Hormones du mtabolisme phosphocalcique PTH Vitamine D Calcitonine

Hormones du métabolisme phosphocalcique PTH, Vitamine D, Calcitonine Régulation intégrée du calcium et phosphates Sémiologies désordres phospho-calciques Désordres du magnésium Séverine LEDOUX, Hôpital Louis Mourier

INTRODUCTION Calcium étroitement régulé (variations plasmatique max 10 %) Taux intracellulaire très bas (10 -7 à 10 -8 M) Accumulation osseuse (hydroxyapatite) Critique pour de nombreuses fonctions cellulaires - excitabilité neuromusculaire, - sécrétions hormonales et neurotransmetteurs - Second messager ca - coagulation - maintien du squelette Phosphates Concentration plasmatique variable Concentrations intracellulaires élevés Composition de l’os Substrats phosphorylés (G 6 P) Conduction nerveuse ca

PARATHYROÏDES calcium sensor + Ca++ PTH _ Hormone peptidique (84 AA) Fragment N-term actif (1 -34), c-term inactif Demie-vie courte 15 min N : 10 -60 pg/ml Sécrétion calcium sensor Ca Ph par la baisse du calcium (et Mg++ cathéco via AMPC ) par élévation du Calcium (vit D)

Calcium sensor Récepteur couplé protéine G Présent dans le rein: régulation de la calciurie Et les parathyroïdes: sécretion de PTH

Parathyroïdes set point 1. 10 -1. 15 mmol/l (Ca ionisé) pente élevée, système sensible Sécrétion de PTH 0 50 % 100 1. 35 1. 15 Calcium ionisé

Calcium sensor rein Soupape de sécurité: Indépendant de PTH Inhibe la réabsorption de calcium quand la calcémie est trop élevée Ca calcium sensor

Mutations • Chez l’homme, Il existe des mutations activatrices (hypocalcémie) ou inactivatrices (hypercalcémie) de ce récepteur. • Les souris KO pour le Ca. SR ont une hypercalcémie sévère, une déminéralisation osseuse et une cyphoscoliose.

PARATHYROÏDES (suite) Récepteur à 7 domaines (second messager AMPc)

PARATHYROÏDES (suite) tend à augmenter la calcémie intestin: absorption du Ca (indirect synthèse de 1 -25(OH)2 D) rein: réabsorption Ca et Mg (anse et TCD) reabs phosphates (TCP et TD), bicarbonates (TCP) synthèse 1 -25(OH)2 D os: libération du Ca (par activité ostéoclastique) Stimule secondairement l’ostéoformation (remodelage) Vit D Ca Ca++ Pi Pi Ca++

VITAMINE D Hormone stéroïde, provenance peau et alimentation UV Foie Rein 1 -25(OH) D Cholecalciférol (D 3) 25 OHD 3 (TCP) 2 3 24 -25(OH)2 D 3

VITAMINE D (suite) Deux détérminants: 25 OHD 3 Absorbée dans l’intestin grèle Stockée dans tissu adipeux et foie 1 -25(OH)2 D 3 hypocalcémie, déficit vit D Synthèse stimulée par PTH (1 a-hydroxylase) Phosphate intracellulaire, Mg Dépend de âge, masse néphronique Demi-vie 25 OH = 15 jours (forme de réserve) 1 -25 (OH)2 = 5 heures (forme active)

VITAMINE D (suite) Récepteurs nucléaires Intestin: absorption intestinale du Ca, Ph et Mg (duodeno-jejuno-iléale)- calbindins Vit D Composition lipidique Rein: réabsorption Ca, (rôle des Ca BP) effet synergique avec PTH réabsorption Ph ATP Ca Ca Ca. BP Os: apport de calcium pour la minéralisation de la matrice collagène En excès: la résorption ostéoclastique en synergie avec la PTH mobilisation du calcium de l ’os Résultante: bilan du Ca positif, homéostasie du Ph

CALCITONINE Hormone peptidique 32 aa Sécrétion par cellules C de la thyroïde (parafolliculaires) modulée par calcémie ( par hypercalcémie), hormones digestives ( par CCK, Glucagon, gastrine) Os: résorption ostéoclastique mobilisation calcium Rein: réabsorption Ca anse et TCD Intestin: ?

