Hormones surrnaliennes Expos de Biochimie DES 3 Exposant

Hormones surrénaliennes Exposé de Biochimie DES 3 Exposant : Enseignant : Dr André COULIBALY Pr Jean SAKANDE Avril 2015

Plan I. Rappel physiologique II. Exploration de la corticosurrénale III. Exploration de la médullosurrénale IV. Pathologies surrénaliennes 2

I. Introduction Les surrénales : 2 glandes , droite et gauche, enchâssées dans une capsule graisseuse au dessus de chacun des reins. chaque glande surrénale est faite de deux glandes Anatomie des surrénales endocrines dont l’une entoure l’autre. 3

I. Introduction q La partie interne, la médullosurrénale sécrète les catécholamines, q La zone périphérique, la corticosurrénale sécrète différentes hormones stéroïdes. q Leur origine embryologique est différente et elles sécrètent des hormones appartenant à des familles chimiques différentes et dont les rôles, les modes d’action et le contrôle n’ont rien de commun. NB : Corticosurrénale provient de l’épithélium cœlomique et la Médullosurrénale des crêtes neurales du tube neurale. 4

I. Introduction q La corticosurrénale est le siège de la synthèse ü des minéralocorticoïdes ü des glucocorticoïdes ü des androgènes q La médulosurrénale est le siège de la synthèse des catécholamines. Structure et physiologie des surrénales 5

I. Rappel physiologique A. Hormones cortiocosurrenaliennes 1. La biosynthèse q Elle se fait au niveau de chaque zone à partir du cholestérol (LDL+synthèse surrénalienne) q La transformation du cholestérol fait intervenir 2 types d’enzymes * cytochrome P 450 * hydroxy stéroïdes deshydrogènase Les enzymes remarquables sont: * CYP 21 A 2: 21 Hydrolase * CYP 11 A 1: régulée par l’ACTH, étape limitante de la stéroïdogénèse * CYP 11 B 1: régulées par l’ACTH, synthèse de cortisol * CYP 11 B 2: régulé par rénine angiotensine, synthèse d’aldostérone 6

Tableau : Cytochromes P 450 associés à la stéroïdogenèse surrénalienne Membre de la Activité enzymatique famille Cytochrome P 45 O Nom du gène P 45 Ossc Cholestérol 2 O-22 -desmolase CYP 11 A 1 P 45 Oc 17 17 -α hydrolase CYP 17 P 45 Oc 17 17 -2 O desmolase ou lyase CYP 17 P 45 Oc 21 21 -hydrolase CYP 21 A 2 P 45 Oc 11 11 -β hydrolase CYPB 1 P 45 Oc 11 AS Aldostérone synthéase 18 hydrolase CYPB 2 7

I. Rappel physiologique 2. Biologie des hormones cortiocosurrenaliennes 2. 1. La biosynthèse des stéroïdes q Le cytochrome P 450 permet en effet la conversion du cholesterol en Δ 5 pregnénolone, étape initiale indispensable à la stéroïdosynthèse par l’action de la cytochrome P 450 scc(side chain cleavage), qui présente une activité 20 22 desmolase. q Ensuite va suivre la synthèse des minéralocorticoïdes ou des glucocorticoïdes selon une topographie spécialisée au sein du cortex surrénalien. 8

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I. Rappel physiologique 2. 2. La régulation de la biosynthèse La sécrétion des glucocorticoïdes est contrôlée par l’axe hypothalamo hypophyso surrénalien : l’hypothalamus synthétise de la corticolibérine : CRF (Cortisol Releasing Factor) qui stimule la libération d’ACTH (adenocorticotrophine hormon) par l’hypophyse. l’ACTH stimule la libération de glucocorticoïdes (et plus modérément des minéralocorticoïdes) par les surrénales. les glucocorticoïdes exercent un rétrocontrôle négatif sur la libération d’ACTH et de CRF. 10

I. Rappel physiologique 2. 2. La régulation de la biosynthèse La libération de l’aldostérone est régulée principalement par le système rénine angiotensine, la volémie et par la kaliémie. L’aldostérone exerce un rétrocontrôle négatif sur la libération de rénine. 11

I. Rappel physiologique 2. 2. La régulation de la biosynthèse a. C. R. H. Origine hypothalamique Il circule sous forme lié à la CRH-binding-protein Il favorise la sécrétion hypophysaire d’A. C. T. H. Son récepteur est couplé à l’adénylate cyclase => sécrétion d’ACTH et de POMC Sa régulation supra hypothalamique * activatrice: cholinergique, sérotoninergique, noradrénergique * inhibitrice: GABA Syndrome de Cushing: inhibition prolongé de la production de C. R. H. 12

