Hormones et thrombose veineuse Jacqueline Conard Sce Hmatologie

Hormones et thrombose veineuse Jacqueline Conard Sce Hématologie Biologique Hôtel-Dieu, Paris

Facteurs de risque de thrombose veineuse • • • ATCD de thrombose veineuse OR= Traumatisme Chirurgie Grossesse Cancer Voyage Obésité Contraception estro-progestative Traitement hormonal de la ménopause Groupe sanguin non-O Thrombophilies 16 à 35 13 6 à 22 10 6 2à 4 3à 7 2à 3 2 2 à 50

Contraception hormonale • CO estro-progestative (orale, classique) – Estrogène : éthinyl-estradiol 15 à 50 µg – Progestatif : 2 e ou 3 e génération, ou autre • Contraception progestative – Voie orale : Lutéran, Cérazette, Microval, Androcur – Voie non-orale : implant stérilet avec progestatif • Contraceptions combinées plus récentes – Avec éthinyl-estradiol : patch, anneau vaginal – Avec valérate d’estradiol (naturel) : voie orale

Traitement hormonal de la ménopause (THM) • Estrogène + progestatif – Estrogène • Estrogènes conjugués équins : voie orale • Estradiol : voie orale voie extra-digestive (patch, gel) ‒ Progestatif • Progestérone naturelle ou autre • Estrogène seul en cas d’hystérectomie

Anomalies de la coagulation prédisposant aux thromboses veineuses • Principales anomalies – Acquise : anticoagulant circulant type APL – Déficits congénitaux en inhibiteurs de la coagulation AT : 1 er déficit décrit en PC : PS : – Résistance à la PC activée mutation FV Leiden – Facteur II G 20210 A (FII augmenté) 1965 1981 1982 1993 1994 1996 • Autres anomalies – Hyperhomocystéinémie – Taux élevés de facteurs VIII, IX, XI …….

Justine, née en 1986 • Etudiante, sans surpoids, ne fume pas. • Pas d’antécédent médical ni chirurgical. • Avait une contraception par Nuvaring • A 19 ans, 30 Novembre 2005, dyspnée à la marche • Dans la nuit : douleur du MIG remontant jusqu’à l’aine. • Lendemain : augmentation de la douleur et vertiges sans perte de connaissance. URGENCES

Justine, née en 1986 • Echographie-Doppler TVP Proximale du MIG : veine fémorale superficielle, fémorale profonde, fémorale commune avec extension à la veine iliaque externe jusqu’à la bifurcation iliaque. • Angioscanner : EP bilatérale proximale avec thrombi de l’extrêmité des 2 artères pulmonaires, de la quasi-totalité des branches lobaires, à l’exception du lobe supérieur droit. Admise en réanimation

$Justine née en 1986 • Traitement – Héparine non fractionnée par voie intra-veineuse –$

Justine née en 1986 • Traitement – Héparine non fractionnée par voie intra-veineuse – Puis Innohep 0. 5 ml une fois par jour – Préviscan débuté le 3 e jour – Compression élastique • Evolution – Douleur persistante MIG Echographie-Doppler à J 10 : pas d’extension – Disparition de la dyspnée

La thrombose veineuse est rare chez le sujet jeune Anderson et al, Arch Intern Med, 1991 0. 5/1000/an Oger et al , Thromb Haemost 2000

TVP âge ? 6 fréres et sœurs PC varices N TV non doc Pdt grossesse PC TVP à 14 ans Plâtre + surpoids PC

Risque de MTE et thrombophilie Thrombophilie Risque de MTE AT PC PS Résistance à la PCa avec FV Leiden Prothrombine 20210 A Hyperhomocystéinémie x 50 x 15 x 2 x 5à 8 x 2 Rosendaal, 1999

Justine • Etiologie de TVP-EP – Déficit en PC diagnostiqué dans le cadre d’une étude familiale en 2002 sœur : TVP à 14 ans après pose d’un plâtre pour entorse + surpoids – Contraception Microval (PG) pendant un an en 2002 Jasmine (EE+PG) pendant 2 mois anneau NUVARING (EE+PG) en Mai 2005 – La veille : immobilisation (plusieurs séances cinéma)

Contraception estro-progestative (EP) Voie orale Anomalies hémostase AT , PS, RPCa acquise (Rosing 1999, Middledorp 2000, Tans 2000, Alhenc. Gelas 2004, van Vliet 2008) SHBG + 50 à + 300% (Odling 2002, Rad 2006) Risque veineux x 3à 7 (van Hylckama 2009, Lidegaard 2009)

