HIPERGLICEMIA EM RN DE MUITO BAIXO PESO Hyperglycemia

HIPERGLICEMIA EM RN DE MUITO BAIXO PESO (Hyperglycemia in extremely-lowbirth-weight infants) William Meetze, Ronald Bowsher, Joyce Compton e Helem Moorehead Departament of Pediatrics, East Carolina University School of Medicine, Greenville, N. C. , USA Biology of the Neonate 74: 214, 1998 Ana Maria Cândido-R-2 -Unidade de Neonatologia do HRAS/SES/DF Coordenador: Dra. Márcia Pimentel

u. A Introdução hiperglicemia ocorre em 40 -80% dos recém-nascidos de muito baixo peso (RN MMBP), limitando a TIG. u É grande a experiência clínica com uso da insulina nestes RN, mas ensaios randomizados são limitados u A American Accademy of Pediatrics Committee on Nutition recomenda a manutenção de taxa calórica adequada durante NPT de RNPT extremo e uso de insulina se necessário

Intrudução Muitos neonatologistas preferem diminuir a TIG e reservar a insulina p/ hiperglicemia extrema que não responda ‘a redução da glicose; u A causa da hiperglicemia em RNMMBP não está completamente esclarecida, em geral é relacionada ‘a resistência ‘a insulina que pode resultar da produção hepática de glicose persistente durante a hiperglicemia. u Ainda, pode haver resistência periférica ‘a insulina u

Introdução Alguns pacientes com DM 1 melhoram a tolerância ‘a glicose após tratamento com fator de crescimento insulina-símile (IGF) I e II que tem efeitos hipoglicêmicos e podem aumentar a resposta ‘a insulina; u Houve estudos prévios sobre a relação entre crescimento intra-uterino e níveis de IGF I no cordão umbilical ou LA, mas nenhum estudo anterior relacionou IGF endógeno e hiperglicemia em RN MMBP u

Introdução u O artigo levanta a hipótese que RN MMBP com hiperglicemia tratados com infusão contínua de insulina manteriam sua taxa calórica, enquanto aqueles tratados com redução da TIG receberiam taxa calórica inadequada; também, que a hiperglicemia em RNMMBP se deve ‘a resistência ‘a insulina, está associada a baixos níveis séricos de IGFs e que os fatores de crescimento aumentam em resposta ‘a hiperglicemia

Materiais e Métodos RN admitidos na UTIN do Children´s Hospital of East North Carolina de setembro de 1993 a fevereiro de 1996, com 48 h de vida e com peso de nascimento entre 500 e 1. 000 g, com idade gestacional entre 24 e 30 semanas, após aprovação do comitê de ética e consentimento dos pais; u Foram excluídos RN com tratamento prévio com insulina, anomalias congênitas, CIUR severo; u

Materiais e Métodos Foram excluídos também RN protocolados que desenvolveram ECN ou se houve falha no tratamento da hiperglicemia ou na coleta de exames laboratoriais nos intervalos adequados; u Após protocolados, os RN foram colocados em 1 de 2 grupos de estudo: o de tratamento com infusão de insulina ou o de tratamento com redução da TIG u Os RN que desenvolveram hiperglicemia foram tratados com este método, os que não foram tomados como grupo controle u

Materiais e Métodos u Todos os RN tiveram coleta de sangue no 3 o, 8 o e 15 o dia para dosagem de IGF I e II e insulina; u Os RN foram descartados do estudo após a coleta do 15 o dia, sendo o dia de nascimento definido como 1 o dia e a primeira coleta de sangue ocorrendo com aproximadamente 48 h de vida

Materiais e Métodos u Os RN que desenvolveram hiperglicemia tiveram uma coleta de sangue a mais, quando foram incluídos no grupo com hiperglicemia, antes do começo do tratamento; u Hiperglicemia foi definida como glicemia única > 240 mg/dl ou glicemias repetidas > 160 mg/dl por pelo menos 4 h

Materiais e Métodos u Antes de entrar no estudo, as TIG não eram controladas sendo a rotina do serviço iniciar com dextrose 5% sem eletrólitos e a concentração aumentada enquanto tolerada. u NPT foi iniciada com 48 -72 h de vida. u Após entrar no estudo, todos os RN receberam glicose de acordo com critério pré-determinado;