I. Rappel physiologique 2. 2. La régulation de la biosynthèse b) L’A. C. T. H. Origine antéhypophysaire Issus du clivage de son précurseur P. O. M. C. C’est le seul peptide capable d’activer la surrénale Sécrétion pulsatile toute les 10 minutes => sécrétion pulsatile de cortisol Ses récepteurs sont couplés à l’adénylate cyclase Le nombre de récepteurs de surface est régulé de façon positive par l’A. C. T. H. 13

I. Rappel physiologique 2. 2. La régulation de la biosynthèse b) L’A. C. T. H. Origine antéhypophysaire Issus du clivage de son précurseur P. O. M. C. C’est le seul peptide capable d’activer la surrénale Sécrétion pulsatile toute les 10 minutes => sécrétion pulsatile de cortisol Ses récepteurs sont couplés à l’adénylate cyclase Le nombre de récepteurs de surface est régulé de façon positive par l’A. C. T. H. 14

I. Rappel physiologique 2. 2. La régulation de la biosynthèse b) L’A. C. T. H. Stimule la production de: * cortisol * aldostérone: régulation aiguë, la régulation chronique est assurée par le système rénin angiotensine * androgènes surrénaliens Active la transcription des gènes d’enzymes impliquées dans la stéroïdogénèse Action trophique positive sur les surrénales Active la pigmentation cutanée 15

I. Rappel physiologique 2. 2. La régulation de la biosynthèse b) L’A. C. T. H. Rythme circadien de la sécrétion pulsatile d’ACTH * 0 à 6 h: élévation de la sécrétion avec un pic à 6 h * 6 à 12 h: décroissance rapide * 12 à 23 h: sécrétion faible La sécrétion d’ACTH est favorisé par le stress (traumatisme, brulures, maladies, hypotension, hypoglycémie, exercice physique, affections psychiatriques) 16

I. Rappel physiologique 2. 2. La régulation de la biosynthèse c) Système renine-angiotensine-aldostérone Rénine: * synthèse au niveau de l’appareil juxta glomérulaire * catalyse la transformation des angiotensigène en Angiotensine I * constitue l’étape limitante de la synthèse des angiotensines * sa synthèse est favorisé par la diminution de la P. A. Angiotensiogène: * synthèse hépatique * augmenté par les oestrogènes 17

I. Rappel physiologique 2. 2. La régulation de la biosynthèse c) Système renine-angiotensine-aldostérone Angiotensine II: * action vasconstrice * favorise la synthèse d’aldostérone Angiotensine III: *favorise la synthèse d’aldostérone 18

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I. Rappel physiologique 2. 3. Action physiologique des hormones corticosurrénaliennes : a. Minéralocorticoïdes - Aldostérone, cortisol, 9 -α-fluorocortisol & 11 désoxycorticostérone - Actions: * favorise la réabsorption de Na+ du canal collecteur => effets: hypernatrémiens - hydratation cellulaire hypertenseur * favorise l’excrétion de K+ & H+ => effets: hypokaliémien - Fonctionne en favorisant la synthèse protéique du canal apical à sodium et la Na+/K+ ATPase 20

I. Rappel physiologique 2. 3. Action physiologique des hormones cortico-surrénaliennes : b) Glucocorticoïdes - Cortisol, cortisone, corticostérone & 9 -α-fluorocortisol Les glucocorticoïdes présentent une faible activité minéralocorticoïdes Actions * minéralocorticoïdes * favorise l’élimination urinaire d’eau par diminution de l’action et synthèse d’A. D. H. => effets: diurétique * favorise le catabolisme protidique périphérique, l’hyperglycémie, => effets catbolique protidique et hyperglycémiant * modifie la répartition des graisses 21

I. Rappel physiologique 2. 3. Action physiologique des hormones corticosurrénaliennes : b) Glucocorticoïdes (suite) * modifie la répartition des graisses * favorise la résistance aux stress et aux agressions => effet: prévention de la vaso-dilatation & de l’hypotension artérielle => diminution des réactions immunitaires => inhibition des phénomènes inflammatoires => diminution du taux d’éosinophiles 22

I. Rappel physiologique 2. 3. Action physiologique des hormones corticosurrénaliennes : c) Androgènes DHEA ou déhydroépiandrostérone, androstènedione ou Δ 4 androstènedione Précurseurs des androgènes et seront transformés en endrogènes actifs au niveau périphériques. DHEA est rapidement convertie en SDHEA principale forme circulante liée à l’albumine Transformée en Δ 4 androstènedione puis en testostérone dans la prostate et la peau chez l’homme et la femme. 23

I. Rappel physiologique 2. 3. Action physiologique des hormones corticosurrénaliennes : c) Androgènes surrenaliennes Pas de rôle spécifique connu(aucun recepteur de DHEA ou SDHEA) Diminution de la concentration sérique de SDHEA en fonction de l’âge. DHEA avec l’avancée de l’âge fait suspecter l’implication de cette stéroïde dans le vieillissement physiologique et dans la survenue de pathologie dont l’incidence est liée à l’âge (cancer, ostéoporose, maladies cardiovasculaires). 24