Contraception estro-progestative (EP) Voie orale Anomalies hémostase SHBG Voie NON-orale Patch, anneau AT , PS, RPCa acquise AT, PS, RPCa acquise (Rosing 1999, Middledorp 2000, Tans 2000, Alhenc. Gelas 2004, van Vliet 2008) (Sitruk-Ware 2007, Johnson 2008) + 50 à + 300% (Odling 2002, Rad 2006) + 150 à 200% (Rad 2006, Sitruk-Ware 2007) Risque veineux x 3à 7 x 3à 4 (van Hylckama 2009, Lidegaard 2009) (Jick 2006, Cole 2007)

ION Odlind et al, 2002 CPA+35 EE Drosp+30 EE 3 rd G+30 EE Diapositive 17 Vaginal ring 2 nd G+30 EE

Etudes Lidegaard et étude MEGA 2009

La contraception estroprogestative • Est associée à une augmentation du risque veineux. Risque multiplié par 4 environ. (Lidegaard 2009, van Hylckama Vlieg 2009 ) • Le risque varie avec : – la dose d’éthinyl-estradiol (EE) – le type de progestatif associé à l’EE PG 2 e G 3 e G acét. Cyprotérone (ou drospirénone)) • Le risque est plus élevé la 1ère année • Le risque existe avec toutes les contraceptions à base d’EE : comprimés, patch, anneau vaginal

La contraception progestative • Existe en comprimés, implant, stérilet • Elle n’est pas associée à une augmentation du risque, même chez des femmes à risque veineux (femmes ayant eu un épisode de MTEV et/ou porteuses de thrombophilie biologique)

Facteurs de risque chez Justine • • • ATCD de thrombose veineuse OR= Traumatisme Chirurgie Grossesse Cancer Voyage Obésité Contraception estro-progestative (anneau) Traitement hormonal de la ménopause Groupe sanguin non-O Thrombophilie : déficit en PC Immobilisation (cinéma ++) 16 à 35 13 6 à 22 10 6 2à 4 4à 5 2à 3 2 15

CONCLUSION chez Justine • Recherche thrombophilie : était justifiée avant contraception en raison TVP chez la sœur avant 20 ans (Recommandations 2009). • Thrombophilie : – Contraceptions à base d’éthinyl-estradiol (comprimé, patch ou anneau vaginal) sont contreindiquées. Progestatif seul possible. – Conseils : avion, voiture, immobilisations • Durée des AVK : pas à vie car déficit en PC mais facteur favorisant identifié et arrêté : contraception • En cas de grossesse : prévention par HBPM + compression élastique

Katim, née en 1949 • Adressée pour recherche de thrombophilie. • • 1 m 67, 70 kg, groupe sanguin B+ Ne fume pas Jamais de CO, 1 grossesse sans problème. Pas d’antécédent chirurgical. • ATCD familiaux ?

Katim • A 17 ans, sportive de haut niveau (natation), augmentation de volume du MID, pas de diagnostic, traitement ? • A 28 ans : échographie-Doppler : séquelles de TVP proximale MID. • A 46 ans : TVP ilio-fémorale et EP après un long voyage en avion (Asie). Elle avait un traitement de la ménopause par Climène.

Katim, sous AVK • • INR TCA : 45 / témoin 35 sec Pas d’anticoagulant circulant Anticorps anticardiolipine AT activité PC activité PS activité antigène libre • Mutation FV Leiden • Mutation G 20210 A du gène FII • Homocystéine 2. 4 < 10 u 85% 35% 2% 13% absente 8 µM

Katim, sous AVK • • INR TCA : 49 / témoin 35 sec Pas d’anticoagulant circulant Anticorps anticardiolipine AT activité PC activité PS activité antigène libre • Mutation FV Leiden • Mutation G 20210 A du gène FII • Homocystéine 2. 4 < 10 u 85% 35% 2% 13% absente 8 µM

Risque de MTE et thrombophilie Thrombophilie AT PC PS FV Leiden Prothrombine 20210 A Hyperhomocystéinémie Risque de MTE x 50 x 15 x 2 x 5à 8 x 2 Rosendaal, 1999

Le risque de MTEV varie avec la voie d’administration de l’estrogène : Etude ESTHER Cas/Témoins Non-utilisatrices Odds ratio (95% CI)* 136/373 Utilisatrices d’E 2 tranderm. 61/178 Utilisatrices d’E 2 oral 56/47 * Ajusté pour BMI, ATCD familial de TV ou varices

