HER2 Pozitif Metastatik Meme Kanserinde Optimal Tedavi Dr

HER-2 Pozitif Metastatik Meme Kanserinde Optimal Tedavi Dr. Kadri Altundağ Hacettepe Üniversitesi Kanser Enstitüsü 28 Kasım 2013, Ankara

c. Erb. B 2 ve Meme Kanserindeki Rolü • C-erb. B 2, EGFR Ailesinin bir üyesidir¹. • Meme Kanserlerinin %20 sinde c-Erb. B 2 aşırı ekspresyonu görülür 1 Mukohara T. Mechanisms of resistance to anti-human epidermal growth factor receptor 2 agents in breast cancer Cancer Sci 2011; 102: 1– 8

HER family Proliferation and Survival Signaling Patways Ligand HER 2 Grb 2 Shc SOS Grb 2 HER 3, HER 1, HER 4 PI 3 K Ras Akt Raf MEK 1/2 MAPK Proliferation m. TOR FKHR PTEN GSK-3 Bad p 27 Cyclin D 1 Progression in cell cycle Fas. L Survival Lin and Winer. Breast Cancer Res. 2004; 6: 204.

c. Erb. B 2 ve Meme Kanserindeki Rolü Trastuzumab, c. Erb. B 2’nin hücre dışında kalan bölümüne bağlanarak sinyal iletim yolaklarını inhibe eder¹ Mukohara T. Mechanisms of resistance to anti-human epidermal growth factor receptor 2 agents in breast cancer Cancer Sci 2011; 102: 1– 8

c. Erb. B 2 ve Meme Kanserindeki Direnç Mekanizmaları: p 95, MUC 4, PTEN 1 MUC 4 p 95 B 2 1 HER R 1 - HE - erb HER 1 erb. B 2 - erb. B 2 3 HER 1 - HER erb. B 2 - H 4 ER 4 PTEN PI 3 K erb. B 2 - HER 3 SOS RAS Akt RAF MAPK MEK Hücre çoğalması Hücre sağkalım Hücre hareketliliği ve invazivlik Transkripsiyon Mukohara T. Mechanisms of resistance to anti-human epidermal growth factor receptor 2 agents in breast cancer Cancer Sci 2011; 102: 1– 8

Trastuzumab Direnci Primer direnç Erb. B 2+ metastatik meme kanserli hastaların %30’dan azı tek ajan trastuzumab tedavisine yanıt verir² Erb. B 2+ metastatik meme kanserli hastaların %50’ye yakını ilk seçenek trastuzumab/taksan tedavisine cevap vermiyor³ İkincil/edinilmiş direnç⁴ Başlangıçta yanıt veren metastatik hastalarda ortalama 9 ay içinde progresyon gelişir. Ortalama yanıt süresi: 9 ay³ 2. Vogel et al. J. Clin. Oncol. 20 (2002) 719– 726 ; 3 -Slamon et al. N Engl J Med 2001; 344: 783– 92; 4 - Arribas et al. Cancer Res 2011; 71: 1515 -1519

Lapatinib Etki Mekanizması • EGFR (Erb. B 1) ve Erb. B 2 (HER 2) 1+1 2+2 1+2 reseptörlerinde: – Kinazların hücre içi ATP bağlanma yerine bağlanarak reseptör fosforilasyonunu önler • EGFR ve Erb. B 2'nin homodimer ve heterodimerleri yoluyla aşağı yönde iletişimlerini bloke eder • Trastuzumaba dirençli Erb. B 2+ meme Lapatinib Aşağı yönde iletişim kaskadı kanseri hücre serilerinde aktiftir 5. Xia et al. Oncogene. 2002; 21: 6255 -6263; 6. Konecny et al. Cancer Res. 2006; 66: 1630 -1639

LAPATİNİB ENDİKASYON ÇALIŞMASI

GEYER Çalışması Tasarımı Erb. B 2+ Metastatik , veya lokal ileri meme kanseri Daha önce antrasiklin, taksan ve trastuzumab* ile tedavi edilmiş Daha önce kapesitabin kullanmamış RECIST ile ölçülebilir hastalık LVEF ≥ kurum LLN (normalin alt limiti) R A N D O M İ Z A S Y O N Hedef N=528 Lapatinib 1250 mg po 1 x 1 sürekli + Kapesitabin 2000 mg/m 2/gün po 1. -14. gün, 3 haftada bir Kapesitabin 2500 mg/m 2/gün po 1 -14. gün, 3 haftada bir *Trastuzumab metastatik hastalık için verilmişti. 7 -Geyer (EGF 100151) C et al. NEJM. 2006; 355: 2733 -2743.