I. Rappel physiologique 3. Biologie des hormones de la médullosurrenales: q La médullosurrénale secrète des cathécholamines. q Ce sont des amines biogènes : Dopamine (DA), Noradrenaline (NA ou Norépinéphrine), Adrénaline (NA) q Le phéochromocytome et le neuroblastome sont des tumeurs neuroendocrine dont le diagnostic biologique repose sur l’augmentation de la sécrétion des catécholamines et de leurs catabolites, métanéphrines et VMA HVA, dans le sang ou dans les urines q Les stimulations qui activent la médullosurrénale activent aussi le système nerveux sympathique. 25

I. Rappel physiologique 3. Physiologie de la médullosurrenales: q Les stimuli de la médullosurrenales sont a la fois nerveux (hypotension, froid, peur) et sanguins (hypoxie, hypercapnie, hypoglycémie, hormones thyroïdiennes, corticosurrénaliennes et gonadiques. q Biosynthèse : La synthèse des catécholamines nécessite une enzyme clé, la tyrosine hydrolase, présente dans les neurones centraux catécholaminergiques et périphériques ortho sympathiques, ainsi que dans les glandes médullosurrénales. 26

I. Rappel physiologique 3. Physiologie de la médullosurrénale: q Catabolisme : Les Catécholamines sont inactivées par transformation métabolique grâce à 2 enzymes trouvés dans la plupart des tissus (mais quantités plus élevées dans le foie et le rein) : o la monoamine oxydase (MAO) : enzyme mitochondriale o la catéchol-o-méthyl transférase (COMT) : enzyme cytoplasmique 27

I. Rappel physiologique q La MAO transforme l'adrénaline et la noradrénaline en acide 3 4 dihydroxymandélique puis la COMT transforme ce métabolite en acide vanillylmandélique (VMA). Ou bien la COMT transforme l'adrénaline et la noradrénaline en Métanéphrine (MN) et normétanéphrine (NMN) qui vont ensuite être transformées finalement en 3 methoxy 4 OH phényl glycol. q La MAO + COMT transforme la dopamine 3 methoxy 4 OH phényl Acétaldéhyde qui va être oxydé en acide homovanilique (HVA) Les VMA et HVA sont éliminés par les urines après glucurono ou surtout sulfo conjugaison hépatique 28

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I. Rappel physiologique 3. Physiologie de la médullosurrénale: § Sur le système cardiovasculaire : ü ↑ le débit cardiaque : par ↑ de la FC (chronotrope + inotrope+ ) ↑ du retour veineux (par ↑ du tonus veineux). ü ↑ la TA : par l’↑ du débit cardiaque et des résistances périphériques Les résistances périphériques sont ↑ globalement, mais cette ü ↑ la consommation de l’oxygène par le myocarde. 30

I. Rappel physiologique 3. Physiologie de la médullosurrénale: § Sur le muscle lisse viscéral : ü Intestin : ↓ de la motilité intestinale. contraction des sphincters. ü Utérus : contraction ou relaxation, selon la prédominance α ou β 2 ü Bronches : dilatation (Effet β 2) ü Oeil : Mydriase : par contraction des muscles dilatateurs de la pupille (Effet α) ↓ de la tension oculaire. 31

I. Rappel physiologique 3. Physiologie de la médullosurrénale: § Actions métaboliques (essentiellement effets β) ü Sur le métabolisme des glucides : ↑ la glycémie par : o Glycogénolyse musculaire plus qu'hépatique (adrénaline) o Effet inhibiteur de la sécrétion d'insuline (effets α) ü Sur le métabolisme des lipides : l'adrénaline active la lipolyse et donc ↑ le taux des AGL dans le sang. ü Sur le métabolisme des électrolytes : l'adrénaline donne une hyperkaliémie de type α. ü Régulation thermique : o ↑ du métabolisme calorigenèse accrue o Vasoconstriction cutanée ↓ la déperdition calorique. 32

I. Rappel physiologique 3. Physiologie de la médullosurrénale: § Interrelation hormonale : ü Entre l'adrénaline et l'ACTH : l'ACTH stimule l'activité de la : o tyrosine hydroxylase. o dopamine β hydroxylase. ü le glucagon, la thyroxine et le cortisol : effet permissif sur les catécholamine. 33

