Hepatitis C Sesin Magistral Dra Adria Tinoco R

Hepatitis C Sesión Magistral Dra. Adria Tinoco R 2 MI Asesor: Dr. Adrián Camacho Programa Multicéntrico de Residencias Médicas marzo de 2015

Abreviaturas nm Nanómetro PFHs Pruebas de funcionamiento hepático NS No estructural ALT Alanin Aminotrasferasa HIV Virus de inmunodeficiencia humana PEG INF Interferón Pegilado VHB Virus de la hepatitis B FDA Food and Drug Administration VHC Virus de la hepatitis C SVR Respuesta viral sostenida Hepato. Ca Hepatocarcinoma AM Afroamericanos Ac Anticuerpos NAM No Afroamericanos

Índice • • Generalidades Historia Características del VHC Epidemiología y factores de riesgo Inmunopatogénesis Historia natural de la enfermedad Pruebas de laboratorio Tratamiento

Objetivos • Revisar aspectos importantes sobre la infección del VHC • Conocer los esquemas de tratamiento actual • Actualización en nuevos tratamientos

Generalidades A • Autolimitada • No se desarrolla cronicidad B • 80% de los pacientes con infección aguda se curan • 20% desarrolla cronicidad C • 20% de los pacientes tienen un curso agudo • 80% desarrolla cronicidad D • Coexiste con la B • Curso más agresivo y mayor riesgo de cáncer E • Autolimitda • 10 -20% embarazadas tienen un curso fulminante

Generalidades Más de 180 millones de enfermos a nivel mundial • • Cronicidad (85 -90%) Cirrosis Carcinoma Hepatocelular Indicación más común de trasplante hepático Rosen HR. Chronic hepatitis C infection. N Engl J Med. 2011 Jun 23; 364(25): 2429 -38

Historia 1970´s Pruebas serológicas para Hepatitis A y B Hepatitis No-A, No-B por transfusión de sangre 1980´s Identificación de un virus con envoltura lipídica 1989 Identificación del agente “Virus de la Hepatitis C” Stuart C. Ray et al. Hepatitis C. In: Mandell G L. , Bennet. JE. Dolin R. Principles and Practice of Infectious Diseases. 7 th. Ed: Churchill Livingstone Elsevier. Philadelphia PA. USA. 2010: Pág. 2156 -87

Virus Género: Hepaciviridae Familia: Flaviviridae Diámetro de 55 nm Genoma de RNA en sentido positivo • Envoltura lipídica • • Stuart C. Ray et al. Hepatitis C. In: Mandell G L. , Bennet. JE. Dolin R. Principles and Practice of Infectious Diseases. 7 th. Ed: Churchill Livingstone Elsevier. Philadelphia PA. USA. 2010: Pág. 2156 -87

Estructura del Virus de la Hepatitis C 45 nm Envoltura lipídica Sitio de unión a CD 81 RNA 10 Kb 5’ C E 1 E 2/NS 1 NS 2 3’ NS 3 NS 4 NS 5 ? Nucleocápside Envoltura P. ensamble Red membranosa Proteasa RNA helicasa polimerasa Lauer G. M. et al: Hepatitis C Infection. N Engl J Med 2001; 345: 14 -25 Rosen HR. Chronic hepatitis C infection. N Engl J Med. 2011 Jun 23; 364(25): 2429 -38

Ciclo vital del virus CD 81 SR-BI LDL-R p. H Ciclofilina B mi. R-122 NS 5 B Rd. RP + NS 3 Helicasa

Prevalencia de genotipos Stuart C. Ray et al. Hepatitis C. In: Mandell G L. , Bennet. JE. Dolin R. Principles and Practice of Infectious Diseases. 7 th. Ed: Churchill Livingstone Elsevier. Philadelphia PA. USA. 2010: Pág. 2156 -87

Prevalencia de genotipos en México Márquez-Rosales MG y cols: Frecuencia y distribución de genotipos del virus de la hepatitis C. Rev Mex Patol Clin, 2008; Vol. 55, Núm. 2: 79 -87

