Herencia cuantitativa Dr Antonio Barbadilla 1 Tema 16

Herencia cuantitativa Dr. Antonio Barbadilla 1 Tema 16: Genética cuantitativa 1

Tema 16: Herencia cuantitativa Puntos principales a tratar: • ¿Qué es la variación fenotípica cuantitativa? • Naturaleza de la variación continua • Poligenes y loci de caracteres cuantitativos • Métodos estadísticos para la descripción de la variación continua • Heredabilidad y familiaridad • Componentes genético y ambiental de la varianza fenotípica de una carácter cuantitativo • Heredabilidad en sentido amplio y restringido • Métodos para el recuento y cartografía de loci que actúan sobre caracteres cuantitativos • Herencia cuantitativa en el hombre: la frontera de la genética en el siglo XXI Dr. Antonio Barbadilla 2 Tema 16: Genética cuantitativa 2

Variación fenotípica cuantitativa Dr. Antonio Barbadilla 3 Tema 16: Genética cuantitativa 3

¿Qué es la variación fenotípica cuantitativa? • Cualquier carácter fenotípico (morfológico, fisiológico, conductual) que toma distintos valores cuantificables en diferentes individuos y no sigue una patrón de herencia mendeliana simple es un carácter cuantitativo • variación continua (altura, peso, temperamento, C. I. , tasa metabólica, producción lechera, . . . ) • variación discreta (número de quetas o facetas en Drosophila, vértebras en serpientes, bandas en caracoles, plumas en aves, escamas en peces. . . ) • Para describir su variación se utilizan métodos estadísticos tales com la media y la varianza • Son caracteres de gran importancia • Agrícola y ganadera • Médica y social • El estudio de la herencia de estos caracteres son el objeto de la Genética Cuantitativa Tema 16: Genética cuantitativa 4 Dr. Antonio Barbadilla 4

Variación cuantitativa vs mendeliana (o cualitativa) Distribución de la altura de varones adultos de Boston Dr. Antonio Barbadilla 5 Caracteres cualitativos mendelianos Tema 16: Genética cuantitativa 5

Variación cuantitativa: continua o discreta Carácter cuantitativo continuo Dr. Antonio Barbadilla 6 Caracteres cuantitativos discreto Tema 16: Genética cuantitativa 6

Variación cuantitativa en el maíz Dr. Antonio Barbadilla 7 (Emerson and East, 1913) Peter J. Russell, i. Genetics: Copyright © Pearson Education, Inc. , publishing as Benjamin Cummings. Tema 16: Genética cuantitativa 7

Variación mendeliana vs cuantitativa F 2 Frecuencia F 1 Maíz Enanas X altas Cortas X largas Altura planta Longitud de la mazorca F 1 X F 1 = Altas X altas Frecuencia Planta guisante Altura planta Altas 3/4 F 1 X F 1 Longitud de la mazorca Gama completa Enanas 1/4 Dr. Antonio Barbadilla 8 Altura planta Longitud de la mazorca 8 Tema 16: Genética cuantitativa

Preguntas qué trata de responder la genética cuantitativa • ¿Qué parte de la variación fenotípica de un carácter cuantitativo se debe a diferencias genética entre los individuos y qué parte a diferencias en el ambiente? • ¿Qué parte de la variación fenotípica puede ser seleccionada por un mejorador o por la selección natural? • ¿Cuántos genes o loci influyen sobre el carácter? • ¿Cómo se distribuyen los loci por el genoma? • ¿Qué efecto tienen los loci y como interactúan entre sí? Dr. Antonio Barbadilla 9 Tema 16: Genética cuantitativa 9

Variación ambiental aa Plantas enanas Frecuencia Sin variación ambiental aa AA Altura planta AA Plantas altas Alguna variación ambiental aa Mucha variación ambiental aa AA Altura planta Dr. Antonio Barbadilla 10 Tema 16: Genética cuantitativa 10

La disputa histórica entre Biométricos vs mendelianos • Darwin (1859) y Mendel (1865 -> 1900) • Se creyó por mucho tiempo que los caracteres cuantitativos y los mendelianos obedecen a leyes distintas. Naturaleza variación importante para la evolución: Biométricos (caracteres cuantitativos) y mendelianos (caracteres cualitativos). • 1918: Sir Ronald Fisher integra el mendelismo con la biometría. Demuestra que la variación cuantitativa es una consecuencia natural de la herencia. Tema mendeliana. 16: Genética cuantitativa 11 Dr. Antonio Barbadilla 11