II. Exploration de la corticosurrénale 1. Exploration de la fonction glucocorticoïde a. Exploration statique - Cortisol sanguin Le dosage est réalisé par immunoanalyse, et les résultats sont exprimés en nmol/l ou en ng/ml (nmol/l x 0, 36 = ng/ml). Précaution : pas de corticothérapie en cours, ni dans les 2 mois précédents, Sang hépariné à 8 heures du matin le sujet étant à jeun et au repos. Valeurs usuelles : variation nycthémérale : – à 8 h à jeun : 250 à 650 nmol/l (100 à 200 ng/ml) ; – entre 16 h et 20 h le soir : valeur au moins diminuée de 50 % chez le même patient par rapport au matin à jeun : 54 à 250 nmol/l (20 à 90 ng/ml). 34

II. Exploration de la corticosurrénale 1. Exploration de la fonction glucocorticoïde a. Exploration statique - Cortisol sanguin Faux positifs : – situations avec augmentation de la CBG (grossesse, oestroprogestatifs), ce qui entraîne une augmentation de la cortisolémie, alors que le cortisol libre urinaire reste normal ; – pseudo Cushing : stress important, état infectieux, insuffisance rénale sévère, insuffisance hépatique sévère, dépression, anorexie mentale, obésité, alcoolisme. 35

II. Exploration de la corticosurrénale 1. Exploration de la fonction glucocorticoïde a. Exploration statique - Cortisol libre urinaire (CLU) des 24 heures Une faible partie du cortisol plasmatique (< 5%) est libre (fraction active). Elle subit une excrétion urinaire donnant le CLU qui reflète le cortisol libre plasmatique actif. Cette fraction augmente de façon fidèle au cours des hypercorticismes. La meilleure méthode de dosage du CLU est l’HPLC après extraction à partir des urines sans hydrolyse. 36

II. Exploration de la corticosurrénale 1. Exploration de la fonction glucocorticoïde a. Exploration statique - Cortisol libre urinaire (CLU) des 24 heures Valeurs usuelles : – femme : 27 à 135 nmol/24 heures (10 à 50 μg/24 heures) ; – homme : 54 à 135 nmol/24 heures (20 à 50 μg/24 heures). Le CLU est un indicateur très sensible d’un syndrome de Cushing, avec une sensibilité de 100 % et une spécificité de 98 %. Il est légèrement augmenté chez moins de 5 % des sujets obèses (pseudo Cushing). Avantage : peut se faire à domicile, mais nécessite un recueil rigoureux des urines et le dosage de la créatininurie. 37

II. Exploration de la corticosurrénale 1. Exploration de la fonction glucocorticoïde a. Exploration statique - Cortisol libre salivaire Mêmes précautions d’horaire, se conserve toujours à température ambiante. Valeurs usuelles : – de 8 h à 10 h : < 19 nmol/L ; – de 14 h 30 à 15 h 30 : < 12 nmol/L. Avantage : facilité de prélèvement, peut se faire à domicile. 38

II. Exploration de la corticosurrénale 1. Exploration de la fonction glucocorticoïde a. Exploration dynamique On a deux types d’exploration dynamique : tests de freinage et tests de stimulation du cortisol. q Tests de freinage La dexaméthasone (Dectancyl®), puissant glucocorticoïde de synthèse, assure un rétrocontrôle négatif sur l’hypophyse et l’hypothalamus, sans interférer avec le dosage du cortisol : il provoque une forte diminution de l’ACTH et une forte diminution du cortisol. Préparation du patient : sujet à jeun depuis 12 heures. 39

II. Exploration de la corticosurrénale 1. Exploration de la fonction glucocorticoïde a. Exploration dynamique O 3 types de tests de freinage suivant la quantité de Dectancyl administrée : minute, standard, fort. - Test de freinage minute Dectancyl® 1 mg per os à minuit, et dosage du cortisol sanguin à 8 h. Normal si < 30 ng/ml (< 50 n. M/L). Pas de test de freinage si : obésité, stress, alcoolisme, dépression, prise d’oestroprogestatifs, etc. - Test de freinage standard (ou test de Liddle faible) Dectancyl® 0, 5 mg per os toutes les 6 heures pendant 48 heures, et doser le cortisol sanguin ou le CLU à J 0, et entre J 2 et J 3. Normal si : cortisolémie < 30 ng/ml (< 50 nmol/L), CLU < 10 μg/24 H. 40

II. Exploration de la corticosurrénale 1. Exploration de la fonction glucocorticoïde a. Exploration dynamique - Test de freinage fort (ou test de Liddle fort) Dectancyl® 2 mg per os toutes les 6 heures pendant 48 heures (soit une dose totale de 16 mg), et doser le cortisol sanguin et le cortisol urinaire à J 0 et J 2. Une diminution de la cortisolémie < 5 nmol/l (soit indétectable) et du cortisol urinaire < 10 μg/24 heures est en faveur d'une origine hypophysaire de la sécrétion d'ACTH (et en défaveur d'une sécrétion ectopique : en général pas de freinage). Test à visée étiologique uniquement, à réaliser quand le diagnostic positif d'hypercorticisme ACTH dépendant a été effectué. 41