Materiais e Métodos u Recebia pelo menos TIG de 6 no 3 o dia com aumento até o máximo de 12 no 6 o dia. u Um aumento mais rápido ocorreu, mas quando houve hiperglicemia a TIG foi reduzida por pelo menos 4 horas antes de iniciar o protocolo de tratamento u A dieta mínima começou após o 3 o dia (quando os RN foram considerados suficientemente estáveis) e foi progredida lentamente nos 10 dias seguintes a critério dos neonatologistas

Materiais e Métodos Nos RN do grupo de infusão de insulina, a taxa de dextrose foi mantida e a hiperglicemia tratada com insulina. A infusão da insulina começou com 0, 1 U/kg/h e foi diluída para manter a gilicemia entre 80 e 160 mg; dl u A dose mínima de insulina foi 0, 01 U/kg/h e a máxima foi 1, 0 U/kg/h. Se a dose máxima fosse alcançada, era considerada falha de tratamento e a TIG reduzida enquanto se mantinha a infusão de insulina u

Materiais e Métodos u Quando iniciada a infusão de insulina, a glicemia era medida pelo menos de 1 h/1 h até que estabilizada, então pelo menos de 4 h/4 h durante todo tratamento com insulina; u Se a glicemia ficasse < 80, retornava -se a medir de 1 h/1 h

Materiais e Métodos u Nos RN do grupo da redução da TIG, a hiperglicemia foi tratada diminuindo a concentração de dextrose para 2. 5 g/dl. Se a glicemia não caísse em 4 h, a dextrose era diminuída novamente. Este procedimento foi repetido até que a TIG mínima de 5 fosse alcançada.

Materiais e Métodos RN que continuaram com hiperglicemia com TIG de 5 foram considerados como falha de tratamento e foi iniciada infusão de insulina. A TIG foi mantida em 5 até que a infusão de insulina fosse descontinuada e então aumentada diariamente até que taxa prescrita fosse alcançada. u Nenhum RN recebeu TIG < 5 ou >12, 5 mg/kg/min u

Materiais e Métodos u Quando a glicemia voltou ao normal com o RN sem insulina e recebendo taxa total de dextrose, o tratamento foi considerado completo. 24 h após o tratamento terminado, foi colhida uma última amostra de sangue e o RN foi retirado do estudo

Métodos Laboratoriais u Amostras de soro foram congeladas a -54 o. C até a análise. As concentrações séricas de IGF I e II foram determinadas com radioimunoensaio competitivo (RIA) após a separação dos fatores de crescimento de proteínas de ligação com o uso de ácido fórmico e extração com acetona.

Análise de Dados Foram comparados as taxas nutricionais dois grupos diariamente usando medidas repetidas de Análise de Variância. u Os resultados laboratorials foram comparados usando T Student. u Dados nominais foram comparados usando análise x 2. u A correlação de Pearson foi usada para determinar a relação entre fatores de crescimento e peso ao nascimento ou idade gestacional u

Resultados Havia 187 RN com peso adequado admitidos durante o período de estudo u Muitos familiares da população rural resistiram em permitir a participação na pesquisa. u 61 RN entraram no estudo. 1 desenvolveu ECN no 5 o dia. 1 foi retirado a pedido dos pais e 3 por quebra do protocolo. u 56 RN foram incluídos para análise estatística. u

Controle Normal Todos os Infusão de hiperglicêmicos Insulina Redução de TIG 33 23 12 11 Peso de 854 +/nascimento 18 786 +/- 24* 763 +/- 29 810 +/- 39 Idade 27 +/Gestacional 0, 27 26, 4 +/- 0, 36 26, 5 +/0, 5 26, 3 +/0, 5 Apgar 1’ < 5 7 (21) 11 (52)* 7(58) 4(36) Apgar 5’ < 7 9 (27) 12 (57) 9 (75) 3 (27)** Raça negra 20 (61) 22 (96)* 12 (100) 10 (91) Sexo masculino 15 (65) 8 (67) 7 (64) RNs 13 (39) * p <0, 05 vs controle normal; ** p< o, o 5 vs grupo de infusão de insulina