CALCITONINE (2) Excès et déficit rarement pathologique chez l ’adulte Thyroïdectomie: pas de symptomatologie Marqueur des cancers médullaires de la thyroïde (flush, troubles digestifs, souvent pas de modification de calcémie) Rôle chez le fœtus (apport de calcium) traitement aigu des hypercalcémies (transitoire)

CALCITONINE (3) 100 unités/j Intramusculaire ou souscutané Effets secondaires Nausées Irritation locale Flushs bronchospasme urticaire anaphylaxie Résistance au traitement Primaire Secondaire +++ > à 50 % des patients ont des AC à 6 mois

Os PTH Vit D CT rein remodelage réabs Ca réabs Ph minéralisation réabs Ca résorption réabs Ph (+ PTH) résorption réabs Ca intestin effet indirect via vit D absorbtion Ca et Ph pas d’action

Homéostasie du calcium • Le maintien de l'homéostasie calcique au long cours dépend avant tout de l'adaptation de l'absorption intestinale du calcium aux besoins de l'organisme, et de l'équilibre entre accrétion et résorption osseuses et de l'excrétion urinaire de calcium. • Chez l’adulte sain un bilan nul des entrées et sorties du calcium est contrôlé par un système endocrine puissant dont le but est double : – - Maintenir la calcémie dans des limites normales très étroites, – - Conserver les stocks calciques du tissu osseux.

ETAT DU CALCIUM DANS LE PLASMA 2 m. Eq = 1 mmol = 40 mg Ca lié (albumine) ~ 40% : 1, 0 mmoles/l Ca total ~ 2, 4 mmoles/l Ca UF ~ 60% : 1, 4 mmoles/l 50% Ca++ ~ 1, 15 mmoles/ 2, 3 m. Eq/l 10% Ca complexé ~ 0, 25 mmoles/l (citrates) Alcalose diminue forme ionisée (spasmophilie) et hyperphosphrémie

Répartition du calcium

Les besoins en calcium selon l ’âge

ABSORPTION INTESTINALE DU CALCIUM (1) Absorption nette de Ca (mmoles/kg/j) 0. 25 20% des apports (Carences d’apport possible) 0 0. 25 0. 5 Iléon : 35% Duodénum-jejunum : 65% 0. 75 Apports alimentaires Ca (mmoles/kg/j)

ABSORPTION INTESTINALE DU CALCIUM (2) PT L Régulée §Vit D absorption ADP CBP Ca 2+ 1 m. M ATP Non Régulée Ca 2+ ~ 10 -7 M Ca 2+ §Cortisol absorption flux passif d'absorption [Ca] lumière intestinale Phosphates oxalates

CALCIUM ET REIN Filtration : Ca UF : 60% du Ca plasmatique (- protéines) Réabsorption tubulaire du Ca 98 % EF ~ 2% ADP Ca 2+ 50 % TCP PT L dépendante du Na indépendante de la PTH 50 % Anse de Henlé et TCD indépendante du Na stimulée par la PTH Inhibée par le calcium sensor ATP Ca 2+

Bilan du Calcium 25 mmol/j Interst. 14 mmol PTH 10 Vit D + Autres cellules 1350 mmol Os: 32500 mmol (99%) labile 125 mmol Plasma 9 mmol 20% Phosphates oxalates 20 mmol/j 5 5 Calcémie 2. 4 m. M Cai++ 1. 20 m. M filtré 238 mmol/j 7 7 réabsorbé 233 mmol/j 98% Excrétion urinaire 5 mmol/j Vit D, GH, E 2 + + PTH Cortisol FT 3 Calcium sensor

Hypocalcémie/ baisse des apports en calcium Sécrétion de PTH excrétion rénale Mobilisation Ca++ os Synthèse 1 -25 OH Absorbtion intestinale calcémie

Hypercalcémie/ augmentation des apports en calcium Sécrétion de PTH excrétion rénale Mobilisation Ca++ os Synthèse 1 -25 OH Absorbtion intestinale calcémie

