Hepatopatii neonatale i ale sugarului mic cu colestaz

Hepatopatii neonatale şi ale sugarului mic cu colestază

Miethke A. şi Balistreri W. (2008) împart aceste hepatopatii în două mari categorii: I. Sporadice sau tranzitorii II. Familiale

I. Hepatopatiile sporadice sau tranzitorii sunt A. Colestaza asociată cu infecţie: 1) Bacteriană: a) Sepsis cu endotoxemie (în special infecţia urinară, gastroenterita) b) Lues, toxoplasmoză, listerioza, tuberculoza 2) Virală (congenitală sau perinatală): a) Asociată cu insuficienţa hepatică neonatală: HSV 1 -2, HHV 6, Paramyxovirus b) CMV, HIV (!) c) Hepatita B sau C (rar) B. Colestaza asociată cu toxine 1. 2. Colestază asociată nutriţiei parenterale Medicamente: (fetopatia indusă de alcool, consumul de amfetamine de către mamă in timpul sarcinii)

C. Hipoxia/hipoperfuzia perinatală: 1. 2. Insuficienţa cardiacă severă Boli vasculare (sindromul Budd-Chiari, hemangioame multiple) D. Variate: 1) 2) 3) 4) Boli hematologice: a) Histiocitoza Langerhans b) Sindromul de bila groasă (după hemoliză) Neoplazii: Leucemia neo-natală Autoimunitate: a) Lupus neonatal b) Anemie hemolitică autoimună cu hepatită cu celule gigante Obstrucţie intestinală E. “Idiopatică”

II. Familiale A. Dezordini în biosinteza acizilor biliari: 1. Primare: 3 - -hidroxisteroid delta 4 -C 27 steroid dehidrogeneza/isomeraza, delta 4 -3 -oxosteroid 5 -reductaza 2. Secundare: sindromul Zellweger: dismorfism craniofacial (cu frunte înaltă proeminentă, fontanela anterioară larg deschisă, borduri supraorbitare hipoplazice, baza nasului lăţită, micrognaţie, anomalii ale lobilor urechilor), pliuri cutanate supranumerare la nivelul cefei, anomalii cerebrale cu retard mental, hipotonie, hipoacuzie, cataractă congenitală, glaucom, degenerare retiniană, chiste renale. Poate asocia ciroza în evoluţie, datorită numarului redus de peroxizomi hepatici

sindromul Smith-Lemli-Opitz- deficit in sinteza colesterolului ( deficit in 3 betahydroxysterol-delta 7 -reductaza) -forma gravă prezintă malformaţii congenitale multiple ( avorturi spontane sau deces in primele luni de viaţă) -dismorfism facial: microcefalie -sindactilie degetele II/III -retard mental, frecvent autism

II. Familiale- continuare B. Dezordini ale transportului membranar: 1. Dezordini ale secreţiei “canaliculare”: a) Transportul ionic ( deficienţe ale genei CFTR , fibroza chistică) b) Transportul acizilor biliari -deficitul în BSEP= Bile Salt Export Pump: - PFIC 2= Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis tip 2 - BRIC 2= Benign Recurrent Intrahepatic Cholestasis c) Transportul fosfolipidic (deficitul în MDR 3 in PFIC 3= Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis tip 3 ) MDR 3= Class III multidrug resistance (MDR) P-glycoproteins (P-gp): mediază translocarea fosfatidilcolinei prin membrana canaliculară a hepatocitului

2. Suferinţe complexe, multiorganice a) Defective aminophospholipid lipase ( mutatii ale genei FIC 1 in cadrul PFIC 1 (progressive familial intrahepatic cholestasis type 1) şi BRIC 1 ( benign recurrent intrahepatic cholestasis) b) Colestaza cu limfedem (Sindromul Aagenaes) c) Defective vacuolar protein sorting: mutaţii ale VPS 33 B (vesicle mediated protein sorting, cu rol important în segregarea moleculelor intracelulare) în cadrul sindromului ARC (arthrogryposis, renal dysfunction and cholestasis ) d) Afecţiunile joncţiunilor intercelulare epiteliale (tight junctions), la nivelul cărora care funcţionează, ca nişte bariere selective între celule, proteinele transmembranare numite claudine. Claudinele funcţionează mai degrabă ca nişte canale de transport (mutaţia Claudinei 1 dă naştere la sindromul NISCH descris in 2002=Neonatal ichthyosis-sclerosing cholangitis: hipotrichoza scalpului, ichtioză, colangită sclerozantă e) Deficitele de conjugare a acizilor biliari : mutaţii ale TJP 2 =tight junction protein 2 şi BAAT ( bile acid Coenzyme A amino acid Nacyltransferase) în cadrul hypercholanemiei familiale (caracterizată prin concentraţii crescute de acizi biliari, prurit si malabsorbţia lipidelor)

