Herpesviridae i Adenoviridae Waciwoci oglne patogeneza i chorobotwrczo

Herpesviridae i Adenoviridae Właściwości ogólne, patogeneza i chorobotwórczość Maciej Przybylski Katedra i Zakład Mikrobiologii Lekarskiej AM w Warszawie

Wirusy DNA chorobotwórcze dla człowieka Należą do rodzin: • Herpesviridae • Parvoviridae • Poxviridae • Hepadnaviridae • Adenoviridae • Papillomaviridae • Poliomaviridae • Circoviridae

Rodzina Herpesviridae • Podrodzina Alphaherpesvirinae – rodzaj Simplexvirus: – rodzaj Varicellovirus: HSV-1 (HHV 1) HSV-2 (HHV 2) VZV (HHV 3) • Podrodzina Betaherpesvirinae – rodzaj Cytomegalovirus: – rodzaj Roseolovirus: CMV (HHV 5) HHV 6 HHV 7 • Podrodzina Gammaherpesvirinae – rodzaj Lymphocryptovirus: – rodzaj Rhadinovirus: EBV (HHV 4) KSHV (HHV 8)

Pokrewieństwo ludzkich herpeswirusów na podstawie homologii DNA

Herpeswirusy

Replikacja herpeswirusów

Herpeswirusy - zakażenie pierwotne, latencja, reaktywacja • zakażenie pierwotne: pierwszy kontakt z wirusem (zakażenie objawowe lub bezobjawowe) • wirus nie ulega całkowitej eliminacji • w określonych typach komórek pozostaje wirusowe DNA • w sprzyjającej sytuacji w komórce zakażonej latentnie dochodzi do reaktywacji wirusa • reaktywacje mogą być wielokrotne

Zakażenie pierwotne i latencja herpeswirusów Miejsce zakażenia pierwotnego HSV-1/HSV-2 Miejsce latencji skóra i błony śluzowe komórki zwojów nerwowych VZV błona śluzowa górnych dróg oddechowych komórki zwojów nerwowych EBV błona śluzowa górnych dróg oddechowych limfocyty B CMV ? limfocyty T HHV 8 ? limfocyty B

• HSV-1, HSV-2, VZV: Wirusy neurotropowe • EBV, HHV 8: Wirusy B-limfotropowe • CMV, HHV 6, HHV 7: Wirusy T-limfotropowe

Latencja HSV-1/HSV-2 Zakażenie pierwotne Wirus latentny = DNA wbudowane do genomu gospodarza Wirus wędruje drogą nerwów czuciowych do zwojów nerwowych Układ odpornościowy hamowanie infekcji Tkanki obwodowe reaktywacja

Patogeneza zakażeń HHV 4 komórki nabłonka limfocyty zakażenie lityczne zakażenie latentne liza komórki transformacja nowotworowa transformacja heterofilna

Procent ludzi dorosłych posiadających Ig. G przeciw herpeswirusom

Droga przenoszenia a rozpowszechnienie w populacji Wirus % wyst. p-ciał w populacji HHV-150% HHV-22 - 6% HHV-380 - 100% HHV-460 - 80% HHV-550 - 90% HHV-680 - 100% HHV-780 - 100% HHV-80, 5 - 6% Główna droga przenoszenia kontakt bezpośredni kontakty płciowe kropelkowa ślina ?

• Chorobotwórczość herpeswirusów jest ściśle związana ze stanem odporności gospodarza: – prawidłowo działający układ odpornościowy – przejściowe obniżenie odporności – immunosupresja – niewykształcony układ odpornościowy – AIDS – wrodzone zespoły upośledzenia odporności

HSV -1 i HSV-2 • • zakażenia utrzymują się przez całe życie wirus wnika przez błony śluzowe wydzielany jest z płynami ciała zakażenia szerzą się przez kontakt bezpośredni (główną drogą transmisji HSV-2 są kontakty płciowe) • niebezpieczne są zakażenia wrodzone i okołoporodowe (nierozwinięty układ odpornościowy) • HSV-1 – zakażenia głównie w dzieciństwie (18 m. – 6 r. ż. ) • HSV-2 – zakażenia u osób dorosłych

HSV -1 and HSV-2 Zakażenie pierwotne HSV-1 • pierwotne zakażenie HSV-1 przyjmuje najczęściej postać gingivostomatitis, o różnym zasięgu, z reguły o lekkim lub średnio nasilonym przebiegu. • Zakażenie dotyczy najczęściej dzieci: ryzyko nadkażeń bakteryjnych i autozakażenia innych partii ciała (oko!)