Voie d’administration ORALE Estrogène + PG PG seul NON-orale Estrogène + PG PG seul Contraception THM EE (ou Estradiol) 2 e ou 3 e génération autre : cyprotérone drospirénone Estradiol Progestéro e naturelle ou autre Chlormad, DSG, LNG NA Patch ou anneau EE norelgestomin Implant, stérilet Etonogestrel, levonorgestrel Patch ou gel Estradiol Progestérone naturelle ou autre NA

Facteurs de risque de Katim • ATCD de thrombose veineuse à 35 • Traumatisme • Chirurgie • Grossesse • Cancer • Voyage avion Asie > 8 h • Obésité • Contraception estro-progestative • THM avec œstrogène voie orale • Groupe sanguin non-O • Thrombophilie Déficit en PS OR= 16 13 6 à 22 10 6 2à 4 3à 7 5 2 2à?

Katim • Avait un ATCD de TVP • Episode actuel aurait pu être évité : – Voyage en avion (> 8 h) : indication HBPM prévention – THM : CLIMENE (estradiol oral) : contre-indiqué – Déficit en PS confirmé sur un 2 e prélèvement Délivrance d’un certificat médical Information pour prévention des récidives • Enquête familiale – Famille en Asie – Recherche d’un déficit en PS chez sa fille

Le risque de MTEV varie avec la voie d’administration de l’estrogène : Etude ESTHER Cas/Témoins Non-utilisatrices 136/373 Utilisatrices d’E 2 tranderm. 61/178 Utilisatrices d’E 2 oral 56/47 Odds ratio (95% CI) * Ajusté pour BMI, ATCD familial de TV ou varices *

Risque de MTVE augmenté avec certains progestatifs associés à l’E 2 Cas / témoins Odds ratio (95% CI) Non utilisatrices 136/373 E seul 10/34 E + Progesterone naturelle 10/63 E + Progesterone derivés 6/25 E + Pregnanes 10/25 E + Norpregnanes 26/31 * 0. 9 0. 4 0. 7 1. 1 3. 2 * Adjusted for BMI, family history of VTE and varicose veins 0 1 2 3 4 5

Traitement hormonal substitutif (THM) • Le risque veineux dépend du type de THM • Avec l’estrogène par voie orale, risque augmenté : OR 4 à 5 ‒ Surtout si antécédent de TVP (Hoibraaten, 2000) si obésité (Canonico 2008) si FVL (Rosendaal, 2002, Herrington, 2002) si Polymorphisme P 4503 A 5*1 (Canonico 2008) – Surtout la première année : RR 3. 49 (2. 33 -5. 59) (Nelson, 2002) • Avec l’estrogène en patch/gel, pas d’augmentation – même si FVL ou FIIL (étude ESTHER, 2005) – en particulier si le progestatif est de la progestérone naturelle

Autres traitements de la ménopause • Raloxifène (Evista) – Effet anti-oestrogénique sur le sein et l’endomètre – Effet oestrogénique sur le foie, l’os, la coagulation – Méta-analyse (Adomaityte et al, 2008) – 9 études, 24523 femmes ménopausées – Augmentation du risque de TVP ou EP : OR 1. 62 (1. 25 -2. 09) EP : OR 1. 91 (1. 05 -3. 47) vs TVP : OR 1. 54 (1. 132. 11)

Autres traitements de la ménopause • Tibolone (Livial) ‒ Pas de diminution des taux d’AT ou PS – Pas d’étude du risque de thrombose veineuse – Etude LIFT (pour réduction des fractures vertébrales) arrêtée en raison d’une augmentation des AVC. • Ranelate de strontium (Protelos) – Doute sur risque veineux

Recommandations de l’HAS en 2006 • THM contre-indiqué si accident thromboembolique veineux en évolution ou ATCD thromboemboliques veineux récidivants. • Evaluation attentive du rapport bénéficerisque chez les femmes présentant des ATCD d’accident thromboembolique veineux ou un état thrombotique connu. • Estradiol en gel ou patch + PG naturelle : possible si FVL ou FII 20210 A hétérozygote sans ATCD personnel

Fille de Katim • Pas de recherche de déficit en PS • A 22 ans, TVP iliaque + EP sous CO par DIANE 35 (éthinyl-oestradiol + acétate de cyprotérone)

Odlind, 2002

Nathalie • Adressée pour avis traitement hormonal d’un cancer du sein. • • 70 ans, 1 m 70, 71 kg, non fumeuse N’a pas eu de CO 1 grossesse sans problème à 35 ans ATCD chirurgicaux : – Hystérectomie conservatrice à 41 ans – Stripping de varices à 62 ans • ATCD familiaux : TVP chez son fils à 32 ans

Nathalie • Cancer du sein à 69 ans – Chirurgie – Radiothérapie – Hormonothérapie : tamoxifène • 5 mois après : – TV suro-poplitée (v. jumelle interne + poplitée) – Diagnostic par échographie-Doppler – Traitement : arixtra puis Préviscan

Nathalie • Les cancers sont associés à une augmentation du risque de thrombose veineuse.