Hypoparathyroidie primitive Sécrétion de PTH excrétion rénale Mobilisation Ca++ os Synthèse 1 -25 OH Absorbtion intestinale calcémie

Hyperparathyroidie primaire Sécrétion de PTH excrétion rénale Mobilisation Ca++ os (Calcium sensor) Synthèse 1 -25 OH Absorbtion intestinale calcémie

REPARTITION DU PHOSPHATE 1. Liquide extracellulaire [Pi] plasma = 1, 1 m. M 1% inorganique HP 042 -/H 2 PO 4 = 4 (la concentration plasmatique est assez peu régulée) 2. Cellules 3200 m. Mol [Pi] ~ 0, 6 m. M 14% 90% organique concentrations élevées (relargué dans le plasma si cellules lésées) 3. Os 19 000 m. Mol 85 % 85% sous forme hydroxyapatite 15% sous forme de phosphate de calcium amorphe (Les phosphates sont principalement osseux)

ABSORPTION DIGESTIVE DU PHOSPHATE Absorption nette : 65 -70% du phosphate ingéré ( pas de carences d’apport) Sites d'absorption : intestin grêle (jéjunum++) Mécanismes - paracellulaire passive: apports importants en Pi - transcellulaire active: si apports faibles en Pi entrée apicale cotransporteur Na-Pi stimulée par 1, 25(OH)2 D 3 l'hypophosphatémie Inhibé par le calcium Pi

COMPORTEMENT RENAL DU PHOSPHATE Excrétion fractionnelle: 10 -20% (80 -90 % réabsorbé) 1. Filtration [Pi] UF ~ 88% ( < [Pi] plasma car liaison protéines du plasma) 2. Réabsorption tubulaire - TCP : 60 -70% de la charge filtrée PT L 2 Na+ K+ Na+ régulé: Tm HPO 42 - 2 Na+ A- - TCD: 5 -10% de la charge filtrée

REGULATION DE LA REABSORPTION TUBULAIRE DU Pi 1. Augmentation des besoins 2. (grossesse, lactation, croissance GH) Régime pauvre en Pi réabsorption (excrétion de Pi <1%) 3. Vitamine D réabsorption 2. PTH réabsorption 4. Acide base acidose chronique Alcalose métabolique chronique réabsorption (AT) réabsorption

Autres cellules 3200 mmol Bilan des Phosphates Os: 19000 mmol 45 mmol/j Interst. 10 mmol Vit D + 7 36 Vit D + 30 plasma 3. 5 mmol/l E 2, GH 7 + (1 mmol/l inorganique) 6 PTH H thyr cortisol 15 mmol/j filtré 175 mmol/j réabsorbé 145 mmol/j 80 -90% Tm. Pi + - Excrétion urinaire 30 mmol/j Vit D PTH Apports A/B

Hypophosphatémie/ baisse des apports en Pi Calcémie Synthèse 1 -25 OH PTH excretion. Pi Absorption intestinale Pi plasmatique

Hyperphosphatémie/ augmentation des apports en Pi Calcémie Synthèse 1 -25 OH PTH excretion. Pi plasmatique

Désordres du bilan phosphocalcique Explorations calcémie (protidémie), calcium ionisé, Phosphorémie, créatinine P et U calciurie, phosphaturie des 24 h ECG dosage de PTH et de vitamine D (25 OH et 1 -25 OH 2) Radiographies osseuses, osteodensitométrie échographie, scintigraphie des parathyroïdes

HYPERCALCEMIE Calcémie > 2. 6 mmol/l (attention à l ’hyperprotidémie) Cai++ > 1. 2 mmol/l Met en jeu le pronostic vital au delà de 3 mmol/l

Signes d ’hypercalcémie: - digestifs douleurs abdominales, anoréxie, vomissement, ralentissement du transit, ulcère gastrique - neurologiques faiblesse musculaire, asthénie psychique, dépression, convulsions, coma - cardiaques ECG: QT court, T amples, bradycardie TDR+++: risque de TV (danger digitaliques)