Resultados Os RN hiperglicêmicos eram menores que os controle, mas não mais imaturos; u Os dois grupos de tratamento eram semelhantes, exceto por Apgar no 5’ menor no grupo de infusão de insulina; u RN menores eram significativamente mais sujeitos ‘a hiperglicemia: 12 de 21 (%&%) com peso < 800 g ficaram hiperglicêmicos contra 11 de 35 (31%) > 800 g u

Resultados u Nenhum RN dos dois grupos ficou hiperglicêmico por mais de 24 h; u Nenhum dos RN que recebeu insulina desenvolveu hipoglicemia u 2 RN do grupo de redução da TIG continuaram hiperglicêmicos com TIG de 5 e foram tratados com infusão de insulina

Resultados O IGF I teve uma correlação negativa fraca com peso de nascimento (r = -0, 29, p = 0, 001) mas não com a idade gestacional (r = -0, 12, p=0, 14) u IGF II é mais fortemente inversamente relacionado ao peso de nascimento 9 r=0, 55, p=0, 0001) e idade gestacional (r=0, 35, p=0, 0001). A insulina não tem relação significativa com peso de nascimento ou idade gestacional u

IGF-I (ng/ml) IGF-II (ng/ml) Insulina (µU/ml) 3 o dia, controles normais 53 +/- 15 92 +/- 15 5 +/- 0, 9 3 o dia, RN hiperglicêmicos 53 +/-12 106 +/- 13 3, 9 +/- 0, 4 Durante a hiperglicemia 65 +/- 14 106 +/- 16 8, 7 +/-1, 4* 8 o dia, controles normais 35 +/- 7 83 +/-7 8, 0+/-1, 6 8 o dia, RN hiperglicêmicos 46 +/- 9 111 +/- 16 7, 1 +/- 2, 0 15 o dia, controles normais 32 +/- 8 81 +/- 9 609 +/- 1, 6 15 o dia, RN hiperglicêmicos 22 +/- 6 80 +/- 12 4, 3 +/- 1, 0 * p<0, 01 vs dia 3

Resultados u Houve uma tendência de diminuição do IGF I entre o 3 o e o 15 o dias (p=0, 07), mas não houve diferença entre RN normais e hiperglicêmicos, e não houve resposta ‘a hiperglicemia; u IGF II não mudou significativamente durante o tempo e não houve diferença entre os grupos

Resultados u Houve um aumento significativo na insulina sérica em resposta ‘a hiperglicemia (p=0, 01). Também houve aumento na insulina sérica durante o tempo. Se os controles normais e os RN hiperglicêmicos forem unidos, a insulina sérica nos RN euglicêmicos aumentou de 4, 5 +/ - 0, 6µU/ml no 3 o dia para 7, 7 +/1, 2 µU/ml no 8 o dia (p=0, 017)

Resultados % RN ficaram hiperglicêmicos no momento de entrar no estudo. 15 dos 23 RN hiperglicêmicos tiveram um aumento significativo n resposta da insulina sérica ‘a hiperglicemia. u Porém, 6 RN não responderam ‘a hiperglicemia com aumento da insulina sérica e 2 deles ao entrarem no estudo tinham insulina sérica < 5 µU/ml u

Resultados u Os RN neste estudo se tornaram hiperglicêmicos em uma média de 96 +/- 10 h ( faixa de 13 a 172); u A dose máxima de insulina usada por pelo menos 4 h foi 0, 14 +/- 0, 03 U/kg/h. u A duração do tratamento foi de 4, 4 +_/- 0, 8 dias com 1 RN tratado por 11 dias.

Resultados Como era esperado, a taxa de glicose foi significativamente menor no grupo de redução da TIG do que nos controles normais ou no grupo de infusão de insulina; u Ambos os grupos de tratamento tiveram taxa calórica aumentada mais lentamente que no grupo controle; u O aumento mais lento da taxa calórica no grupo de infusão de insulina estava relacionado ao início mais tardio e progressão mais lenta da dieta oral u

Resultados RNs no grupo de redução da TIG levaram bem mais tempo para atingir 60 kcal/kg/dia que o controle normal ou os RN tratados com infusão de insulina (8, 6 +/- 1, 3 dias X 4, 1 +/- 0, 2 e 5, 5 +/- 0. 6 dias, p < 0, 01) u 3 RN no grupo de redução da TIG continuaram com menos de 60 kcal/kg/dia por pelo menos 2 semanas. u