Epidemiología Principal vía de transmisión: Parenteral • • • Uso de drogas ilícitas IV Transfusiones Contacto sexual Perinatal Procedimientos médicos Stuart C. Ray et al. Hepatitis C. In: Mandell G L. , Bennet. JE. Dolin R. Principles and Practice of Infectious Diseases. 7 th. Ed: Churchill Livingstone Elsevier. Philadelphia PA. USA. 2010: Pág. 2156 -87

Factores de riesgo • Drogas Intravenosas • Transfusiones sanguíneas u órganos antes de 1992 • Hemodiálisis prolongada • Niveles elevados de AST Wong T. et al: Hepatitis C: a review for primary care physicians. CMAJ 2006; 174: 649 -59

Factores de riesgo • Trabajadores de la salud • Infección con HIV • Infección con VHB • Niños nacidos de madres con VHC • Encarcelamiento Wong T. et al: Hepatitis C: a review for primary care physicians. CMAJ 2006; 174: 649 -59

Vías de transmisión Vía Prevalencia Transmisión parenteral La mayoría relacionada con uso de drogas ilícitas intravenosas 70% Infección nosocomial 10% Pacientes con hemodiálisis 8% Perinatal 4 -7% Sexual 1. 8% Jou Janis, Muir Andrew: In Clinic: Hepatitis C. Ann Intern Med 2008; 148: ITC 6 -1 -16

Inmunopatogénesis Inmunidad Innata • Bloqueo en la producción e inducción del IFN tipo 1 • Inhibición de la función de la células dendríticas Inmunidad adquirida • Supresión de la función de las células T • Disminución de la IL-2 • Anergia de CD 8+ • Expansión de CD 4 productoras de IL-10 Szabo G, Dolganiuc A. HCV immunopathogenesis: virus-induced strategies against host immunity. Clin Liver Dis. 2006 Nov; 10(4): 753 -71

TLR-3 ARN viral TR IF NS 3/4 A NF k. B IRF-3 RIG-1 IRF-3 IPS-1 NF k. B IFN-β Szabo G, Dolganiuc A. HCV immunopathogenesis: virus-induced strategies against host immunity. Clin Liver Dis. 2006 Nov; 10(4): 753 -71

Inmunidad innata Interferón Tipo I TLR-3 Inhibición por NS 3/4 a La inmunidad innata es deficiente contra el virus, por lo que la defensa principal es la inmunidad adquirida, Célula presentadora de antígeno

Inmunidad adquirida CD 8 Proliferación de células IL-12 CHM I TCR Célula presentadora de antígeno Expresa los antígenos virales TCR CHM II IL-2 CD 4 Linfocitos

Inmunidad humoral deficiente Y Y Y Virus mutante Y

Patogénesis CD 4+ CD 4 CD 8 Citocinas (IL-10, TNF-a, TGF- PDGF) TGF- Daño celular Células de Kupffer Hepatocitos Activación Células estelares Fibrosis

Historia natural Femenino, joven Exposición >30 años Infección Aguda Infección Crónica Resolución de la enfermedad 10 -15% Alcohol, HIV, VHB, masculino, edad avanzada Wong T. et al: Hepatitis C: a review for primary care physicians. CMAJ 2006; 174: 649 -59 Cirrosis 20% Hepato. Ca 4%/año <20 años

Factores potenciales para el desarrollo de cirrosis Hospedero Virales • Carga Viral • Genotipo 1 b • Diversidad de cuasiespecies • Proteínas virales • • Edad Sexo Raza Coinfecciones (VHB, VIH) • Enfermedad hepática concomitante • Obesidad • Inmunosupresión (CD 4 <200) Patel K. et al. Diagnosis and treatment for chronic hepatitis c infection. BMJ 2006. 332: 1013 -7 Ambientales • Alcohol (> 50 g/día) • Tabaquismo • Toxinas ambientales

Hepatitis C aguda Infección Sintomática (10 -15%) 45 -75% Infección crónica Asintomática (85 -90%) 25 -52% 10 -15% Resolución espontánea Anurag Maheshwari, Stuart Ray, et al. Acute Hepatitis C. Lancet 2008; 372: 321 -32 85 -90% Infección crónica

