Hlavn histokompatibiln komplex Major histocompatibility complex MHC Histokompatibilnos

Hlavný histokompatibilný komplex Major histocompatibility complex (MHC) • Histokompatibilnosť je zlúčiteľnosť tkanív pochádzajúcich od dvoch jedincov • Dôležité pri transplantáciách a rozpoznávaní poškodení resp. cudzieho

Názvy MHC • Hlavný histokompatibilný komplex človeka (HLA) – nová nomenklatúra: systémové označenie druhu – stará nomenklatúra: bežné označenie druhu + LA http: //www. anthonynolan. org. uk/HIG

Názvy HLA • • názvy génov: HLA-A, HLA-DRA, HLA-DQA 1 názvy alel: HLA-A*-0101, HLA-DQA 1*0101, HLA-DBQ 1*0501 HLA špecifickosť (fenotypy): HLA-A 1, HLA-A 3 expresia alely: prípona N, L, S, Q, (A, C – už sa ešte nepoužili) HLA označuje oblasť HLA a predponu HLA génu HLA-DRB 1 konkrétny lokus HLA napr. DRB 1 HLA-DRB 1*13 skupina alel, ktoré kódujú DR 13 antigén HLA-DRB 1*1301 špecifická alela HLA-DRB 1*1301 N (Null) alela, ktorá sa neexprimuje HLA-DRB 1*130102 alela, ktorá sa líši synonymnou mutáciou HLA-DRB 1*13010102 alela obsahujúca mutáciu mimo kódovacej oblasti HLA-A*3014 L (Low) alela kódujúca proteín so zníženou expresiou HLA-B*44020102 S (Secreted) alela kódujúca sekretovaný proteín HLA-A*3211 Q (Questionable) alela, u ktorej sa ukázalo, že má zmenenú expresiu, ale nebolo to potvrdené a zostáva to otázne

Schéma MHC myší a človeka

Zjednodušená genetická schéma oblastí, podoblastí a lokusov HLA komplexu subjednotky podobné proteozómu (LMP 2, LMP 7), subjednotky transportného peptidu (TAP 1, TAP 2), zložky komplementu (C 2, C 4 A, C 4 B, Bf), steroidné 21 -hydroxylázy (CYP 21, CYP 21 P), proteíny teplotného šoku (HSP 70), valylt. RNA syntetáza (G 7 a/b), faktory nekrotizujúce nádory (TNF , TNF )

Gény pre HLA

HAPLOTYP súbor génov v jednom z dvoch párových chromozómov • a HLA-A 11, HLA-B 5, . . . Mendelovská • b HLA-A 2, HLA-B 7, . . . kodominantná dedičnosť • c HLA-A 1, HLA-B 8, . . . • d HLA-A 3, HLA-B 12, . . .

Schéma dedičnosti haplotypov

HLA antigény triedy I KONŠTITUTÍVNE EXPRIMOVANÉ - na každej jadrovej bunke • lymfatické tkanivo, slezina, týmus • obličky a iné vnútorné orgány, svaly • menej - spermie, oocyty, neuróny, syncytiotrofoblast • erytrocyty - len pasívnou adsorbciou zo séra (Bg antigény) DETEKCIA • sérologická detekcia - antigény SD

Štruktúra HLA triedy I

Terciárna štruktúra HLA triedy I

Väzba peptidu v HLA triedy I Antigén-viažúci žliabok HLA antigénov triedy II (dimér DR 1) Pohľad a) zhora, b) bočný. Dimér DR 1 - červená, modrá a peptidy - žltá

Spracovanie antigénu do MHC I

HLA antigény triedy II DIFERENCOVANÁ EXPRESIA • bunky prezentujúce antigén (APC): monocyty, makrofágy, dendritové bunky, Langerhansové bunky kože, B-lymfocyty • aktivované T-lymfocyty • aktivované špecializované epitelové bunky a neepitelové bunky DETEKCIA • DNA-typizácia • polymerázová reťazová reakcia (PCR) • analýza polymorfnosti reštrikčných fragmentov (RFLP) • sérologická detekcia - antigény SD: HLA-DR, HLA-DQ • bunková detekcia (lymfocytmi) - antigény LD: HLA-D, HLA-DP