Zakażenie pierwotne HSV-1 u pacjenta poddanego immunosupresji

HSV -1 i HSV-2 • Reaktywacja wirusa latentnego w zwojach nerwu trójdzielnego przebiega najczęściej jako opryszczka zwykła • herpeswirusowe zapalenie gardła jest często związane z zakażeniem GDO wywołanym przez inne wirusy • u ludzi z AIDS zakażenie często przebiega znacznie ciężej

HSV -1 i HSV-2 Zanokcica herpeswirusowa Schorzenie związane z zakażeniem rąk materiałem zawierającym wirusa (ślina, płyn pęcherzowy), wywoływane przez oba typy wirusa. Może być też spowodowane przeniesieniem wirusa z narządów płciowych na ręce

HSV -1 i HSV-2 Herpes gladiatorum • obserwowany u zawodników uprawiających sporty kontaktowe (zapasy, wrestling, rugby) Wyprysk opryszczkowy • Choroba niemowląt i małych dzieci (usposabiają alergiczne choroby skóry, przewlekłe zmainy liszajowate itp. ) • wirus może atakować węzły chłonne i narządy wewnętrzne

HSV -1 i HSV-2 Opryszczka narządów płciowych • HSV-2 (około 10% przypadków - HSV-1) • zakażenie pierwotne najczęściej bezobjawowe, w przypadku zakażenia objawowego – różna lokalizacja • może dojść do zakażenia dróg moczowych oraz pęcherza • u kobiet objawem towarzyszącym mogą być upławy • zakażenie pierwotne może być związane z objawami uogólnionymi (powiększenie okolicznych węzłów chłonnych, gorączka, bóle mięśni) • reaktywacja może być ograniczona do narządów płciowych lub może obejmować inne lokalizacje (odbyt, skóra pośladków lub okolicy lędźwiowokrzyżowej) • częstosć reaktywacji jest osobniczo zmienna • obecność zmian oznacza zakaźność

HSV -1 i HSV-2 HSV encephalitis • u dzieci starszych i u dorosłych głównym czynnikiem jest HSV-1 • najczęstszy czynnik nieepidemicznych wirusowych zapaleń mózgu • przebiega z gorączką • może prowadzić do uszkodzenia płatów skroniowych • obecność krwi w płynie mózgowo-rdzeniowym • drgawki i zmiany psychiczne • może prowadzić do śmierci HSV meningitis • HSV-2 • przebieg lżejszy, samowyleczenie

HSV -1 i HSV-2 Zakażenia noworodków • HSV-2 • wysoka śmiertelność • wynik zakażenia okołoporodowego lub wrodzonego • często ciężkie zakażenie uogólnione (przedłużająca się wiremia, zakażenia narządowe – płuca, wątroba, OUN)

HSV -1 i HSV-2 Diagnostyka bezpośrednia • barwienie met. Giemsy • immunofluorescencja • wykrycie wirusowego DNA (PCR lub hybrydyzacja) • izolacja wirusa w hodowlach komórkowych Diagnostyka pośrednia • anty-HSV Ig. M (ELISA)

HSV -1 i HSV-2 Chemioterapia • analogi nukleozydów • ACYCLOVIR • famcyklowir i walacyklowir • aktywne tylko wobec replikujących wirusów (nieaktywne wobec latentnych) acyklowir

VARICELLA-ZOSTER VIRUS -VZV (Herpes Zoster Virus, Human Herpes Virus-3)

VZV Ospa wietrzna (Varicella) Półpasiec (Zoster) • przenoszenie: droga kropelkowa lub kontaktowa (najbardziej zakaźny herpeswirus) • wirus migruje z dróg oddechowych do komórek węzłów chłonnych, a stamtąd do krwi • wiremia, rozsianie wirusa drogą krwi • wysypka grudkowo-pęcherzykowa (płyn pęcherzowy zawiera wysokie miano zakaźnych wirusów oraz wielojądrzaste komórki z wtrętami wewnątrzjądrowymi) • gorączka (do 39 stopni) • ciężej przebiega u ludzi doroslych (pow. 14 r. ż. ) - powikłania!