Hepatitis C aguda • Frecuentemente asintomática • Se acompaña de síntomas prodrómicos Síntoma % Ictericia 71 Cuadro parecido a gripe 64 Coluria y acolia 36 Náusea y vómito 34 Dolor en cuadrante abdominal superior derecho 26 Anurag Maheshwari, Stuart Ray, et al. Acute Hepatitis C. Lancet 2008; 372: 321 -32

Hepatitis C crónica • Asintomática durante mucho tiempo • Síntomas inespecíficos • Cirrosis e hipertensión portal • Resistencia a la insulina en 50% Wong T. et al: Hepatitis C: a review for primary care physicians. CMAJ 2006; 174: 649 -59

Manifestaciones extrahepáticas • Crioglobulinemia mixta • Artritis • Glomerulonefritis membranoproliferativa • Liquen plano • Síndrome de Sjögren • Linfoma • Porfiria cutánea tarda • Vasculitis leucocitoclástica • Púrpura trombocitopénica idiopática • Nefropatía membranosa Jou Janis, Muir Andrew: In Clinic: Hepatitis C. Ann Intern Med 2008; 148: ITC 6 -1 -16

Carcinoma Hepatocelular • Empeoramiento de los síntomas y signos de cirrosis • Pérdida de peso • Masa abdominal palpable • Mortalidad del 63% Jou Janis, Muir Andrew: In Clinic: Hepatitis C. Ann Intern Med 2008; 148: ITC 6 -1 -16

Pruebas de laboratorio Prueba Ac HVC ELISA 93 -99% de sensibilidad y especificidad No distingue entre enfermedad aguda y crónica RNA HVC Se usa para evaluar infección crónica y es la prueba confirmatoria Transaminasas Se correlacionan con daño hepático Otras PFH´s TP, bilirrubinas totales, fosfatasa alcalina, albúmina, proteínas totales, Plaquetas Son bajas en la cirrosis, baja sensibilidad Serología de VIH Comparten factores de riesgo Serología VHB Diagnóstico diferencial o descartar enfermedad concomitante Genotipo VHC Para determinar los grados de respuesta al tratamiento y la duración Jou Janis, Muir Andrew: In Clinic: Hepatitis C. Ann Intern Med 2008; 148: ITC 6 -1 -16

RNA VHC • Establece el diagnóstico en etapas iniciales de la infección • Pacientes inmunocomprometidos • Permite establecer la dosis y duración de la terapia antiviral • No se relaciona con el daño hepático Stuart C. Ray et al. Hepatitis C. In: Mandell G L. , Bennet. JE. Dolin R. Principles and Practice of Infectious Diseases. 7 th. Ed: Churchill Livingstone Elsevier. Philadelphia PA. USA. 2010: Pag. 2156 -87

Curso de la hepatitis C aguda ALT ( u/l ) ALT Anti HVC RNA VHC presente 800 400 200 100 50 NORMAL 0 1 2 3 4 5 6 12 Meses Anurag Maheshwari, Stuart Ray, et al. Acute Hepatitis C. Lancet 2008; 372: 321 -32 24 36 48

Curso de la hepatitis C crónica ALT ( u/l ) ALT Anti HVC RNA VHC presente RNA VHC 800 400 200 100 50 NORMAL 0 1 2 3 4 5 6 12 Meses Anurag Maheshwari, Stuart Ray, et al. Acute Hepatitis C. Lancet 2008; 372: 321 -32 24 36 48

Pruebas de laboratorio Aminotransferasa s elevadas Anti VHC Elisa + Infección por VHC ¿Paciente inmunocompetente? - Si Repetir anti-VHC al 3 er y 6 to mes postexposición si hay factores de riesgo No RNA VHC Prueba de confirmación + - Infección curada Wong T. et al: Hepatitis C: a review for primary care physicians. CMAJ 2006; 174: 649 -59 No Infección