• Experimento Nilsson-Ehle (1909) cruzó dos variedades de trigo puras que diferían en el color de los granos de trigo, rojo y blanco. La F 1 era intermedia en color y al cruzarla entre sí obtuvo al menos 7 clases de color en la F 2. ¿Cómo explicarlo? Supongamos control del carácter por un gen con dos alelos sin dominancia Dr. Antonio Barbadilla 12 P F 1 F 2 Rojo AA X Blanco aa Color intermedio Aa Rojo : Intermedio : Blanco AA Aa aa 1: 2: 1 Tema 16: Genética cuantitativa 12

Supongamos control del carácter por dos genes idénticos con dos alelos cada uno, sin dominancia, y donde la intensidad del color rojo depende del número de alelos mayúsculas (que son los que producen el pigmento rojo) P Rojo X AABB F 1 Blanco aabb Color intermedio (Rojo medio) Aa. Bb F 2 Rojo oscuro: Rojo medio oscuro : Rojo medio : Rojo claro : Blanco AABB Dr. Antonio Barbadilla 13 1 Aa. BB AABb : 4 : Aa. Bb AAbb aa. BB 6 Aabb aa. Bb : 4 Tema 16: Genética cuantitativa : 13 1

Mismo supuesto anterior pero con tres genes Rojo X AABBCC P F 1 Blanco aabbcc Color intermedio X Color intermedio (autofecundación) Aa. Bb. Cc F 2 • Fenotipo Rojo -------> Blanco • Número alelos que dan color 6 : 5 : 4 : 3 : 2 : 1 : 0 • Proporción 1 : 6 : 15 : 20 : 15 : 6 : 1 Supuestos: los genes segregan independientemente y sus efectos son aditivos 14 Dr. Antonio Barbadilla Tema 16: Genética cuantitativa 14

Un par de genes (A 1 A 2 X A 1 A 2 ) Tres clases fenotípicas Dos pares de genes (A 1 A 2 B 1 B 2 X A 1 A 2 B 1 B 2 ) Cinco clases fenotípicas Tres pares de genes Siete clases fenotípicas Cinco pares de genes Once clases fenotípicas 21 clases fenotípicas: desde el genotipo con ningún alelo + hasta el genotipo con los 20 alelos + Diez pares de genes Con variación ambiental o caso límite Dr. Antonio Barbadilla 15 Rojo Color Blanco Tema 16: Genética cuantitativa 15

Modelo de poligenes o loci cuantitativos: el valor que toma un carácter cuantitativo en un genotipo depende del número de genes de efecto pequeño (poligenes) que añaden valores + al carácter. Así, en un carácter determinado por 5 loci cuantitativos (poligenes) los genotipos irán de 10 alelos más a 10 alelos 0 +++++ 00000 +++++ Ejemplos: Dos genes con dos alelos cada uno (A a y B b) y con acción aditiva de modo que A o B añade 2 unidades en promedio al valor del carácter. Hay cinco clases fenotípicas en proporciones 1: 4: 6: 4: 1 Si el genotipo aabb tiene una valor fenotípico de 10 unidades, entonces, el genotipo Aa. Bb = 14 unidades fenotípicas y el genotipo AABB = 18. Dr. Antonio Barbadilla 16 Tema 16: Genética cuantitativa 16

Generalización del modelo aditivo 1 locus 2 Gametos distintos producidos (A, a) por el multihíbrido en la F 1 2 loci 3 loci n loci 4 8 2 n (AB, Ab, a. B, ab) (ABC, Abc, . . . , abc) Número de genotipos distintos 3 9 27 3 n en la F 2 (AA, Aa, aa) (AABB, AABb, (AABBCC, . . . Aabb, Aa. Bb, . . . , aabb). . . , aabbcc) Número de fenotipos distintos en la F 2 3 5 7 2 n+1 Proporción de la F 2 con un fenotipo extremo como el de una de 1/4 las líneas parentales 1/16 1/64 1/4 n (AA ó aa) (AABB ó aabb) (AABBCC ó aabbcc) Proporción fenotípica de la F 2 Dr. Antonio Barbadilla 17 1: 2: 1 1: 4: 6: 4: 1 1: 6: 15: 20: 15: 6: 1 (A+a) 2 n Tema 16: Genética cuantitativa 17