Lapatinib + Kapesitabin Progresyona Kadar Geçen Süre 4 ay arttırmıştır İlerleme olmayan hastalar (%) 100 Lapatinib + kap Kapesitabin 80 60 40 20 0 0 10 20 30 40 50 60 70 Zaman (hafta) Hasta sayısı Progrese ya da ölen Medyan TTP, ay Risk oranı (%95 GA) P değeri (log-sıra, 1 -yönlü) Lapatinib + Kapesitabin 163 49 8. 4 161 72 4. 4 0. 49 (0. 34, 0. 71) <. 001 7 -Geyer C et al. NEJM. 2006; 355: 2733 -2743.

Genel Sağkalım Sonuçları Tüm popülasyona bakıldığında Lapatinib + Kap kolundaki Genel Sağkalım 75 Hafta olarak bulundu ancak istatistiksel olarak anlamlı bir fark görülmedi Cumulative Survival (%) 100 80 60 40 20 0 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 Zaman (hafta) Lapatinib + kapesitabin (n=207) Kapesitabin (n=201) Olaylar Median OS 168 (%81) 75. 0 hafta P-değeri 0. 210 172 (%86) 64. 7 hafta HR: 0. 87 (95% CI: 0. 71, 1. 08) 8 -Cameron D, et al. Oncologist 2010; 15: 924– 34

Genel Sağkalım Sonuçları GEYER çalışmasında 35 hastaya cross over yapılmasaydı LAPATİNİB tedavi kolunda 75 haftalık anlamlı OS datasına ulaşılabilirdi Ortalama Sağkalım (hafta) Analiz Cross over yapılan hastalar, çalışma dışında bırakıldığında Lapatinib + kapesitabin (n=198) Kapesitabin (n=165) 75. 0 56. 4 Hazard ratio (95% CI) P-değeri 0. 78 (0. 62 -0. 97) 0. 023 8. Cameron et al. Oncologist 2010; 15: 924 -34.

Yapılan Alt Grup Analizinde, Metastatik 2. Sıra Lapatinib Kullanan Hastalarda TTP 11. 3 Ay Olarak Bulunmuştur 15 Lapatinib + kapesitabin Tek başına kapesitabin RO: 0. 37 (0. 18 -0. 77) p=0. 006 11, 3 ay TTP (ay) 10 RO: 0. 59 (0. 43 -0. 82) p=0. 001 5 4, 5 ay 0 n=29 n=37 1 veya 2 sıra trastuzumab tedavi 5, 8 ay n=169 4, 2 ay n=164 3 veya daha fazla sıra trastuzumab tedavi 9 - Crown L, et al. Eur J Cancer Suppl 2009; 7: 5082

Lapatinib Erken Sıra Kullanımı Genel Sağkalım Avantajı Sağlar 100 HR (95%CI): 0. 51 (0. 30, 0. 86) p=0. 009 Genel sağkalım (hafta) 90 80 87. 3 HR (95%CI): 0. 95 (0. 76, 1. 21) p=0. 698 70 71. 4 60 50 Lapatinib + kapesitabin Kapesitabin 66. 6 55. 1 40 30 20 10 0 Öncesinde <3 sıra tedavi n=31 n=37 Öncesinde ≥ 3 sıra tedavi n=176 n=164 9 - Crown L, et al. Eur J Cancer Suppl 2009; 7: 5082

YAŞAM KALİTESİ

GEYER Çalışmasının Yaşam Kalitesi Analizinde, Lapatinib + Kapesitabin Kombinasyonunun Q-TWIST’i anlamlı Derecede Arttırdığı Görülmüştür Daha iyi 8 Lapatinib + kapesitabin (n=163) Kapesitabin (n=166) FACT-B total skorlaması 7 6 5 4 3 2 1 0 – 1 Daha kötü – 2 Başlangıç 6 Hafta 12 Hafta 18 Hafta 24 Hafta 10 -Zhou X, et al. Breast Cancer Res Treat 2009; 117: 577– 589. 11 - Sherill et al. British Journal of Cancer (2008) 99, 711 – 715

ARDIŞIK KULLANIM

Ardışık Kullanım Preklinik Kanıt Lapatinib, Erb. B 2+ hücrelerini sonraki trastuzumab tedavisine duyarlılaştırabilir (in vitro bulgular) Trastuzumab tedavisi sırasında Erb. B 2 reseptörleri inaktive olup hücre içine göç edebilir Lapatinib tedavisi sırasında inaktif Erb. B 2 reseptörlerinin yeniden hücre yüzeyindeki biriktiği gösterilmiştir Bu sayede trastuzumab tedavisine duyarlılık artar 12 -Scaltriti M et al. Oncogene 2009; 28: 803 -814.

