Hepatotoksyczno lekw antyretrowirusowych Elbieta Mularska Zwikszone ryzyko zgonw

Hepatotoksyczność leków antyretrowirusowych Elżbieta Mularska

Zwiększone ryzyko zgonów z powodu zaawansowanej choroby wątroby u osób HIV+. ODTA Chorzów

Hepatotoksyczność u pacjentów zakażonych HIV. l l Pacjenci HIV + biorą wiele różnych leków, o których wiadomo, że powodują uszkodzenie wątroby Pacjenci HIV + mogą mieć „ukrytą” chorobę wątroby l Piorunujące zapalenie wątroby jest rzadkie. l Hepatotoksyczność „przeszkadza” w prawidłowym leczeniu. ODTA Chorzów

LEKI HEPATOTOKSYCZNE l HAART –wszystkie 3 grupy leków l Leki przeciwgruźlicze l Leki przeciwgrzybicze l antybiotyki l Niesterydowe leki przeciwzapalne l Leki psychiatryczne l Zioła l Narkotyki Kombinacje tych leków mogą nasilać toksyczne działanie. ODTA Chorzów

Pozalekowe przyczyny uszkodzenia wątroby u pacjentów HIV +. l Zapalenie wątroby typu B l Zapalenie wątroby typu C l Zapalenie wątroby typu A l Inne wirusowe zapalenia wątroby l Stłuszczenie wątroby l Alkoholowa choroba wątroby l Stwardniające zapalenie dróg żółciowych l Nowotwór wątroby ODTA Chorzów

Mechanizm uszkodzenia wątroby. l Bezpośredni wpływ lub idiosynkrazja l Wewnętrzna toksyczność lub uwarunkowania genetyczne l Reakcja nadwrażliwości lub reakcja alergiczna Typy uszkodzenia wątroby - cholestatyczne - uszkodzenie hepatocytów ODTA Chorzów

Mechanizm uszkodzenia wątroby związany z HAART i innymi czynnikami. ODTA Chorzów

Czy leki HAART są hepatotoksyczne? Badanie retrospektywne pacjentów HIV+ zaczynających HAART (N=394) - 7% HBs. Ag + - 15% HCVAb + 12% bez PWZW vs 37% z PWZW wzrost ALT > 5 x. ULN RR – 2, 78 dla HBs. Ag+ RR – 2, 46 dla HCVAb+ Badanie prospektywne pacjentów HIV+ zaczynających HAART (N=298) - 71% PIs 10% pacjentów - wzrost transaminaz >3 -4° toksyczno. (30% brało RTV) RR – 3, 7 dla HIV/PWZW (95%Cl, 1, 0 -11, 8) ODTA Chorzów Den Brinker et al. AIDS 2000 Sulkowski et al. JAMA 2000

Czy leki HAART są hepatotoksyczne? Badanie prospektywne pacjentów HIV+ rozpoczynający HAART (N=1255) - 7, 2% HBs. Ag + Pacjenci HIV+ rozpoczynający HAART (N=208) - 46, 5% HCVAb + RR – 8, 8 dla HBs. Ag + 7, 9 % pacjentów – transaminaz >5 x ULN RR – 4, 9 dla terapii z RR – 4, 01 dla HCV+ d 4 T RR - 5, 29 dla ALT przed rozpoczęciem HAART ODTA Chorzów Monforte et al. . J AIDS 2001 Prometheus study Gisolf et al. . Clin Inf. Diseas 2001

Czy leki HAART są hepatotoksyczne? Badanie retrospektywne 6, 3% - wzrost ALT >10 x ULN Czynniki ryzyka: - ALT/AST przed rozpoczęciem HAART, - HCV, HBV - NVP lub RTV (hd) - odstawienie 3 TC u HBSAg+ Badanie retrospektywne (N=10011) 6, 2% - ALT 3 lub 4 ° toksyczności dd. I 400 – 10, 3% dd. I 250 – 6, 2% AZT/d 4 T – 5, 4% NVP – 8, 9% EFV- 10, 8% Śmiertelność – 0, 4% Reisler et al. . AIDS. 2001 ODTA Chorzów

Wszystkie 3 klasy leków antyretrowirusowych mogą powodować uszkodzenie wątroby. ODTA Chorzów

Czy leki HAART są hepatotoksyczne? l NRTI – powodują kwasicę mleczanową i stłuszczenie wątroby - najczęściej powyżej 6 miesiąca leczenia l NNRTI – reakcja nadwrażliwości - najczęściej do 12 tygodnia leczenia - nevirapina 15% z 3 -4° toksyczności - efavirenz – 8% l PI - około 6% pacjentów ma wzrost ALT>3 x. ULN - ritonavir – do 30% - indinavir, atazanavir powoduje hiperbilirubinemię - Wszystkie PIs hamują cytochrom p 450 3 A 4 ODTA Chorzów