Demostración Galton’s apparatus (Galton’s Quincunx) intuitiva del Teorema Central del Límite Cuando una bola topa con un palito tiene una probabilidad ½ de ir hacia la derecha o hacia la izquierda (sería análogo a la segregación de uno u otro alelo en un gen heterocigoto. Así cada palito que se encuentra la bola al caer es un gen cuantitativo que segrega con igual probabilidad hacia un Dr. Antonio Barbadilla alelo (+) ó (-)). 18 Ver animación aquí Tema 16: Genética cuantitativa 18

La distribución aproximadamente normal de muchos caracteres cuantitativos puede fundamentarse en el teorema central del límite, que dice que la distribución de la suma aleatoria de muchos pequeños efectos se aproxima asintóticamente a una distribución normal, “a singularly beautiful law” (F. Galton). Dr. Antonio Barbadilla 19 Tema 16: Genética cuantitativa 19

¡Sólo existe la estadística! El hombre racional es el hombre estadístico. ¿Será un niño guapo o feo? ¿Sentirá amor por la música? Sobre todo esto decide un juego de dados. La estadística está presente en el momento de nuestra concepción, es ella quien sortea los conglomerados de genes que crean nuestros cuerpos, ella rifa nuestra muerte. De un encuentro con la mujer que amaré, de mi longevidad, de todo decide la distribución estadística normal. . . La Historia, a su vez, es el cumplimiento de unos movimientos brownianos, una danza estadística de fragmentos que no dejan de soñar en un mundo temporal diferente. Stanislav Lem Dr. Antonio Barbadilla 20 Tema 16: Genética cuantitativa 20

AABBCC c C AB aabbcc ab Aa. Bb. Cc Ga m os fe m m et os m et Dr. Antonio Barbadilla 21 Frecuencia en % Ga F 2 as c ul in os P F 1 en in os 20 15 6 1 Tema 16: Genética cuantitativa 21

Dr. Antonio Barbadilla Distribución de la altura de varones adultos de Boston 22 Tema 16: Genética cuantitativa 22

La distribución normal Dos parámetros determinan la forma de la distribución: • la media, y • la desviación típica (raíz cuadrada de 2 la varianza = [ (x- )2]/n) Función de densidad • A y B difieren en sus medias (4 y 8) • B y C difieren en sus desviaciones típicas (1 y 0, 5) http: //www. evotutor. or g/Statistics/St 1 A. html Dr. Antonio Barbadilla 23 Tema 16: Genética cuantitativa 23

Muestreo de una distribución normal Dr. Antonio Barbadilla 24 Tema 16: Genética cuantitativa 24

Relación entre dos variables cuantitativas: correlación Longitud de cola y el cuerpo de 18 individuos de la serpiente Lampropeltis polyzona Longitud del 1 er y 2 o molar inferior de un mamífero extinto Número de escalas caudales y longitud de la cola en las mismas 18 serpientes de arriba Dr. Antonio Barbadilla 25 http: //www. evot utor. org/Statisti cs/St 2 A. html Tema 16: Genética cuantitativa 25

Relación entre dos variables cuantitativas: regresión Regresión entre la longitud alar de individuos de Drosophila y la media de la misma longitud en sus padres. Los valores se han normalizado como desviaciones de los valores medios Dr. Antonio Barbadilla 26 Tema 16: Genética cuantitativa 26

Heredabilidad de un carácter aa Aa AA Maa MAA Distribución fenotípica de la población en su conjunto Valor fenotípico • Si distintos genotipos de una población presentan distintas distribuciones para un carácter, decimos que el carácter es heredable Dr. Antonio Barbadilla 27 Tema 16: Genética cuantitativa 27

Experimentos de selección artificial para la determinación de la heredabilidad de un carácter cuantitativo Generación parental Cruce entre individuos con valores fenotípicos extremos (mismo ambiente) Media Heredable No heredable Dr. Antonio Barbadilla 28 Tema 16: Genética cuantitativa 28

Componente genético y ambiental de la heredabilidad de un carácter El valor fenotípico de un carácter en un individuo de la población depende de su genotipo y de su ambiente aa Aa AA z: valor fenotípico de un indivudo g: efecto medio del genotipo e: efecto del ambiente Maa MAA MAa z=g+e Varianza fenotípica en la población: Var (z) = Var (g + e) = Var (g) + Var (e) + 2 Cov (g, e) Dr. Antonio Barbadilla 29 Si 2 Cov (g, e) = 0, entonces Var (z) = Var (g) + Var (e) ó 2 z = 2 g + 2 e Tema 16: Genética cuantitativa 29