Tratamiento

Eficacia del tratamiento Genotipo 2 y 3 Genotipo 1 Fibrosis mínima Fibrosis avanzada Carga viral baja Carga viral alta Mujeres Hombres < 40 años > 40 años % Respuesta viral sostenida <75 kg de peso >75 kg de peso 0 20 40 60 80 Hadziyannis SJ, Sette H Jr, Morgan TR, et al. Peginterferon-alpha 2 a and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C: a randomized study of treatment duration and ribavirin dose. Ann Intern Med. 2004; 140: 346 -355

¿Quiénes deben recibir tratamiento? Pacientes con riesgo incrementado de desarrollar cirrosis: • • • Sin contraindicaciones absolutas Carga viral detectable >50 IU/ml Enfermedad hepática compensada Biopsia hepática con Metavir >2 Manifestaciones extrahepáticas Stuart C. Ray et al. Hepatitis C. In: Mandell G L. , Bennet. JE. Dolin R. Principles and Practice of Infectious Diseases. 7 th. Ed: Churchill Livingstone Elsevier. Philadelphia PA. USA. 2010: Pag.

Biopsia No existe consenso del intervalo de tiempo apropiado para la biopsia. Sin embargo, 3 -5 años se considera razonable Rosen HR. Chronic hepatitis C infection. N Engl J Med. 2011 Jun 23; 364(25): 2429 -38

Posología Genotipo 1 2 y 3 Interferón alfa 2 a pegilado Ribavirina Interferón alfa 2 b pegilado Tiempo 180 mcg/ semana 800 - 1400 1. 5 Inyección subcutánea mg/día mcg/kg/semana VO 48 semanas 180 mcg/ semana Inyección subcutánea 24 semanas 800 mg/ día VO 1. 5 mcg/kg/semana Un estudio de tratamiento de pacientes con serotipo 1 demostró que no hay diferencia significativa en cuanto a respuesta viral sostenida y tolerabilidad entre ambos interferones Mc. Hutchinson JG, Lawitz EJ, Shiffman ML, et al: IDEAL Study Team: Peginterferon alfa-2 b or alfa-2ª with ribavirin for treatment of hepatitis C infection. N Engl J Med. 2009; 361(6): 580 -93

Contraindicaciones para tratamiento de Interferón alfa pegilado/ Ribavirina Absolutas • < 3 años • Falta de apego al tratamiento • Insuficiencia hepática descompensada • Uso de drogas IV • Embarazo • Enfermedades concomitantes no controladas • • Relativas Receptor de trasplante Anemia severa Trombocitopenia (40 mg/dl) Neutropenia Hemoglobinopatías Enfermedad cardiaca no controlada Enfermedad Cerebrovascular Insuficiencia renal Wong T. et al: Hepatitis C: a review for primary care physicians. CMAJ 2006; 174: 649 -59

Candidato para terapia sin contraindicaciones Genotificación VHC Genotipo 2 o 3 Genotipo 1, 4, 5 o 6 PEG-IFN + Rivabirina Biopsia hepática, carga viral PEG-IFN + Rivabirina Wong T. et al: Hepatitis C: a review for primary care physicians. CMAJ 2006; 174: 649 -59

Genotipo 2 o 3 Semana 24. Suspende tratamiento Carga viral 1 Genotipo 1 Semana 12 Carga viral 1 < 2 -log de caída - + No. Fin respuesta del Detener tratamiento 6 meses carga viral Falla al tratamiento + Recaída > 2 -log con ARN detectable > 2 -log con ARN indetectable Continuar tratamiento Semana 24 Carga viral + No respuesta - - Continuar tratamiento Respuesta viral sostenida Semana 48 Carga viral + No respuesta Wong T. et al: Hepatitis C: a review for primary care physicians. CMAJ 2006; 174: 649 -59 - Termina tratamiento

Efectos adversos Interferón alfa comunes • >10 % • Supresión de médula ósea • Fatiga • Náusea vomito • Síntomas parecidos a gripe • Cefalea • Pérdida de peso • Fiebre de bajo grado • Irritabilidad • Alopecia Ribavirina • • >10 % Anemia hemolítica Prurito Fatiga Eritema Tos Sinusitis Wong T. et al: Hepatitis C: a review for primary care physicians. CMAJ 2006; 174: 649 -59 Interferón combinado o monoterapia muy raras • <1% • Tiroiditis autoinmune • Convulsiones • Ideas suicidas • Retinopatía • Fibrosis pulmonar