Discussão u Os níveis séricos de insulina não estão relacionados ao desenvolvimento tardio de hiperglicemia; u Os níveis séricos de insulina em RN euglicêmicos aumentaram do 3 o até o 8 o dia enquanto a taxa de glicose aumentou de 6 para 122 mg/kg/min. Ainda, parece que a maioria dos RNMMBP tem resposta pancreática ‘as mudanças na taxa de glicose;

Discussão A respeito da resposta intrínseca ‘a insulina, há 2 grupos distintos de RN hiperglicêmicos no estudo; u 1 grupo de 15 RN teve um aumento na insulina sérica de 306 +/- 0, 5 para 11, 0 +/- 1, 5 µU/ml (p=0, 0001) em resposta ‘a hiperglicemia; u O segundo grupo de 8 RN não apresentou aumento da insulina sérica em resposta ‘a hiperglicemia (4, 4 +/- 0, 7 X 3, 7 +/- 0, 5 µU/ml p=0, 43); u

Discussão Aparentemente o primeiro grupo tem resistência ‘a insulina, e o segundo deficiência de insulina; u A resistência ‘a insulina em RNMMBP parece estar ligada a gliconeogênese contínua na presença de hiperglicemia. A causa de deficiência transitória de insulina não foi explicada. u Lassarre et al. descobriram que o IGF I no cordão umbilical diminui lentamente e o IGFII diminui no feto entre a 24 a e a 30 a semana de gestação; u

Discussão O trabalho encontrou que tanto IGF I quanto IGF II estão inversamente relacionados ‘a idade gestacional e ao peso de nascimento; u Os níveis séricos de IGF I na amostra de RNMMBP foi semelhante aos encontrados nos fetos. Porém, foi encontrada menor concentração de IGF II em RNMMBP. A linha de base dos níveis séricos de IGF I e II não estão relacionadas com o desenvolvimento tardio de hiperglicemia neste estudo, e os níveis séricos destes fatores de crescimento não mudaram em resposta ‘a hiperglicemia u

Discussão u u u Neste estudo, foi encontrado que RN hiperglicêmicos tratados com redução da TIG tiveram menor taxa de glicose durante as 2 primeiras semanas, como esperado. Mais importante, sua taxa calórica total foi menor e permaneceu < 60 kcal/kg/dia, duas vezes mais longa que nos controles normais. Realmente, 3 RN ficaram abaixo desses níveis por 2 semanas. Sendo 60 kcal/kg/dia considerada apenas taxa calórica mínima em repouso em RNPT, estes ficaram em catabolismo por um longo período

Discussão u u u RN que receberam insulina também tiveram uma taxa de calorias, proteínas e lipídios menor que os controles normais, mas não ficaram com taxa calórica menor que 60 kcal/kg/dia por mais tempo; RN em uso de insulina tiveram controles de NPT semelhantes, mas sua dieta enteral foi menor; Como as fórmulas para RNPT têm densidade mais alta de gordura e calorias que na NPT, RN do grupo controle receberam taxas maiores desses nutrientes

Discussão u u u A dieta enteral não foi controlada pelo protocolo do estudo, e ambos os grupos de hipergilcêmicos receberam dieta mais tarde que os RN do grupo controle. Os neonatologistas assistentes notaram que RN hiperglicêmicos eram mais graves que os do grupo controle e assim, retardaram o início da dieta enteral; Os RN hiperglicêmicos eram menores do que os do grupo controle o que também pode ter contribuído para retardar a alimentação e lentificar o aumento dos aminoácidos nas NPT

Discussão A redução da glicose foi efetiva no controle da hiperglicemia de 9 dos 11 RN do grupo, mas sua nutrição foi significantemente deficiente; u A infusão de insulina foi efetiva em tratar todos os 14 RN do grupo e nenhum deles teve glicemia < 60 mg/dl durante o tratamento. u A infusão de insulina parece ser um método seguro e eficaz de tratamento da hiperglicemia em RN MMBP. u

OBRIGADA!!