Lapatinib, Erb. B 2+ Hücrelerini Sonraki Trastuzumab Tedavisine Duyarlılığını Arttırır Hücredışı alan Lapatinib K K K Hücreiçi alan NK cell Trastuzumab inaktif Erb. B hücrelere bağlanır K K Erb. B 2 K K K K Lapatinib İnaktif Erb. B 2 reseptörleri hücre yüzeyinde birikmesini sağlar Trastuzumab etki mekanizmalarından biri olan Antikor Bağımlı Hücresel Sitotoksisiteyi (ADCC) indükler ve tedaviye duyarlılığı artırır Erb. B 2 12 -Scaltriti M et al. Oncogene 2009; 28: 803 -814.

Post-Hoc Analiz Sonuçlarına göre En Yüksek Genel Sağkalım Verisine Lapatinib Sonrası Tedaviye Trastuzumab ile Devam Eden Hastalarda Ulaşılmıştır 1 -5 GEYER çalışması %38 Lokal ilerlemiş ya da metastatik meme kanseri (n=408) Lapatinib+ Kapesitabin (n=207) %34 %50 Kapesitabin (n=201) %28 Post-hoc analiz Sağkalım (Ortalama hafta) Erb. B 2 tedavisi almış (n=80) 109, 1 Erb. B 2 tedavisi almamış (n=70) 68, 1 Erb. B 2 tedavisi almış (n=102) 96 Erb. B 2 tedavisi almamış (n=57) 56 7 - Geyer CE et al. N Engl J Med 2006; 355: 2733 -2743. 13 - Crown, Annals of Oncology 21 (supplement 8): viii 96 -viii 121, 2010

The first demonstration that continuing HER 2 inhibition after 1 st line MBC trastuzumab treatment is a valid option Geyer et al. Von Minckwitz et al.

Erb. B 2+Metastatik Meme Kanserinde Endikasyon Çalışmaları ve Sonuçları

Erb. B 2 + Metastatik Meme Kanserinde Endikasyon Çalışmaları ve Sonuçları Lapatinib⁷ Hedef hasta sayısı Alınan hasta sayısı • 324 (2 yıl) • Daha önce 3 sıra Hasta özellikleri Kombinasyon kolu kapesitabin dozu Beyin met. verisi 1. sonlanım noktası TTP Yayınlanma tarihi trastuzumab, antrasiklin ve taksan tedavisi almış ileri seviye hastalardır. Trastuzumab¹⁹ • 482 • 156 (3, 5 yıl) • Hastalar metastatik dönemde 1 veya 2 sıra trastuzumab tedavisi almışlardır. • Son trastuzumab dozundan sonraki 6 hafta içerisinde çalışmaya dahil olmuşlar ve uzun süre tedavisiz kalmamışlardır. • 2000 mg/m 2 • 2500 mg/m 2 • %6 (K) • %8, 3 (K) • 4, 4 ay (K) • 5, 6 ay (K) • 2006 (NEJM) • 2009 (JCO) %2 (L+K); p=0, 045 8, 4 ay (L+); p<0, 001 %13, 8 (T+K); p=N/A 8, 2 ay (L+K); p=0, 0338 7 -Geyer (EGF 100151) C et al. NEJM. 2006; 355: 2733 -2743. 19 --Von Minckwitz et al. J Clin Oncol 2009; 27: 1999 -2006.

Erb. B 2 + Metastatik Meme Kanserinde Endikasyon Çalışmaları ve Sonuçları Hedef hasta sayısı Alınan hasta sayısı Hasta özellikleri Geyer çalışmasında hedeflenen hasta sayısı belirtilen süre içerisinde tamamlanmıştır. GBG çalışması 3, 5 yılda hedeflediği hasta sayısına ulaşamadığı için Bağımsız İzleme Komitesi hasta alımını erken sonlandırmıştır Geyer çalışmasındaki hastalar ortalama 3 sıra tedavi aldıkları için geç basamaklarda Lapatinib kullanmışlardır. Çalışmaya katılmadan önce tedavisiz kaldıkları süre daha uzundur. Buna rağmen çalışma sonuçları pozitif bulunmuştur. Kombinasyon kolu kapesitabin dozu Geyer çalışmasındaki kullanılan kap dozu düşük olmasına rağmen kombinasyon kolu etkilidir Beyin met. verisi GBG Çalılşmasında karşılan beyin metastazlı hasta sayısı kombinasyon kolunda fazla olmasına rağmen istatistiksel analiz yapılmamıştır . 7 -Geyer (EGF 100151) C et al. NEJM. 2006; 355: 2733 -2743 19 - Von Minckwitz et al. J Clin Oncol 2009; 27: 1999 -200 20 - Cameron. Breast Cancer Rest Treatment 2008