Ospa wietrzna

Ospa wietrzna Powikłania • zapalenie płuc (około 15% dorosłych pacjentów) • zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych • nadostre zap. mózgu, ataksja móżdżkowa • rzadko: zapalenie mięśni, zespół Guillian-Barre Zespół zakażenia wrodzonego • nasilenie objawów zależy od momentu zakażenia • bliznowacenie skóry, uszkodzenie soczewek i siatkówki, mikroftalmia, uszkodzenie mózgu

Ospa wietrzna • zakażenie okołoporodowe: często ciężki przebieg, ryzyko zakażeń narządowych (zap. płuc, zakażenia OUN), śmiertelność • ospa wietrzna krwotoczna: zakażenie pierwotne u osób starszych lub ludzi z obniżoną odpornością

Półpasiec • zakażenie wynikające z reaktywacji wirusa latentnego • czynniki sprzyjające reaktywacji: wiek, immunosupresja, stres • pierwszym objawem są silne bóle nerwowe • kilka dni (do dwóch tygodni) później w obrębie pojedynczego dermatomu pojawiają się zmiany skórne przypominające ospę wietrzną • reaktywacja może dotyczyć dowolnego dermatomu – zależy to od miejsca latencji wirusa (także zwoje nerwu trójdzielnego i nerwów czaszkowych) • półpasiec obejmujący wiele dermatomów obserwowany jest u pacjentów z AIDS • może występować u dzieci (zakażenie wrodzone, okołoporodowe, obniżona odporność) • półpasiec nawracający obserwowany jest w AIDS oraz przy chorobach nowotworowych

Półpasiec

Półpasiec • Powikłania: • ból utrzymujący się nawet do miesiąca po ustąpieniu zmian skórnych, zwłaszcza u osób starszych • neuralgii często towarzyszy dokuczliwa tkliwość w obrębie zajętego dermatomu • standardowe leki przeciwbólowe są często nieskuteczne • nadkażenia bakteryjne zmian skórnych

VZV Diagnostyka zakażeń niepowikłanych • obraz kliniczny W przypadkach ciężkich • izolacja wirusa w hodowlach komórkowych • wykrycie antygenów lub DNA bezpośrdnio w materiale • wykrycie swoistych Ig. M Leczenie • acyklowir (lub inne analogi nukleozydów) Szczepionka • żywa atenuowana

WIRUS EPSTEINA- BARR HUMAN HERPESVIRUS 4 Wirus zakaża komórki posiadające powierzchniowe receptory dla składnika C 3 d (CD 21 lub CR 2): limfocyty B oraz niektóre komórki nabłonkowe Wirus może powodować transformację nowotworową limfocytów

Chorobotwórczość HHV 4 • mononukleoza zakaźna • choroba Duncana • chłoniak Burkitta • rak jamy nosowogardłowej • rak żołądka • chłoniaki z komórek B, T i NK • choroba Hodgkina • choroba limfoproliferacyjna (LPD, PTLD) związana z immunosupresją • leukoplakia • zespół hematofagocytozy

Mononukleoza zakaźna • okres prodromalny trwa 7 -10 dni • częściej choroba zaczyna się ostro: bólem gardła i gorączką powyżej 38 C • typowe objawy zespołu mononukleozy • • gorączka utrzymująca się niekiedy do 4 tygodni powiększenie węzłów chłonnych hepato- i splenomegalia zmiany w gardle • u części chorych występują obrzęki wokół oczu, wybroczyny na podniebieniu, wysypka na skórze twarzy i tułowia • u chorych leczonych ampicyliną wysypka pojawia się w 70 -95% przypadków

Wyniki badań laboratoryjnych w przebiegu mononukleozy zakaźnej

Obraz hematologiczny w mononukleozie zakaźnej • znaczna leukocytoza • zwiększony udział procentowy limfocytów • obecność limfocytów atypowych (10% wszystkich leukocytów) • zwiększona liczba komórek prekursorowych limfocytów