II. Exploration de la corticosurrénale 1. Exploration de la fonction glucocorticoïde b. Exploration dynamique q Tests de stimulation Utilisation du Synacthène®, analogue synthétique de l’ACTH : provoque une forte augmentation du cortisol. -Test au Synacthène® immédiat Préparation du patient : sujet à jeun depuis 12 heures, au repos pendant l’épreuve. Prélèvement à T 0 : dosage du cortisol sanguin. Protocole : 0, 250 mg de Synacthène® IM ou IV, et doser le cortisol sanguin à T 30 mn et T 60 mn. Seuil pour définir une absence d’insuffisance surrénalienne : cortisolémie > 550 600 nmol/L à T 30 mn et/ou T 60 mn. 42

II. Exploration de la corticosurrénale 1. Exploration de la fonction glucocorticoïde b. Exploration dynamique q Tests de stimulation - Test au Synacthène retard® Préparation du patient : identique au précédent. Prélèvement à T 0 : dosage du cortisol sanguin. Injection de 1 mg de Synacthène retard® IM, et dosage du cortisol sanguin à T 1 h et jusqu’à T 24 h (plusieurs variantes : soit de 1 h à 5 h toutes les heures, soit de 1 h à 24 h à raison de 4 à 5 prélèvements) : Le cortisol doit être multiplié par 2 dès la première heure, continuer à augmenter ensuite. 43

II. Exploration de la corticosurrénale 1. Exploration de la fonction glucocorticoïde b. Exploration dynamique q Tests de stimulation -Test à la métopirone Ce test stimule l’ACTH endogène. La métopirone =inhibiteur de la 11 b hydroxylase qui entraîne une diminution de la cortisolémie ® entrainant une augmentation de l’ACTH et une stimulation des corticosurrénales On donne 4, 5 g de métopirone en 6 prises (toute les 4 heures) et on prélève sang et urines (j 0, j 1 et j 2): des 17 Corticostérone et des 17 hydroxycorticostérones. 44

II. Exploration de la corticosurrénale 2. Les hormones minéralocorticoïdes a-Exploration statique Les conditions de prélèvement doivent être rigoureuses : Régime normosodé au moins sept jours avant l’analyse Suppression des laxatifs et diurétiques (six semaines pour la spironolactone et quatre semaines pour les autres diurétiques) Patient au repos 45

II. Exploration de la corticosurrénale 2. Les hormones minéralocorticoïdes a-Exploration statique q Dosage de l’aldostérone plasmatique: Elle se fait par radio immunologie Valeurs usuelles Sujet couché: 30 à 300 pmol/l Sujet debout: 100 à 850 pmol/l q Dosage de la THA urinaire : Double dilution isotopique ou CPG Valeurs usuelles: 80 à 160 nmol/24 h 46

II. Exploration de la corticosurrénale 2. Les hormones minéralocorticoïdes a-Exploration statique q Activité Rénine Plasmatique (ARP): Méthode radioimmunologique utilisant l’angiotensinogène Dosage hormonaux statiques en régime normosodé Urinaires : Aldostérone : 20 40 nmol/24 h ; Tétrahydroaldostérone : 80 120 nmol/24 h Plasmatiques : Aldostérone : Mesure le matin à jeun (cycle circadien) Décubitus dorsal strict depuis au moins une heure. Debout : multiplication par trois des valeurs couché. 47

II. Exploration de la corticosurrénale 2. Les hormones minéralocorticoïdes a-Exploration statique q Rénine plasmatique (RP) : La mesure simultanée de la RP est indispensable. En effet, la rénine est secrétée en fonction de la pression du sang de l’artère afférente du glomérule et de sa teneur en sodium. Elle permet la génération de l’angiotensine qui, elle même, stimule la sécrétion de l’aldostérone par la couche glomérulée de la corticosurrénale. 48

II. Exploration de la corticosurrénale 2. Les hormones minéralocorticoïdes a-Exploration statique q Rénine plasmatique (RP) : • Rénine basse + aldostérone élevée : hyperaldostéronisme primaire • Rénine élevée + aldostérone élevée : hyperaldostéronisme secondaire • Rénine élevée + aldostérone basse : hypoaldostéronisme primaire (insuffisance surrénale) • Rénine basse + aldostérone basse : hypoaldostéronisme secondaire (rare) 49