Inhibitory proteazy (PI) a hepatotoksyczność l Ritonavir, Saquinavir, Lopinavir/r - wzrost poziomu transaminaz - zapalenie wątroby - zwykle bezobiawowe lub nieznaczne objawy (brak apetytu, spadek masy ciała, żółtaczka) ODTA Chorzów

HIPERBILIRUBINEMIA INDINAVIR, ATAZANAVIR - hamują enzym UDP –glucuronosylotransferazę - wzrost niezwiązanej bilirubiny - do 47% leczonych pacjentów - do 2% przerywa ATZ (Busti 2004) - gdy BILIRUBINA < 3 mg/dl – kontynuować leczenie ODTA Chorzów

NNRTI a Hepatotoksyczność Delavirdine Efavirenz Nevirapine ODTA Chorzów

NNRTI a Hepatotoksyczność Retrospektywne badanie na 272 HIV+ pacjentach Wyniki: 1. u 1, 1% pacjentów ALT > 3 lub 4° toksyczności 2. brak różnic między EFV, NVP, DLV Palmon et al. . J AIDS 2002 Prospektywne badanie na 568 HIV+ pacjentach Wyniki: 1. NVP - u 15, 6% pacjentów ALT > 3 lub 4° toksyczności 2. EFV- u 8% pacjentów ALT > 3 lub 4° Sulkowski et al. . Hepatology 2002 toksyczności ODTA Chorzów

Hepatotoksyczność Nevirapiny 1. Największe ryzyko w ciągu 8 -12 tygodni od rozpoczęcia leczenia. 2. Objawy: grypopodobne, nudności, wymioty, ból brzucha, żółtaczka, gorączka, wysypka. 3. Piorunujące zapalenie wątroby. 4. Czynniki ryzyka: - HBV, HCV - C 2 H 5 OH - Stłuszczenie wątroby - wysoka liczba CD 4 (>400/µl u mężczyzn; >250/µl u kobiet) - płeć żeńska oraz ciąża ODTA - podwyższone wartość ALT i AST przed leczeniem Chorzów

Hepatotoksyczność Nevirapiny ODTA Chorzów

Postępowanie u osób z objawami uszkodzenia wątroby. PACJENT OBJAWOWY: 1. Znaleźć i usunąć inne niż HAART przyczyny uszkodzenia wątroby. 2. przerwać leki ARV. 3. UWAGA - jeśli pacjent HBV+ leczony 3 TC, FTC lub TDF 4. Po ustąpieniu objawów i normalizacji transaminaz – powrót do leczenia ARV. ODTA Chorzów

Postępowanie u osób z objawami uszkodzenia wątroby. PACJENT BEZOBJAWOWY: 1. Znaleźć i usunąć inne niż HAART przyczyny uszkodzenia wątroby. 2. jeśli ALT > 5 - 10 X ULN przerwać leki ARV LUB kontynuować, ale ściśle monitorując. 3. Po ustąpieniu objawów i normalizacji transaminaz – powrót do leczenia ARV. 4. jeśli ALT < 5 - 10 X ULN kontynuować leczenie. ODTA Chorzów

Monitorowanie parametrów wątrobowych u pacjenta z HAART. l Jeśli HAART z Nevirapiną – - kontrola ALT, AST w schemacie – 0, 2 i 4 tydzień, co miesiąc przez kolejne 3 miesiące i następnie co 3 miesiące. l HAART bez Nevirapiny – - kontrola ALT, AST co najmniej co 3 -4 miesiące DHHS 2005 ODTA Chorzów

Dawkowanie leków u pacjentów z niewydolnościa wątroby. Lek Amprenavir Atazanavir Fosamprenavir Indinavir skala Child-Pugha dawkowanie 5 -8 450 mg BID 9 -12 300 mg BID 7 -9 300 mg qd >9 niezalecany 5 -8 700 mg BID 9 -12 niezalecany 600 mg q 8 h ODTA Chorzów

Wnioski l Wszyscy pacjenci HIV + powinni mieć przed rozpoczęciem leczenia ART oznaczoną aktywność transaminaz. l Podwyższone wartości transaminaz wymagają dalszej diagnostyki l Podwyższone wartości transaminaz przed leczeniem zwiększają ryzyko powikłań wątrobowych w czasie leczenia ARV l Pacjenci obciążeni chorobami wątroby wymagają bardzo dokładnego monitorowania trakcie leczenia ARV i dobrania leków potencjalnie najmniej hepatotoksycznych. ODTA Chorzów

chronic hepatitis cirrhosis HCC ODTA Chorzów

DZIĘKUJĘ! Dziękuję ODTA Chorzów