Definiciones de heredabilidad para un carácter cuantitativo • Heredabilidad en sentido amplio H 2 = Var (g) / Var (z) = 2 g / 2 z 0 H 2 1 • Heredabilidad en sentido restringido x: efecto medio del genotipo a: efecto aditivo de los alelos que forman el genotipo d: efecto no aditivo (o dominante) de los alelos que forman el genotipo g=a+d h 2 = Var (a) / Var (z) = 2 a / 2 z Dr. Antonio Barbadilla 30 Tema 16: Genética cuantitativa 0 h 2 1 h 2 H 2 30

Métodos de estimación (medida) de la heredabilidad en poblaciones experimentales • Respuesta a la selección artifical Experimento de selección para aumentar o disminuir la longitud del ala en diversas poblaciones de Drosophia subobscura. (Datos de Prevosti 1967) Dr. Antonio Barbadilla 31 Tema 16: Genética cuantitativa 31

Respuesta a la selección artifical h 2 r = heredabilidad realizada y = Media fenotípica en la población parental y 0 = Media fenotípica en la descendencia yp = Media fenotípica de los individuos seleccionados h 2 r = Y 0 - Y Yp - Y = Respuesta Dr. Antonio Barbadilla 32 Diferencial de selección Tema 16: Genética cuantitativa 32

Métodos de estimación (medida) de la heredabilidad en poblaciones experimentales (2) • Eliminación de uno de los dos componenentes de la varianza fenotípica • Genético: se usan genotipos idénticos Ejemplo longitud tórax en Drosophila melanogaster (Datos de Robertson 1957). Población Varianza Apareamiento al azar (F 2) Genotipos uniformes (F 1) Teórica Var(z)=Var(g) + Var(e) Observada 0, 366 Var(e) 0, 186 Var(g) = Var(z) - Var(e) = 0, 366 - 0, 186 = 0, 180 • Ambiental: Crecimiento bajo las mismas condiciones ambientales Se obtiene Var(g) directamente Dr. Antonio Barbadilla 33 Tema 16: Genética cuantitativa 33

Métodos de estimación (medida) de la heredabilidad en poblaciones experimentales (3) • Estima de componentes genéticos por correlación o regresión fenotípica entre parientes Correlación fenotípica observada HN = Correlación genética esperada Ejemplo: Se estudia la correlación de los valores que toma el carácter número de crestas de las huellas digitales en gemelos dicigóticos. rfenotípica observada en gemelos dicigóticos = 0, 48 rgenética esperada en gemelos dicigóticos = 0, 50 HN = 0, 48 / 0, 50 = 0, 96. La heredabilidad es muy alta, del 96% Dr. Antonio Barbadilla 34 Tema 16: Genética cuantitativa 34

Métodos para el recuento y cartografía de loci cuantitativos (QTLs) • Cruce de líneas seleccionadas artificialmente • Ejemplo: resistencia al DDT en Drosophila melanogaster. Se demuestra que hay genes que contribuyen a la resistencia en todos los cromosomas • Estudios de asociación genotipofenotipo (nueva frontera genética) • Líneas divergentes para distintos marcadores moleculares. Si hay muchos marcadores polimórficos (como secuencias microsatélites o SNPs), se incrementa la probabilidad de detectar QTLs ligados. • Estudios asociación a lo largo del genoma (Genome Dr. Antonio Barbadilla Wide Association Studies) 35 Tema 16: Genética cuantitativa 35

Heredabilidad en humanos • Distribución de la F 2 de cruzamientos que se dan de forma natural • Ejemplo, color de la piel • Estudio de gemelos • Limitaciones: • Muestras pequeñas • Aleatoriedad ambiente (ambiente intrauterino común, . . . ) • Estudio de adopciones Dr. Antonio Barbadilla 36 Tema 16: Genética cuantitativa 36

Concordancia de caracteres en estudios de gemelos Dr. Antonio Barbadilla 37 Tema 16: Genética cuantitativa 37

Estimas de heredabilidad (H 2) en algunos caracteres y transtornos humanos Dr. Antonio Barbadilla 38 Tema 16: Genética cuantitativa 38

Links de interés q Introduction to Quantitative Genetics q Recursos de Genética cuantitiva - Quantitative Genetics Resources q Evo. Tutor: Learning through interactive simulation (on line y off line) Sitio excelente para aprender los procesos genético poblacionales mediante simulación q Program in Statistical Genetics q Quincunx (simulación) q El teorema central del límite en acción q Genome Wide Association (GWA) Studies Dr. Antonio Barbadilla 39 Tema 16: Genética cuantitativa 39