Signes d ’hypercalcémie (suite): - rénaux sd polyuropolydipsique, hypokaliémie alcalose métabolique (sauf hyperparathyroïdie) insuffisance rénale, lithiases - Chondrocalcinose (pseudo-goutte) - Autres calcifications métastatiques peau avec prurit, pancréas avec pancréatites, cornée, rein, vaisseaux

Causes: 1) Hyperparathyroidie Adénome (90%) ou hyperplasie formes familiales, tertiaire (IRC) Signes cliniques: - Souvent asymptomatique - Signes d ’hypercalcémie - calcifications ectopiques (cornée, pseudo-goutte, paroi des gros vx) - Calculs rénaux (coliques néphrétiques), IRC (néphrocalcinose) -Signes osseux (ostéite fibrokystique, résorption sous-périosté) kystes, douleurs, fractures

Biologie PTH Ca++ Ph Ca. U (alors que EF ), Ph. U acidose hyperchlorémique rare 1 -25 (OH)2 D Phosphatases alcalines, hydroxyprolinurie Imagerie localisation des adénomes échographie scintigraphie au MIBI retentissement Rx osseuses, ASP ostéodensitométrie Dg hyperparathyroïdie secondaire (Ca bas)

scintigraphie des parathyroïdes

Ostéite fibrokystique : un signe d'hyperparathyroïdie devenu exceptionnel Résorption sous-périostée particulièrement visible sur le bord radial des phalanges et les houppes ; calcinose extra-osseuse (métacarpo-phalangienne de l'index)

2) Anomalies du calcium sensor - hypercalcémie familiale bénigne (mutation inactivatrice ) - Hyperparathyroïdie néonatale sévère (homozygotes) - Acquises (Autoimmune) - Hypercalcémie par absence de freination de la sécrétion de PTH inappropriée à la calcémie - Hypocalciurie par absence d’inhibition de la réabsorption rénale Qui est également inappropriée à la calcémie

Autres causes: PTH 3) Cancers Fréquent ( 50 % des hypercalcémies) types: myelome, bronches, sein, rein, lymphomes non synonyme de métastases oseuses mécanisme: résorption osseuse par - cellules tumorales (métastases lytiques) - facteur activant les ostéoclastes (cytokines) - sécretion de PTH rp Biologie Ca++, Ca. U PTH ( PTHrp, Ph ) hydroxyprolinurie

PTHrp: facteur paracrine, sécrété par cartilage et nombreux tissus Non régulé par calcémie, développement fœtal de l’os, dents. . Récepteur commun, mêmes effets, mais régulation différente

4) autres - hypervitaminoses D Ca, Ca. U, Ph normal, vitamine D, + 1 -25(OH)2 D 3, PTH, Exogène ou endogène (granulomatoses de type sarcoïdose) - immobilisation prolongée (apesenteur) résorption osseuse ( hydroxyprolinurie) -maladies endocriniennes: hyperthyroïdie ( I. surrénale, acromégalie) -syndrome de Burnett (maladie des buveurs de lait) - médicaments: sels de calcium, diurétiques thiazidiques, Vit A

Calcémie élevée Vérifier Ca ionisé PTH ou « normale » PTHrp PTH hypo. Phosphorémie calciurie Autres (contexte) calciurie Vit D Phosphorémie normale hyperparathyroïdie Anomalies Ca sensor Ca. U élevée Sauf TZD

HYPOCALCEMIE Calcémie < 2. 2 mmol/l A interpréter en fonction de l'albuminémie Si albumine basse: [Ca++] plasma normal Si albumine normale: [Ca++] plasma diminué calcium en mg/l + 40 – albumine en g/l ou doser le calcium ionisé

Signes d ’hypocalcémie: Aigus: Crise de tétanie = troubles neuromusculaires: -paresthésies, hypoesthésies - hyperexcitabilité: contractions involontaires, fassiculations (main, bouche), - convulsions - EMG: baisse du seuil d ’excitabilité - cardiaque (QT long, Torsade ) hypotension Dg spasmophilie