Powikłania mononukleozy zakaźnej • bakteryjne (Streptococcus sp. ) zapalenie migdałków • niedokrwistość • skaza krwotoczna • wysypka związana z podawaniem antybiotyków • zakażenia narządowe (płuca, wątroba, OUN, mięsień sercowy) • pęknięcie śledziony • zaburzenia wytwarzania immunoglobulin

Mononukleoza zakaźna - epidemiologia • • okres wylęgania 2 - 7 tygodni zakażenia HHV 4 są powszechne źródłem zakażenia jest człowiek - chory lub ozdrowieniec nasilenie zakażeń pierwotnych w dwóch grupach wiekowych: 1 -5 lat i 11 -17 lat • zakażenia u dzieci - najczęściej bezobjawowe • zakażenia w młodości - mononukleoza • wirus latentny może ulegać bezobjawowym reaktywacjom • przenoszenie z reguły przez ślinę, rzadko innymi drogami • nie udowodniono przenoszenia drogą płciową • brak możliwości zapobiegania przez przecięcie dróg szerzenia

Diagnostyka mononukleozy zakaźnej • zespół objawów klinicznych • obraz hematologiczny • diagnostyka serologiczna: – wykrywanie przeciwciał nieswoistych (heterofilnych) - odczyn P-B-D, “monospot”, odczyn lateksowy MZ – wykrywanie przeciwciał swoistych przeciw konkretnym antygenom wirusowym – standardowo anty-VCA Ig. M (ELISA)

Mononukleoza zakaźna - leczenie • Wyłącznie objawowe: – dieta lekkostrawna – witaminy – środki przeciwgorączkowe i odkażające miejscowo gardło – glikokortykosteroidy w przypadku obrzęku gardła utrudniającego oddychanie i przełykanie – w razie nadkażeń bakteryjnych wskazana antybiotykoterapia

Mononukleoza zakaźna - powiększone węzły chłonne

Mononukleoza zakaźna - zmiany w gardle

HHV 4 a zmiany nowotworowe • niektóre białka wirusa działają jako bezpośrednie onkogeny (LMP-1) • translokacje chromosomalne w zakażonych limfocytach (aktywacja c-myc) • produkcja wirusowej IL-6 (proliferacja limfocytów B)

• Chorobotwórczość EBV jest uzależniona od czynników genetycznych gospodarza Mononukleoza zakaźna Europa, Ameryka Północna Rak jamy nosowo - gardłowej Azja Płd-Wschodnia Oceania EBV Chłoniak Burkitta Afryka Środkowa Rak żołądka Japonia

Cytomegalowirus Używane nazwy: - Human Herpesvirus type 5 (HHV 5) - wirus cytomegalii (CMV)

• Zakażenia cytomegalowirusem są powszechne (70 90% dorosłej populacji ma przeciwciała) • Przeważająca większość zakażeń przebiega bezobjawowo • wirus jest niebezpieczny dla osób z obniżoną odpornością oraz w przypadku zakażeń wrodzonych • wirus przenosi się ze śliną i innymi płynami ciała • CMV ulega latencji w limfocytach T • opisywane są powtarzające się reaktywacje przebiegające bez objawów, wirus obecny w wydzielinach

Chorobotwórczość CMV (I) • Cytomegalia wrodzona – choroba cytomegalowirusowa noworodków • • zapalenie wątroby zapalenie płuc zapalenie mózgu zwapnienia mózgowe – uszkodzenia płodu • • głuchota ślepota niedorozwój umysłowy porażenia nerwów

Chorobotwórczość CMV (II) • Zakażenia dzieci, młodzieży i dorosłych – najczęściej bezobjawowe – choroba cytomegalowirusowa (zespół podobny do mononukleozy) – cytomegalowirusowe zapalenie wątroby (b. rzadkie) – choroba poprzetoczeniowa (długotrwały wzrost ciepłoty ciała, objawy zapalenia wątroby, śródmiąższowe zapalenie płuc)