II. Exploration de la corticosurrénale 2. Les hormones minéralocorticoïdes b-Exploration dynamique : q Epreuves de stimulation Stimulation par l’ACTH : Après injection intra musculaire de 0, 25 mg de SYNACTHENE le taux plasmatique de l’aldostérone s’élève de 3 à 5 fois au dessus de son niveau de base, en 30 minutes. Cette épreuve permet d’éliminer rapidement l’hypothèse d’un déficit en minéralocorticoïdes. Stimulation par régime sans sel Après cinq jours d’un régime apportant 0, 3 mmol/kg de Na/jour, multiplication par 3 ou 4 des taux de base de l’aldostérone plasmatique ou urinaire par rapport au régime de contrôle (3 mmol/kg de Na/j). Un même effet de stimuation peut être obtenu par l’administration d’un diurétique (80 mg de Furosémide) avec mesure de l’aldostérone plasmatique trois heures après : forte augmentation chez le sujet normal. 50

II. Exploration de la corticosurrénale 2. Les hormones minéralocorticoïdes b-Exploration dynamique : q Epreuves de stimulation Stimulation par l’orthostatisme Le passage de la position couchée à la position debout permet de juger de l’adaptation de la surrénale à son système de commande. Secrétions autonome de la glomérulée, adaptation de l’appareil vasculaire. 51

II. Exploration de la corticosurrénale 2. Les hormones minéralocorticoïdes b-Exploration dynamique : q Epreuve de freinage Freinage court : l’expansion volumique provoquée par la perfusion intraveineuse de 2 litres de Cl Na à 9 p 1000 en quatre heures provoque un abaissement de l’aldostérone plasmatique. Freinage long : l’administration d’une forte dose de 9 Alpha Fluorohydrocortisone (minéralo corticoïde de synthèse puissant (400 μg/j/3 j) provoque également, en l’absence de tumeur secrétant de l’aldostérone, un abaissement profond de ce stéroïde. L’état cardiovasculaire du malade devra être pris en compte avant la réalisation de ces deux dernières épreuves. En pratique, le test dynamique utilisé est le test à l’orthostatisme 52

II. Exploration de la corticosurrénale 3. Les androgènes q SDHEA ou Sulfate de déhydroépiandrogène principale forme circulante liée à l’albumine. Technique d’exploration : immunodosage, surtout la chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse (LC/MS) Valeurs usuelles : SDHEA chez la femme : < 1 O ans : O, O 6 à 7, 7 μmol/L 11 -2 Oans : 1, 4 à 11. 5 μmol/L 21 -5 Oans : 1 à 11, 5 μmol/L >5 O ans : O, 5 à 5, 5 μmol/L 53

II. Exploration de la corticosurrénale 3. Les androgènes q SDHEA ou Sulfate de déhydroépiandrogène principale forme SDHEA chez l’ Homme : < 1 O ans : O, O 8 à 4, O μmol/L 11 -2 Oans : 1, 2 à 7, 9 μmol/L 21 -5 Oans : 2 à 14, 3 μmol/L >5 O ans : 1 à 11, 2 μmol/L 54

II. Exploration de la corticosurrénale 3. Les androgènes q L’androstènedione ou Δ 4 -androstènedione Provient de la secretion surrenalienne(3 O 4 O%) ou ovarienne (40 6 o%) et pour une faible part (5à 1 O%) de la conversion péripherique de la DHEA. Précurseur immédiat à la fois de la testostérone et de l’estrone pouvant être ensuite toute les 2 converti en estradiol au niveau périphérique. Marqueur de la biosynthèse des androgènes (faible efficacité) Méthode de dosage : immunodosage I 125 Prélèvement effectué sur sérum de préference. 55

II. Exploration de la corticosurrénale 3. Les androgènes q L’androstènedione ou Δ 4 -androstènedione Provient de la secretion surrenalienne(3 O 4 O%) ou ovarienne (40 6 o%) et pour une faible part (5à 1 O%) de la conversion péripherique de la DHEA. Précurseur immédiat à la fois de la testostérone et de l’estrone pouvant être ensuite toute les 2 converti en estradiol au niveau périphérique. Marqueur de la biosynthèse des androgènes (faible efficacité) Méthode de dosage : immunodosage I 125 Prélèvement effectué sur sérum de préférence. 56

II. Exploration de la corticosurrénale 3. Les androgènes q L’androstènedione ou Δ 4 -androstènedione Provient de la secretion surrenalienne(3 O 4 O%) ou ovarienne (40 6 o%) et pour une faible part (5à 1 O%) de la conversion péripherique de la DHEA. Précurseur immédiat à la fois de la testostérone et de l’estrone pouvant être ensuite toute les 2 converti en estradiol au niveau périphérique. Marqueur de la biosynthèse des androgènes (faible efficacité) Méthode de dosage : immunodosage I 125 Prélèvement effectué sur sérum de préférence. 57

II. Exploration de la corticosurrénale 4. Exploration morphologique L’exploration morphologique des surrénales n’est indiquée qu’après la mise en évidence d’anomalies biologiques Les surrénales peuvent être visualisées par : q la radiographie de l’abdomen sans préparation Les surrénales ne sont visibles que si elles sont pathologiques et calcifiées q L’échographie q Le Scanner: Les surrénales normales se situent en avant des pôles supérieurs des reins et ont une forme en accent circonflexe, avec 2 jambages fins. 58