Signes d ’hypocalcémie (suite): chroniques: cataracte troubles trophiques peau et phanères, T. psychiques (dépression, démence)

Causes: 1) Déficit en Vitamine D Défaut d ’apport ou d ’absorption digestive Défaut d ’exposition solaire Défaut de synthèse 1 -25 OH 2: barbiturique, maladie rénale Bio: Ca++, Ph Ca U ( Ph U) PTH Vitamine D plasmatique Os: défaut de minéralisation - enfant : rachitisme - adulte : ostéomalacie

Rachitisme Strie de looser milkman

2) Hypoparathyroïdie Chirurgie idiopathique (AI) hypomagnésémie sévère Ca++, Ph Ca U Ph U PTH 3) Anomalies du calcium sensor Hypocalcémie hypercalciurique familiale (mutation activatrice) ou acquise (AC) Inhibition de la sécrétion de PTH et la réabsorption de Ca Hypercalciurie inappropriée, PTH inappropriée 4) Rachitisme vitaminorésistant (pseudohypopara) Défaut de réponse os ou rein (anomalies du récepteur PTH) Ca++, Ph, PTH

5) Autres - IRC: Ph, Ca++, 1 -25(OH)2 D 3 PTH secondaire - tubulopathies avec hypercalciurie - néonatales - carences d ’apport - défaut d’absorption (chirurgie digestive, anions complexants, GC. . ) - pancréatites aiguës - K médullaire thyroïde - méta osseuses condensantes (prostate) - Accrétion osseuse post hyper para ou hyperthyroidie (hungry bone) - Diurétiques de l’anse

Calcémie basse Vérifier alb, Ca ionisé PTH ou normale pseudohypopara PTH IRC hyper. Phosphorémie calciurie Autres (contexte) Vit D Phosphorémie basse Hypoparathyroïdie Anomalies Ca sensor Ca. U basse sauf si pertes rénales

HYPERPHOSPHOREMIES Signes cliniques > 1. 45 mmol/l calcifications ++ rein, pancréas, peau, vaisseaux, articulations. . Causes - augmentation des apports hypercatabolisme (infection, effort musculaire intense) administration excessive de vitamine D fractures multiples - baisse de l'excrétion urinaire hypoparathyroidie, acromégalie insuffisance rénale

HYPOPHOSPHOREMIES Conséquences (déplétion cellulaire en ATP) <0. 77 mmol/l - SNC: paresthésies, tremblements, irritabilité, Encéphalopathie avec confusion et convulsions - faiblesse musculaire - cardiaques: atteinte de la contractilité myocardique - respiratoire: diminution de la contractilité du diaphragme - atonie intestinale - os: augmentation de la résorption osseuse, ostéomalacie - rein : acidose par diminution de l’excrétion acide (AT) - anémie hémolytique

Causes - transfert: alcalose respiratoire aiguë, acidocétose… - diminution de l'absorption intestinale de Pi: diminution de l'apport, diarrhée (rare car absorption efficace, abondant) antiacides contenant du magnesium ou de l'aluminium - augmentation de l'excrétion urinaire: hyperparathyroidie déficit en vitamine D syndrome de Fanconi (anomalies TCP) diurétiques

MAGNESIUM [Mg] = 0. 85 mmol/l Libre = 0. 60 mmol/l Cellules = 30 m. M Entrées 10 mmol/j Absorption 50 % Excrétion rénale régulée Réabsorption (henlé 80 %) stimulée par PTH, glucagon, TCT

Hypomagnésémie fréquente [Mg] < 0. 70 mmol/l Défaut d’apport (dénutrition) Défaut d’absorption (malabsorption) Excrétion urinaire (diurétiques) Signes de tétanie Troubles du rythme cardiaque (TV, FV) hypo. PTH

Hypermagnésémie fréquente [Mg] > 0. 95 mmol/l Insuffisance rénale Inssuffisance surrénale Myxoedème Iatrogène (sels de Mg) Souvent latent Troubles de conduction cardiaque (allongement PR, QRS)

Pour plus d ’infos: severine. ledoux@lmr. aphp. fr