Beyin/CNS Metastazları

Lapatinib+ Kap kombinasyonu Beyin Metastazlı hastalarda Trastuzumab’a göre anlamlı sağkalım farkı yaratmıştır 50 OS (ay) 40 (p 0, 04) 30 23, 6 20 19, 1 12 10 0 Ardışık Kullanım TYKERB+kap. Herceptin+KT N: 150 Ardışık Kullanım – Trastuzumab ve Lapatinib ardarda kullanılmıştır 21 - Kaplan et al. Oncology 2012; 83: 141– 150

LANDSCAPE Çalışmasının Sonuçlarına Göre Lapatinib, Beyin Metastazlı Hastalarda Tüm Beyin Radyoterapisine (WBR) Kadar Geçen Süreyi 8, 3 Ay Uzatmıştır Hasta oranları (%) SSS-Objektif Yanıt Oranı*: %67 80 70 60 50 40 30 20 10 0 %67 (%95 CI, 51 -81) Tedavi görmemiş beyin metastazlı hastalardaki ortalama sağkalım yaklaşık 1 aydır ve radyoterapi ile tedavi sağkalımı 3 ila 6 ay arasında uzatır. *Landscape çalışmasında beyin metastazı olan Erb. B 2 + meme kanserli 43 hastada Lapatinib+kapesitabin’in etkinliği değerlendirilmiştir. 22 - Bachelot et al. ASCO 2011 Presentation

Geyer Çalışmasının Post-Hoc Analizine Göre Lapatinib, CNS Metastazlarının Gelişmesini Engeller Brain metastases as site of first progression, % 10 9 8 p=0. 045 7 %6. 0 6 5 4 3 2 %2. 0 1 0 n=127 n=102 Lapatinib + kapesitabin Kapesitabin 20 - Cameron D, et al. Breast Cancer Res Treat 2008; 112: 533– 43.

VAKA # 1 • 53 yaşında kadın, postmenopozal • Nisan 2010 - Sağ MRM • IDC, grade III, • ER (-), PR (-), • IHC: c-erb B 2 (3+) • T 3 N 3 (37/46) M 0

VAKA # 1 Adjuvan Kemoterapi Seçenekleri? • TAC x 6 + 9 hafta trastuzumab • TAC x 6 + trastuzumab x 52 hafta • AC x 4 + paklitaksel x 12 veya docetaxel x 4 + trastuzumab x 52 hafta • AC x 4 +paklitaksel x 12 veya docetaxel x 4 + trastuzumab x 9 hafta • CEF X 3 +Docetaxel x 3 + trastuzumab x 52 hafta • Docetaxel x 3 + 9 hafta trastuzumab + CEF X 3 • Docetaxel + karboplatin + trastuzumab

Perez et al. ASCO 2005

VAKA # 1 • Adjuvan Kemoterapi: AC x 4 + Docetaxel x 4 + trastuzumab x 1 yıl • Adjuvant radyoterapi almış.

VAKA # 1 • Ocak 2012 – BT de Multipl Akciğer metastazları

1 Yıllık Sağkalım Oranları HER-2 negatif: % 75 HER-2 pozitif + trastuzumab yok: % 80 HER-2 pozitif + trastuzumab var: % 86 Dawood et al. J Clin Oncol 2009

VAKA # 1 Tedavi seçenekleri? • • • Docetaxel + Trastuzumab Docetaxel + Karboplatin + Trastuzumab Paklitaksel haftalık + Trastuzumab Paklitaksel 3 haftada bir + Trastuzumab Paklitaksel + Karboplatin + Trastuzumab Kapesitabin + Lapatinib Vinorelbin + Trastuzumab Kapesitabin + Trastuzumab Gemsitabin + Trastuzumab

VAKA # 1 • 14 kez haftalık paclitaxel-karboplatin-trastuzumab ile tam cevap • Takiben trastuzumab tek başına alıyor • Eylül 2012– Beyinde multipl metastazlar – Eksternal radyoterapi

VAKA # 1 Tedavi seçenekleri? • • • Kapesitabin + Lapatinib + Trastuzumab Docetaxel + Karboplatin + Trastuzumab Vinorelbin + Trastuzumab Kapesitabin + Trastuzumab Gemistabin + Cisplatin İlaçsız takip

VAKA # 1 • Ekim 2012 – Lapatinip + Kapesitabin başlandı • Ocak 2013 – Beyin MRI: metastazların sayı ve boyutunda belirgin regresyon- Tedaviye devam • Eylül 2013 – Beyin MRI: Stabil metastatik lezyonlar

TEŞEKKÜRLER