Hipertenso Pulmonar Persistente HPP do RecmNascido Como tratar

Hipertensão Pulmonar Persistente (HPP) do Recém-Nascido Como tratar sem Óxido Nítrico Paulo R. Margotto/ESCS-DF www. paulomargotto. com. br; pmargotto@gmail. com I Congresso Materno-Infantil e Adolescente do Piauí 19 a 22 de agosto de 2008

Hipertensão Pulmonar Persistente (HPP) Como tratar sem óxido nítrico - Caracteriza-se por ausência da ↓ fisiológica da pressão artéria pulmonar ao nascer - Manutenção do shunt D – E (canal arterial / forame oval) ↓ - Hipoxemia refratária (Rx de Tórax – normal) Anatomia cardíaca normal - Freqüentemente está associada a: - baixa pressão sistêmica - baixo débito cardíaco (devido pós carga ventr. Dir (VD) - Disfunção cardíaca Margotto, 2006 ; Belik , 2007 ; Tourneux P, 2008

Hipertensão Pulmonar Persistente (HPP) - Fisiopatologia dividida em 3 fatores - Vasoconstricção: ↓ do lumen do vaso: 1/3 dos casos (responde a vasodilatadores pulmonares) - Remodelação vascular: Extensão da musculatura lisa ao longo das artérias pulmonares – zona intracinar Grande deposição de colágeno e elastina com obstrução do lúmen do vaso (não responde a vasodilatadores pulmonares) - Diminuição da vasculatura pulmonar Hipoplasia pulmonar: não responde ao NOi de forma aguda Com 7 dias: melhora da HPP (devido ao efeito angiogênico do NO) Belik , 2007

Hipertensão Pulmonar Persistente (HPP) Murphy J D et al – The structural basis of persistent hypertension on the newborn infant J Pediatr 1981, 98: 962 - 7

Hipertensão Pulmonar Persistente (HPP) Grave remodelação vascular pulmonar

Hipertensão Pulmonar Persistente (HPP): CLINICA - Cianose (shunt D – E) - Flutuação da PSa. O 2: 70 -% - 95% (descarta cardiopatia) - RN a termo e pós-maturos complicações perinatais: Zaconeta CA -Asfixia perinatal -Sind de Aspiração Meconial (SAM) (13% nascidos vivos tem LA meconial – 5% SAM - Pode ocorrer em RN pré-termo -Asfixia, sepse, oligohidrâmnio, displasia broncopulmonar (RN <29 semanas- deficiente resposta ao NOi) - Gêmeos monocoriônicos: transfusão feto-fetal (3% x 0, 9%) -Aumento da pré-carga -Aumento de substancias vasoativas (angiotensina, endotelina-1 -Policitemia (aumento da resistência vascular pulmonar) Delsing B, 2007; Farrow K, 2005; Kumar VH, 2007

Hipertensão Pulmonar Persistente (HPP): CLINICA – -Mães em uso de antidepressivo após 20 a semana (citalopram, fluoxetine, paroxetine and sertraline) -inibição da síntese do óxido nítrico (NO) – Cesariana (aumento de 7 x em relação ao parto normal) – -Corioamnionite (Odds Ratio=7, 3; IC a 95%: 1, 3 -38, 8; Necessidade de alta frequência: Odds Ratio = 11; IC a 95%: 1, 2 -109) Dificuldade respiratória desproporcional ou quadro hipoxêmico Sonia-Hernández-Dias, 2007 ; Wooltorton E, 2006; Woldesenbet, 2005

Hipertensão Pulmonar Persistente (HPP) Diagnóstico 1. Rx de tórax: Casos graves: hipofluxo pulmonar 2. Ecocard. bidimensional com Doppler colorido: padrão ouro: -avalia a magnitude da hipertensão -diagnóstico diferencial com cardiopatias congênitas (drenagem anômalas total das veias pulmonares) 3. Gasometria: Diferença de Pa. O 2 ≥ 20 mm. Hg entre o pré-ductal (membro sup. direito) e pós-ductal (catet. arterial, membro inf. ) Sugere shunt D – E (canal arterial) Ausência da diferença: não exclui (shunt forame oval) 4. Oximetria de Pulso: mão direita e pé: shunt canal arterial. Margotto, PR, 2006

Hipertensão Pulmonar Persistente (HPP) Tratamento - Ventilação mecânica : com sedoanalgesia (fentanil e midazolam) (Margotto PR, 2008 ) • Objetivo: Pa. O 2 : 50 – 80 mm. Hg Pa. CO 2: 40 – 60 mm. Hg – p. H ≥ 7, 25 • PIM: 20 cm H 2 O PEEP: + 4 cm H 2 O FR: 40 ipm Tinsp: 0, 4 seg Uso de Altas pressões: lesão pulmonar aguda – ↑ edema pulmonar – ↓ da complacência pulmonar – Inflamação pulmonar • Hiperventilação: efeito dependente do ↑ do p. H e não na ↓ do Pa. CO 2 Riscos: ↓ perfusão cerebral, desvio da curva Hb para esq, hipoacusia • Mudança de parâmetros: de forma gradual – ↓ Fi. O 2 de 1% CADA VEZ (Pa. O 2 ≥ 100 mm. Hg) – Fi. O 2 de 70% - ↓ PIM e FR lentamente Fabres J, 2007 ; Margotto, PR , 2006 ; Farrow , 2005; Aschner, 2005

