltarea caracterilor secundare (dezvoltarea cartilajelor laringenului, formarea timbrului vocii, dezvoltarea glandelor mamare). ► apariţia instinctul sexual. ► desfăşurarea sarcinii şi procesului de naştere.

► Androgenii fiind de natură steroidă activează la nivelul mecanismului direct, citozolic, acţionează asupra celulelelor ţintă favorînd activarea sintezei DNA. În timpul replicării şi intensificarea transcrierii genelor specifice. Efectul anabolic a testosteronului este cu mult mai mare decît al estrogenilor asigură creşterea părului pe faţă şi corp, formarea timbrului vocei de bărbat. Împreună cu foltropina androgenii activează spermatogeneza