C. Dezordini în embriogeneză: 1) Afectarea sistemului de semnalizare Jagged 1 -Notch 2, implicat in calea de diferenţiere a hepatoblastilor în colangiocite: (sindromul Alagille) 2) Fibroza congenitală sau Boala polichistică infantilă, Boala Caroli 3) Sindroame rare care pot asocia colestaza: • Sindromul hepatico-pancreatico-renal descris de Ivemark* (fibroză pancreatică, displazie renală, disgenezie hepatică) • sindromul Jeune= distrofia asfixiantă toracică, o displazie scheletala în care exista afectare multiorganica cu insuficienţă respiratorie cronică, insuficienţă renală, leziuni chistice de pancreas, anomalii ale retinei, anomalii hepatice de la icter până la ciroza biliară) • În sindromul Bardet-Biedl (obezitate, polidactilie, distrofie retiniana, afectare renală, hipogonadism, retard mental) poate exista dilatarea ductelor intrahepatice cu diferite grade de fibroză 4) Represia activitaţii HNF-1 β ( hepatocite nuclear factor β) cu rol esenţial în morfogeneza ductelor biliare, celulelor renale şi a pancreasului : tablou clinic de colestază neonatală şi posibila dezvoltare de DZ tip 2 tipul 5 MODY=maturity onset diabetes of the young)

D. Dezordini metabolice: 1. 2. 3. 4. E. F. 1. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. Metabolismul acizilor aminaţi: tirozinemia Metabolismul lipidic: Boala de stocaj al esterilor de colesterol (Wolman), cerebrotendinous xanthomatosis, B. Gaucher. Metabolismul hidraţilor de carbon: Galactozemia, Fructozemia, Glicogenoza de tip IV Defecte ale ciclului ureei: Citrulinemia de tip II. Endocrinopatii: Panhipopituitarism (displazia septo-optică), hipotiroidism. Neclasificabile: Boala de stocaj a fierului – necontrolată Hepatopatii mitocondriale Boala Nieman-Pick Limfohistiocitoza hemofagocitică Sindromul Mc. Cune-Albright ( caracterizat prin triada: pubertate precoce la fetiţe, displazie fibroasă poliostotică, pete café-au-lait) Ciroza copilului indian nord-american Deficitul în 1 antitripsină Dezordine congenitală a glicozilării G. “Hepatita neonatală” idiopatică

Sdr Mc. Cune Albright Pete café au lait Leziuni balonizante litice osoase fără reacţie periostală localizate la oasele carpiene, metacarpiene, ulna distală , radius şi falange în sdr. Mc Cune Albright

Cauzele colestazei extrahepatice neo-natale şi ale sugarului Atrezia biliară Strictură a “ductului biliar” Chist de coledoc Anomalii ale joncţiunii pancreatico-duodenale (ex. canal lung comun pancreatico-biliar) Sindromul de bilă groasă (în incompatibilităţile grave AB 0) Masă tumorală: Intraductulară: rabdomiosarcom Extraductulară: hepatoblastom, neuroblastom Coledocolitiază (mai frecventă la prematuri!)