Chorobotwórczość CMV (III) Zakażenia u osób z upośledzeniem odporności • • • zapalenie płuc zapalenie siatkówki zapalenie przełyku zapalenie okrężnicy zapalenie mózgu • zapalenie wątroby • zapalenie mięśnia sercowego • zapalenie trzustki • zapalenie nadnerczy • zakażenie uogólnione

Diagnostyka zakażeń CMV • Zakażenia ostre: – wykrycie komórek wielojądrzastych z wtrętami jądrowymi – izolacja wirusa w hodowlach komórkowych – bezpośrednie wykrycie antygenów lub DNA w materiale – wykrywanie swoistych Ig. M • Biorcy przeszczepów, biorcy szpiku – monitorowanie liczby kopii wirusa we krwi pełnej (PCR) od momentu włączenia immunosupresji – w momencie pojawienia się objawów – tak jak w przypadku zakażeń ostrych

Adenoviridae • Rodzaj Aviadenovirus • Rodzaj Mastadenovirus • 51 serotypów chorobotwórczych dla człowieka • podział na grupy (A - G) na podstawie: • • zdolności do hemaglutynacji krwinek rezusa i szczura właściwości chorobotwórczych potencjału onkogennego (zwierzęta) budowy białek powierzchniowych (reaktywności wobec przeciwciał monoklonalnych)

Adenowirusy - właściwości ogólne • bezosłonkowe wirusy o budowie ikosahedralnej • średnica 60 - 90 nm • genom: liniowe niesegmentowane ds. DNA o długości 30 - 38 tysięcy par zasad (zawiera ok. 35 genów)

- spośród 51 serotypów tylko 1/3 izolowana jest zazwyczaj z materiałów klinicznych pobranych od człowieka - kilka serotypów jest najczęściej związanych z objawami chorobowymi - po namnożeniu we wnętrzu komórki wirus nie musi doprowadzać do jej lizy (zakażenie przetrwałe komórki) - wirus jest obecny średnio w jednej na 107 komórek tkanki limfoidalnej gardła - 50% dzieci ma przeciwciała przeciw adenowirusom - droga przenoszenia: kropelkowa oraz fekalno – oralna

Historia • opis anatomopatologiczny śródmiąższowego zapalenia płuc - 1939 • lata 50 -te: Wallace Rowe • 1953, zagadka zapalenia migdałków • 1956, izolacja dwóch nowych wirusów: – APCV (adenopharyngeal conjunctival virus, później adenowirus) – SGV (salivary gland virus, później cytomegalowirus)

E 1 a

Patogeneza zakażeń adenowirusowych • wniknięcie wirusa, namnożenie w komórkach nabłonka gardła • wirus przenika do tkanki limfadenoidalnej gardła (zakażenie persystentne) • wirus zakaża niższe partie układu oddechowego (martwicze zapalenie oskrzeli i oskrzelików, zapalenie płuc) • do wiremii dochodzi rzadko (wirus może przedostawać się do narządów wewnętrznych) • egzogene zakażenia dróg moczowych

Chorobotwórczość adenowirusów • Częste: • • • katar zapalenie gardła zapalenie spojówek i rogówki gastroenteritis zapalenie oskrzeli i oskrzelików zapalenie płuc • Rzadkie: • krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego • zapalenie mięśnia sercowego • zapalenie mózgu

Choroby dróg oddechowych • grupy ryzyka: • rekruci (50%, 5 - 15% zakażenia dolnych dróg oddechowych, bardzo rzadko śmiertelne) • dzieci (5%, 0, 25% zakażenia dolnych dróg oddechowych) • noworodki (zakażenia szpitalne, do 60%, duża częstość zakażeń dolnych dróg oddechowych, wysoka śmiertelność - do 15%) • osoby po 65 r. ż. (0, 5%, w 2/3 przypadków przeradza się w zak. dolnych dróg oddechowych, śmiertelność poniżej 0, 5%) • serotypy 3, 5, 7, 21

Następstwa zakażeń dolnych dróg oddechowych • zarostowe zapalenie oskrzelików • rozstrzenie oskrzelowe • śródmiąższowe zwłóknienie tkanki płucnej • szczególnie niebezpieczne u noworodków i niemowląt (w 80% przypadków pozostawia trwałe zmiany)