II. Exploration de la corticosurrénale q L’IRM q La scintigraphie au 19 Nor Cholestérol marqué à l’iode, puisque le cholestérol est le précurseur de la stéroïdogénèse Normalement la fixation surrénalienne de l’isotope est bilatérale et symétrique 59

III. Exploration de la Médullosurrénale 1. Exploration statique a-Prélèvements : q Sang : Volume minimum de sang 5 ml (du fait des faibles concentration dans le plasma) Sur un anticoagulant (héparine) + méta bisulfite de Na pour éviter l’auto oxydation Interférences médicamenteuses et aliments à éviter 2 à 3 jours avant le prélèvements : α méthyl dopa et aliments qui peuvent apporter de la vanille (yaourts, banane, café, thé, chocolat…) Activité physique et états émotionnels à éviter : Repos allongé strict de 20 mn. 60

III. Exploration de la Médullosurrénale 1. Exploration statique a-Prélèvements : q Urines : Urines acidifiées par 5 ml d’HCL 6 N Urines des 24 h, si possible 3 jours de suite Acheminement le plus rapidement possible au laboratoire Stabilité des catécholamines faible : environ 3 heures à +4 o. C. Congélation à 20 oc permet une conservation de stabilité pendant 3 semaines. 61

III. Exploration de la Médullosurrénale 1. Exploration statique b-Techniques de dosage: Dosage délicat parce que les CA existe en faible quantité dans le sang, donc nécessite une méthode sensible : HPLC Inconvénient : chère et donc réservée à des laboratoires Spécialisées C- Valeurs usuelles : q Catécholamines plasmatiques : Noradrénaline : 1, 10 à 1, 60 nmol/L Adrénaline : 0, 15 à 0, 40 nmol/L Dopamine : 0, 05 à 0, 30 nmol/L 62

III. Exploration de la Médullosurrénale 1. Exploration statique C- Valeurs usuelles : q Catécholamines plasmatiques : § Interférences NA A Debout X 1, 5 X 2 Cigarette X 3 Café X 4 X 1 Hypoglycémie X 6 X 2 Exercice modéré X 4 X 10 Exercice intense X 20 63

III. Exploration de la Médullosurrénale 1. Exploration statique C- Valeurs usuelles : q Catécholamines urinaires libres : fonction de l’âge et de la créatinine urinaire. Adulte : Créatinine urinaire : 5 15 mmol/24 H NA : 20 380 nmol/24 H NA / Créat = 8 45 nmol/mmol créatinine A : 10 160 nmol/24 H A / Créat = 4 22 nmol/mmol créatinine q Catécholamines urinaires totales : Enfant : NA totale : 80 180 nmol/24 H A totale: 15 40 nmol/24 H Adulte : NA totale : 450 950 nmol/24 H A totale: 60 120 nmol/24 H 64

III. Exploration de la Médullosurrénale 1. Exploration statique C- Valeurs usuelles : q Métanéphrine urinaires : fonction de l’âge et de la créatinine urinaire. Chez l’Adulte: NMN : inf à 2100 nmol/24 H MN : inf à 1500 nmol/24 H 3 MT : inf à 1100 nmol/24 H q VMA : fonction de l’âge et de la créatinine urinaire. Chez Adulte : inf 29 nmol/24 H q HVA : fonction de l’âge et de la créatinine urinaire. Chez Adulte : inf 49 nmol/24 H 65

III. Exploration de la Médullosurrénale 2. Exploration dynamique Non utilisée en pratique courante q Test de stimulation à l’histamine : test dangereux ; HTA en 2 min en cas de phéochromocytomes au lieu de 5 à 15 min chez le sujet normal. q Test de stimulation au glucagon q Test HGPO : pour recher l’intolérance au hydrate de carbone = signe de tumeur secrétant les catécholamines. 66

IV. Pathologies associées 1. Hypercorticisme => Syndrome de Cushing Excès de cortisol dans la circulation sanguine Hypercorticisme : Souvent due à un apport exogène secondaire à la prise de corticoïdes de synthèse Syndrome de Cushing: hyper sécrétion de glucocorticoïdes par une ou deux surrénales => hyper corticisme non freinable Maladie de Cushing: hyper sécrétion de glucocorticoïdes d’origine hypophysaire => adénome corticotrope 67

IV. Pathologies associées 1. a) Signes cliniques d’un Syndrome de Cushing Prise de poids avec répartition anormale des graisses (faciotronculaire) résistante à la restriction Calorique => visage lunaire érythrosique, bosse du bison à la base du cou Amyotrophie des membres => aspect grêle des membres inférieurs contraste avec l’obésité facio tronculaire Atrophie cutanée et sous cutanée => lenteur de cicatrisation Fragilité cutanéo-capillaire: => ecchymoses en l’absence de traumatisme, vergetures abdominal et à la racine de M > Ostéoporose => fracture spontanées Hyper-tension artérielle souvent modérée 68