Hipertensão Pulmonar Persistente (HPP) Tratamento - Alcalinização • • • Controverso Corrigir sempre a acidose metabólica Antiga (proposto em 1965) Efeito específico sobre a circulação pulmonar Na. HCO 3: 8, 4% - 0, 5 – 1 m. Eq/Kg/h (descontar o Na da hidratação venosa) Manter o p. H entre 7, 50 – 7, 55 (limite máximo aceitável de Pa. CO 2 é de 60 mm. Hg) Margotto, PR , 2006 ; Belik , 2007 ; Chu J(1965)

Hipertensão Pulmonar Persistente (HPP) Tratamento - Surfactante Pulmonar -HPP com doença parenquimatosa; -Melhora a ação do NOi • SAM – disfunção do surfactante • Uso do surfactante na SAM ↓ a necessidade de ECMO • Dose 100 mg/Kg se necessário usar 2ª dose com 12 h Farrow , 2005; Margotto, PR , 2006

Hipertensão Pulmonar Persistente (HPP) Tratamento - Tratar a hipotermia, hipocalcemia, hipoglicemia - Agressivo suporte da função cardíaca e perfusão -Volume -Agente inotrópico: melhora a contratilidade do VD -Dopamina: aumenta a P. sistêmica com risco potencial de ↑ RV pulmonar -Dobutamina: aumenta o débito cardíaco/efeitos limitados na p. sistólica -Norepinefrina: ↓ tonus vascular pulmonar ↑ fluxo sanguineo pulmonar (ativação da α 2 -adrenoreceptores e produção de NO ↑ PA sistêmica -Milrinona: ↑ contratilidade VD e ↓ pó-carga (vasodilatação pulmonar) Farrow K , 2005: Tourneux, 2008; Belik , 2007

Hipertensão Pulmonar Persistente (HPP) Tratamento -Agente Ideal: ↓ RV pulmonar e a pós-carga VD NOi: agente de escolha (pelos efeitos na vasc. pulmonar) 30 – 40 % dos RN não respondem Médicos relutam em usar agentes redutores da pós-carga: - Risco de hipotensão - Desejo: manter a PA alta para reverter shunt ductal (uso de altas doses de vasopressores) Distúrbio fisiológico primário: leito vascular pulmonar com ↑ da pós-carga VD O uso de altas doses vasopressores: vasocontricção periférica e pulmonar piora da hipertensão pulmonar Mac. Namara, 2006

Hipertensão Pulmonar Persistente (HPP) - Norepinefrina : HPP com disfunção cardíaca Tourneux P et al (agosto/2008) 18 RN (37 ± 3 sem); 2800 ± 700 g Norefinefrina diluída em SG 5% : (1 ml = 100µg) EV (cateter central): 0, 5 µg/Kg/min com aumento a cada 30 seg até atingir PAM desejável Resultados: - ↑ da PAM, ↑ Débito cardíaco, ↑ PSa. O 2 (saturação de O 2) Diminuição da relação pressão pulmonar/pressão sistêmica e melhora da performance cardíaca

Hipertensão Pulmonar Persistente (HPP) - Milrinona: inibidor da fosfodiesterase 3 (miócitos cardíacos e vasculatura pulmonar) - ↑ AMP cíclico - melhora a contratilidade VD e VE e ↓ resistência vasc. pulmonar - Indicação: RN sem resposta ao NOi, sildenafil e prostaciclina - Mc. Namara et al (2006): 9 RN (39 sem, 3668 g deficiente resposta ao NOi) em combinação com NOi - Dose: 0, 33 µg/Kg/min 9 não usou ataque: risco de hipotensão sistêmica) -(↑ dose: 0, 33 até 0, 99 µg/Kg/min) - Sem risco de hipotensão arterial - ↓ significativo no IO (Índice de Oxigenação) Belik , 2007 ; Bassler , 2006

Hipertensão Pulmonar Persistente (HPP) - Milrinona: -Mc. Namara et al (2006) -Variação de IO após o uso do NOi e NOi + milrinona IO: MAP x Fi. O 2/Pa. O 2 Variação do IO (índice de oxigenação) após o uso do NOi e NOi + milrinona.