Evaluarea stadială a colestazei neonatale: A. Diferenţierea colestazei de icterul fiziologic al n. n. şi precizarea severităţii bolii: 1) Evoluţia clinică: Istoric AHC – familiale Ex. obiectiv Culoarea scaunelor 2) Evaluarea de laborator: a) Bilirubinemia • T • D • I

b) • • c) • • B. Teste pentru boală hepato-celulară şi boală biliară: ALT-AST GGT FA Acizii biliari în ser Teste ale funcţiei hepatice: albumina serica timpul de protrombină- a se repeta după administrarea parenterală de vit. K pentru a aprecia gradul disfuncţiei de sinteză glicemia amoniemia Excluderea dezordinilor tratabile şi a cauzelor urgente medicale cauzatoare de colestază: 1) Sepsis bacterian (culturi din sânge, urină etc) 2) Panhipopituitarism: electroliţii în ser, glicemia, TSH/T 4

C. Evaluarea non-invazivă pentru diagnosticul “specific” (care depinde de suspiciunea clinică): 1. Hematologică: Hemoleucogramă completă, Testul Coombs, Reticulocitoza, Feritina 2. Infecţioasă: VDRL şi serologia virală şi/sau PCR (CMV, HIV, HSV etc. ) 3. Metabolică: substanţe reducătoare în urină – galactozemia acizii biliari în urină (defecte de sinteză a acizilor biliari) amino-acizii serici (deficit în citrină) acizii organici în urină (succinylacetone) şi AFP în ser (tirozinemia ereditară) 1 -antitripsina carnitina/acylcarnitina (defectul de oxidare a acizilor graşi)

4. Genetică testul sudoraţiei + găsirea mutaţiei în fibroza chistica de pancreas cariograma (trisomia 18, 21, sindromul ochiului de pisică) teste genetice specifice: pentru JAG 1 in sindromul Alagille; FIC 1, cu denumirea actuala de ATP 8 B 1, in PFIC-1 (Progressive familial intrahepatic cholestasis, type 1 ); ABCB 11 pentru diagnosticul de PFIC-2; ABCB 4 pentru PFIC-3; VPS 33 B pentru sindromul ARC; thymidine phosphorylase, d. GK (deoxyguanosine kinase) si poly. G pentru dezordini mitocondriale

4. Imagistică: – – – Ultrasonografie, HIDA scan (hepatobiliary imino-diacetic acid scan sau cholescintigrafia =procedura radiologica prin care se injecteaza intravenos un trasor si se evalueaza functia tractului biliar), RMN cu varianta MRCP (magnetic resonance cholangiopancreatography ) D. Diferenţierea invazivă a obstrucţiei biliare extrahepatice de dezordinile intrahepatice: 1) Biopsia de ficat (inclusiv pentru microscopie electronică) 2) ERCP(endoscopic retrograde cholangiopancreatography ), aspirat duodenal (analiza constituenţilor biliari) 3) Cholangiogramă intraoperatorie

Consecinţele colestazei cronice (diminuarea fluxului biliar) Reducerea “eliminării” de acizi biliari în intestinului subţiere proximal Retenţie • Acizi biliari Prurit (? !) Hepatotoxicitate • Bilirubinemia Icter • Colesterol Xantoame, Hiperocolesterolemia • Oligoelemente (Cupru, etc) • Alţi compuşi (Prurit-genitori etc. ) Hipertensiune portală: • Hipersplenism • Ascită • Hemoragie (Varice) Scăderea concentraţiei intraluminale a acizilor biliari Malabsorbţia: • Grăsimilor v. Malnutriţie v. Retard al creşterii v. Steatoree • Vitaminelor liposolubile: • A piele uscată etc • D Osteopenie • K Hipoprotrombinemia • E Degenerescenţă neuro-musculară Boală progresivă a ficatului (ciroza biliară) Insuficienţă hepatică

Paucitatea căilor biliare intrahepatice (canaliculelor) Sindromul Alagille cu manifestări: • Hepatice ØPaucitate ductulară ØColestază ØHepatita neonatală ØFibroză ØCiroză ØHipertensiune portală ØInsuficienţă hepatică ØCarcinom hepatocelular ØHamartom nodular • Cardiace • Vasculare • Scheletale • Oculare • Faciale/craniene • Renale • SNC • Cutanate • Dezordini ale creşterii • Pancreatice • Altele Paucitatea non-sindromatică: • Cholangita imun mediată • Acţiune toxică medicamentoasă + alergică: ØInhibitori ai enzimei de conversie (ai angiotensinei) ØAugmentin-ul (!) ØEritromicina ØKetoconazol ØAmiodarona • Infecţiile: ØCMV ØReovirus etc. (în evoluţie progresând cu o posibilă boală mediată imun) • “Injurii” biliare ischemice

RMN sectiune coronala: imagine de vertebra in fluture la nivel T 6