IV. Pathologies associées 1. a) Signes cliniques d’un Syndrome de Cushing (suite) Diabète secondaire Troubles de règles (aménorrhées) (due à l’effet freinateur des glucocorticoïdes sur la sécrétion de LH FSH) Hirsutisme, acné avec séborrhée => virilisation Sensibilité accrues aux infections Dépression et états d’agitation 69

IV. Pathologies associées 1. b) Diagnostic Taux de cortisol urinaire en 24 h élevé Taux plasmatique de cortisol élevé Perte des rythmes circadien de sécrétion Test de freinage au déxamethasone négatif (absence de freinage) Evalué si la pathologie est ACTH dépendante ou non 70

IV. Pathologies associées 2. Hyperaldosteronisme a) Etiologie Secondaire à une hyper sécrétion de rénine (suite à une diminution de la volémie efficace) => élévation conjointe de la rénine et de l’aldostérone Primaire, maladie surrénale nodule unique hyper plasie bilatérale => aldostérone élevée mais rénine freinée b) Signes Hyper tension artérielle Hypokaliémie, associé à une fuite urinaire de potassium Diagnostic: dosage conjoint de rénine et d’aldostérone => le rapport aldostérone / rénine est élevé 71

IV. Pathologies associées 3. Pheochromocytomes - Excès de sécrétion de catécholamines par la surrénale Exceptionnellement bilatéral Il doit toujours être éliminé par une ponction surrénalienne, devant une masse surrénalienne Toute masse surrénalienne non symptomatique découverte au scanner doit faire suspecter unpheochromocytome 72

IV. Pathologies associées 3. a. Clinique Tachycardie + sueurs + céphalées => palpitation à début brutal avec sensation d’angoisse Hypertension artérielle paroxystique déclenché par l’effort ou la palpation abdominal Hypotension orthostatique Amaigrissement (par augmentation du catabolisme) Diabète (par augmentation de la glycémie due aux catécholamines) Pâleur due à une vasoconstriction 73

IV. Pathologies associées 3. b. Diagnostic Dosage urinaire des catécholamines et de leurs dérivés méthoxylés Elévation des catécholamines plasmatiques Masse surrénalienne au scanner Masse surrénalienne hypersignal T 2 en IRM Fixation du MIBG en scintigraphie => permet des localisation multiples 74

IV. Pathologies associées 4) Insuffisance surrénalienne a) Clinique Hypotension orthostatique Asthénie d’effort, en fin de journée Asthénie psychique et sexuelle Amaigrissement progressif Mélanodermie: pigmentation cutanée et muqueuse non uniforme (acquise, d’apparition retardée, aspect de taches brunes sur les zones découvertes, cicatrices et plies palmaires hyper pigmentées, accentuation de la pigmentation des zones déjà pigmentées) Troubles digestifs de type anorexie, nausées et constipations Appétence pour le sel Malaises consécutif à des hypoglycémies Douleurs articulaires et musculaires 75

IV. Pathologies associées 4) Insuffisance surrénalienne En cas de décompensation aggravation des troubles digestifs, * hypotension * tachycardie * hyponatrémie * natriurèse augmentée * hyperkaliémie * élévation de l’urée et de la créatinine * hypoglycémie 76

IV. Pathologies associées 4) Insuffisance surrénalienne b) Diagnostic - Cortisol bas + ACTH élevé - Aldostérone bas + rénine élevée - Test au synacthène négatif c) Etiologie Auto immune (isolé ou dans le carde d’une polyendocrinopathie auto immune) : A. C. anti 21 hydroxylase => TDM surrénale atrophique Tuberculose surrénalienne => TDM grosse surrénale calcifiée 77

IV. Pathologies associées 5) Insuffisance corticotrope Tableau moins sévère Signes fonctionnels: * asthénie, anorexie, amaigrissement * myalgie arthralgie * hypotension artérielle * malaise hypoglycémique Absence de mélanodermie, de signes de déshydratation => recherché une insuffisance anté hypophysaire ou un syndrome tumoral Le diagnostic se fait sur: * test au synacthène: négatif * test d’exploration des réserves en ACTH * metopyrone * test au CRH positif 78

Bibliographie 1. Beaudaux J. L. , Durand G. Biochimie Clinique. Marqueurs actuels et perspectives. 2ème Edition. Médecine Sciences. 2. Pathologies surrénaliennes. http: //www. memobio. fr 3. Layachi C. Exploration biochimique de la corticosurrénale. Site de l’université de Rabat. 4. Duron F. Cours Endocrinologie. Université Pierre et Marie Curie 79