Hipertensão Pulmonar Persistente (HPP) Tratamento - Vasodilatadores: Na avaliação da resposta Vasoconstricção Remodelação (Vasculatura constrita) (alteração da arquitetura do vaso) Estagio precoce Estagio tardio Responde Não responde Farrow , 205; Margotto, PR , 2006

Remodelação Vascular CÉLULA PRÉ-ACINAR Hipertrofia da túnica média Espessamento fibroso da adventícia Bárbara de Alencar Viana Paula Veloso Aquino, Sueli R. Falcão, Paulo R. Margotto

Existem 2 caminhos que levam ao relaxamento da musculatura lisa: -AMP cíclico (c. AMP) -GMP cícilico (c. GMP) Ação do óxido nítrico e dos inibidores da fosfodiesterase 5 na musculatura lisa arterial NO Fosfodiesterase 5 (PDE 5) inativa a c. GMP na musculatura lisa arterial ativa c. GMP proteinaquinase abertura dos canais cálcio sensíveis ao K + inibidores da PDE-5 hiperpolarização da membrana inibição do influxo de Ca através dos canais de Ca tipo L c. GMP que mantém Importante: A hipoxemia ↑a expressão da PDE 5 ↓ação do NOi (Farrow, 2007)

Mecanismo de Ação do Sildenafil NO + GMPc + Fosfodiesterase 5 [Ca 2+] Sildenafil Vasodilatação

O c. AMP estimula a PKA (quinase da proteína A) e esta estimular a PKG (quinase da proteína G) PKG: AGENTE COMUM Prostaglandina NO PDE 3 c. GMP Inativa c. AMP PKA PKG PKC Milrinona Inibe PDE 3 Fosfatase da miosina Relaxamento Ca++ sai do intracelular da Musculatura lisa. Aumenta c. AMP Belik, 2007 ; Deb, 2000

Hipertensão Pulmonar Persistente (HPP) Tratamento - Milrinona: Inibidor da fosfodiesterase: (especifica do c. AMP) Efeito duplo: - Inibe a destruição do c. AMP - ↑ capacidade de contração VD/VE - ↑ a resposta do miocárdio ao ↑ do c. AMP) - RN sem resposta ao NOi (age no braço do c. GMP) Com milrinona - ↓ importante do IO - Sem efeito importante na PA - Os que não respondem? Remodelação vascular? - É melhor que a dopamina e dobutamina ? Belik , 2007 ; Deb , 2000

Hipertensão Pulmonar Persistente (HPP) Inibidor da fosfosdiesterase 5: sildenafil Margotto, PR, 2007

Hipertensão Pulmonar Persistente (HPP) Tratamento: Tessler RB et al (2008) experimental • Tadalafil (Ciabs): novo inibidor da PDE 5 -11 porquinhos RN – 1 mg/Kg X placebo -Queda de 54% da pressão art pulmonar -↑ de 88% no débito cardíaco -↑ oxigenação (Pa. O 2 ↑ 48%) -↓ 74% no P(A- a) O 2

Hipertensão Pulmonar Persistente (HPP) Tratamento: Uso do sildenafil Baquero et al (2006): estudo piloto • 13 RN com severa HPP (IO> 25), IG > 35, 5 sem • 7 - sildenafil 6 – controles (placebo) • Dose: 1 mg/Kg 6/6 h SOG 2 mg/Kg (máximo 8 doses) • Melhora do IO em todos tratados/ • Sobrevivência: tratado 6 de 7 / controle 1 de 6 • Sem ocorrência de hipotensão arterial

Hipertensão Pulmonar Persistente (HPP) Tratamento: Uso do sildenafil Juliana e Abbod (2006) • 1 RN de 38 sem, 3215 g , P (A – a) O 2 = 510 mm. Hg • Sildenafil: 1, 5 mg/Kg SOG • Melhora da oxigenação imediata (10 min após) • Hipotensão arterial corrigida com soro fisiológico (20 ml/Kg) (durou 5 -7 minutos) Dose Preconizada 1 mg/kg/dose de 6/6 horas ou 8/8 horas via sonda orogástrica (dose acima de 2 mg/kg/dose de 4/4 horas não provêem benefícios adicionais). A dose deve ser ajustada segundo a resposta Buck ML, 2004

Sildenafil no tratamento da hipertensão pulmonar severa neonatal Hon KE et al Biol Neonate 2005 ; 88: 109 -112 -RN de 24 semanas; 640 g -Dependência de VM até 3 meses e de O 2 sob cânula até 4 meses -Hipertensão pulmonar persistente – iniciado Sildenafil -48 após: Redução da insuficiência tricúspide Melhora da contratilidade cardíaca Redução na necessidade de altas frações inspiradas de oxigênio. Óxido nítrico suspenso em 3 dias 8 meses de vida = criança sem vent. mecânica e Sa. O 2 > 95 % (0, 1 l/min de O 2 suplementar nasal)

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Hipertensão Pulmonar Persistente (HPP) Outras drogas: faltam estudos randomizados e controlados em recém-nascidos -Inibidores da endotelina(ET-1) -bosentan (Tracleer. R): bloqueia receptor A (vasoconstricção) e B (vasodilatação) -sitaxsentan: bloqueia receptor A (pode ser mais vantajoso) -L-arginina (precursora do óxido nítrico) -Anti-oxidantes: superóxido dismutase (rh. SOD) Aschner, 2005 Suguihara, 2006

OBRIGADO! Unidade de Neonatologia do Hospital Regional da Asa Sul pmargotto@gmail. com