Štruktúra HLA triedy II

Spracovanie antigénu do MHC II

Väzba imunogénneho peptidu

Biologické funkcie MHC REGULÁCIA IMUNITNÝCH ODPOVEDÍ rozpoznávanie “self-nonself” (Ir-gény) • MHC triedy I peptidy endogénnych antigénov • MHC triedy II (Ia-antigény) peptidy z exogénneho antigénu VZÁJOMNÉ ROZPOZNÁVANIE BUNIEK PRI PRENOSE INFORMÁCIÍ, SIGNÁLNE ZNAKY PRI PROLIFERÁCII A DOZRIEVANÍ BUNIEK VYVOLANIE TRANSPLANTAČNEJ IMUNITY PRI ALOGÉNNYCH TRANSPLANTÁCIÁCH, NAVODENIE IMUNOLOGICKEJ TOLERANCIE • odvrhnutie (rejekcia) štepu • reakcia štepu proti hostiteľovi INDIVIDUALITA • paternitné spory (dôkaz otcovstva) • súdne lekárstvo a kriminalistika (identifikácia osôb)

Asociácie medzi HLA a chorobami relatívne riziko (RR) číselne vyjadruje zvýšenú pravdepodobnosť výskytu choroby u osoby s daným HLA antigénom v porovnaní s osobou bez tohto HLA antigénu

Asociácie medzi HLA a chorobami REUMATOIDNÁ ARTRITÍDA (RA) autoimunitné zápalové ochorenie kĺbov (ukladanie cirkulujúcich imunokomplexov) • postihuje najmä 40 až 50 ročné ženy • asociovaná s HLA-DR 4 (HLA-Dw 4, -Dw 10, -Dw 13, -Dw 14, -Dw 15) • epitopová hypotéza (sekvencia v 3. hypervariabilnej oblasti) MORBUS BECHTEREV (ankylozujúca spondylitída) chronická zápalová choroba postihujúca chrbtovú kosť a niektoré kĺby • postihuje mužov na začiatku dospelosti • asociovaná s HLA-B 27 (96% pacientov) • fenomén molekulového mimikri (podobnosť medzi HLA-antigénmi a infekčným pôvodcom) REITEROV SYNDRÓM, REAKTÍVNA ARTRITÍDA • asociované s HLA-B 27 • fenomén molekulového mimikri

Asociácie medzi HLA a chorobami GRAVESOVA CHOROBA (autoimunitná tyreoiditída) hypertyreoidizmus (zvýšená činnosť štítnej žľazy) • vznik stimulačných autoprotilátok Ig. G proti receptorom tyreotropného hormónu (TSH) a jeho následná aktivácia SYNDRÓM NAHÝCH LYMFOCYTOV chýbanie HLA antigénov na povrchu lymfocytov, nesprávna kooperácia imunokompetentných buniek • typ I chýbajú HLA triedy I • typ II chýbajú HLA triedy II • typ III chýbajú HLA triedy I aj II PSORIASIS VULGARIS (psoriáza) veľmi častá kožná choroba prejavujúca sa šupinatými až hnedastými papulami • neznáma etiológia

Asociácie medzi HLA a chorobami SYSTÉMOVÝ LUPUS ERYTHEMATOSUS (SLE) autoimunitné ochorenie postihujúce kĺby, kožu, obličky, kardiovaskulárny, dýchací, nervový a hematopoetický systém • neznáma etiológia • ukladanie imunokomplexov do cieľových tkanív, zápal CELIAKIA geneticky podmienená enzýmová porucha spočívajúca v neschopnosti organizmu rozkladať gliadín a iné prolamíny (s vysokým obsahom prolínu a glutamínu) • asociované s HLA-DQ 2 (95% pacientov) • poškodenie sliznice tenkého čreva, vymiznutie klkov a poruchy rezorpcie • prolamíny v obilninách: glutén v pšenici, sekalín v raži, hordeín v jačmeni, zeín v kukurici PEMPHIGUS VULGARIS (PV) autoimunitné ochorenie spojené s tvorbou pľuzgierikov • asociované s HLA-DR 4, -Dw 10 a HLA-DR 6, -Dw 9 • k chorobe vedú dva rozdielne genetické a patogenetické mechanizmy, bez synergie