Risque veineux des différents cancers RR (IC 95%) Utérus Cerveau Pancréas Ovaire Estomac Poumon Prostate Sein 3, 4 (2, 97 -3, 87) 2, 37 (2. 04 -2. 74) 2, 05 (1, 87 -2, 4) 2, 16 (1, 93 -2, 41) 1, 49 (1, 33 -1, 68) 1, 13 (1, 07 -1, 19) 0, 98 (0, 93 -1, 04) 0, 44 (0, 40 -0, 48)

Nathalie • Les cancers sont associés à une augmentation du risque de thrombose veineuse. • Le traitement par Tamoxifène a pu aussi favoriser l’épisode de TVP.

Tamoxifène et risque de thrombose veineuse Hernandez RK et al Cancer 2009 • Etude danoise • 16. 289 femmes ayant un cancer du sein • Augmentation du risque de TVP-EP sous Tamoxifène : RR (IC 95%) : 2. 4 (1. 6 -3. 4) • Risque plus élevé : – les 2 premières années : RR 3. 5 (2. 1 -6. 0) – chez les femmes de plus de 50 ans : Tamox : RR 8. 8, pas de Tamox : 2. 7

Nathalie • Les cancers sont associés à une augmentation du risque de thrombose veineuse. • Le traitement par Tamoxifène a pu aussi favoriser l’épisode de TVP. • Le tamoxifène peut être remplacé par l’Anastrozole (Arimidex)

Tamoxifène, anti-aromatases et risque veineux Bonneterre et al. 2000 Anastrozole n=340 Temps de progression (mois) 8. 2 Tamoxifène n=328 8. 3 Bénéfice clinique (%) 56. 2 55. 5 Evénéments TE (%) 4. 8 7. 3 Aromatase = enzyme qui convertit des substrats androgènes en estrogènes.

Nathalie • Les cancers sont associés à une augmentation du risque de thrombose veineuse. • Le traitement par Tamoxifène a pu aussi favoriser l’épisode de TVP. • Le tamoxifène peut être remplacé par l’Anastrozole (Arimidex) • Le fils de la patiente ayant eu une TVP à 32 ans, une recherche de thrombophilie a été effectuée.

Nathalie, sous AVK • • • INR TCA : 36 / témoin 34 sec Pas d’anticoagulant circulant Anticorps anticardiolipine AT activité PC activité PS activité Résistance à la PC activée Mutation FV Leiden Mutation G 20210 A du gène FII 2. 0 < 10 u 111 % 48 % 43 % 1. 72 Hétérozygote absente

Facteurs de risque de Nathalie • • • ATCD de thrombose veineuse OR= 16 à 35 Traumatisme 13 Chirurgie 6 à 22 Grossesse 10 Cancer sein Voyage 2à 4 Obésité 2à 4 Contraception estro-progestative 3à 4 Traitement hormonal de la ménopause 2à 3 Groupe sanguin non-O 2 Thrombophilie FV Leiden hétérozygote 4à 5 Traitts : Antipsychotiques, Tamoxifène, Raloxifène

Conclusion • Une augmentation du risque de thrombose veineuse est observée avec : – L’estrogène synthétique (EE) utilisé en contraception : voie orale, patch, anneau vaginal – l’estradiol naturel par voie orale – les estrogènes endogènes Grossesse (Conard JMV 2009) FIV avec hyperstimulation sévère

Conclusion • Les progestatifs associés aux estrogènes peuvent augmenter le climat estrogénique et entraîner une majoration du risque. • Les progestatifs utilisés seuls n’augmentent pas le risque de thrombose veineuse. • Ces conclusions ne peuvent pas être appliquées au risque artériel (facteurs de risque différents, manque d’études).

gita-thrombose. com

• 55 ans, ménopausée, ayant eu un infarctus du myocarde. Elle se plaint de bouffées de chaleur et de sécheresse vaginale. – THM pour diminuer le risque de récidive d’infarctus – THM quelle que soit la voie d’administration – THM avec oestradiol par voie transdermique + progestatif voie orale – Traitement local de la sécheresse vaginale – Aucun traitement