¿Qué hacer si no hay respuesta al tratamiento? 1. Evaluar el tratamiento: a) La combinación de los fármacos b) La adherencia del paciente al tratamiento c) Que las dosis hayan sido correctas 2. Biopsia Si hay posibilidades de mejorar los factores se puede repetir el esquema Considerar trasplante de higado 3. Terapia de mantenimiento (prolongada) para reducir los riesgos de cirrosis 4. Ensayos clínicos de los nuevos fármacos Jou Janis, Muir Andrew: In Clinic: Hepatitis C. Ann Intern Med 2008; 148: ITC 6 -1 -16

Inhibidores de Proteasa • Boceprevir y Telaprevir • Inhibidores selectivos de la NS 3 • Aprobados por la FDA en 2011 • Principales efectos adversos: anemia y disgeusia Pearlman BL. Protease inhibitors for the treatment of chronic hepatitis C genotype-1 infection: the new standard of care. Lancet Infect Dis. 2012 Sep; 12(9): 717 -28

• Se trataron 403 pacientes divididos en 3 grupos: • Grupo 1: Placebo +INF+Riv • Grupo 2: Boceprevir +INF+Riv 32 semanas • Grupo 3: Boceprevir +INF+Riv 48 semanas Bacon BR, Gordon SC, Lawitz E, Marcellin P, Vierling JM et al. Boceprevir for previously treated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med. 2011 Mar 31; 364(13): 1207 -17

• Tasa de Respuesta Viral Sostenida: Grupo 1 21%, Grupo 2: 59% y Grupo 3: 66% • Carga viral indetectable a la semana 8: Grupo 2: 86% y Grupo 88% Bacon BR, Gordon SC, Lawitz E, Marcellin P, Vierling JM et al. Boceprevir for previously treated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med. 2011 Mar 31; 364(13): 1207 -17

• Se trataron 938 NAM y 159 AM pacientes divididos en 3 grupos: • Grupo 1: Placebo +INF+Riv • Grupo 2: Boceprevir +INF+Riv 32 semanas • Grupo 3: Boceprevir +INF+Riv 48 semanas Poordad F, Mc. Cone J Jr, Bacon BR, Bruno S, Manns MP Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med. 2011 Mar 31; 364(13): 1195 -206

• • Respuesta virológica sostenida: Grupo 1: 40% (NAa) y 23% (Aa) Grupo 2: 67% (NAa) y 42% (Aa) Grupo 3: 68% (NAa) y 53% (Aa) Poordad F, Mc. Cone J Jr, Bacon BR, Bruno S, Manns MP Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med. 2011 Mar 31; 364(13): 1195 -206

• Sofosbuvir + Ribavirina resulta en una SVR a la semana 24 en pacientes con genotipos 2 y 3 comparados con aquellos recibiendo interferón Gane E, Stedman C, Hyland R, Ding X. Nucleotide Polymerasa Inhibitor Sofosbuvir plus Ribavirin for Hepatitis C. N Engl J Med. 2013 368: 34 -44

• En subtipo 1 el 84% logró una VRS a las 24 semanas • 10% de los pacientes resistentes a tratamiento con subtipo 1 lograron VRS a las 24 semanas Gane E, Stedman C, Hyland R, Ding X. Nucleotide Polymerasa Inhibitor Sofosbuvir plus Ribavirin for Hepatitis C. N Engl J Med. 2013 368: 34 -44

• 327 participantes con subtipos 1, 4, 5, 6 Sofosbuvir/PEG INF/Ribavirina por 12 semanas • 499 participantes con subtipos 2 y 3 Sofosbuvir/Ribavirina por 12 semanas PEG INF/Ribavirina por 24 semanas Lawitz E, et al. Sofosbuvir for Previosly Untreated Chronic Hepatitis C Infection. N Engl J Med. 2013 368: 1878 -87

• VSR en 90% de los participantes del primer grupo • VSR en 67% de los participantes del segundo grupo (subtipo 2 > subtipo 3) • Efectos adversos menos comunes con Sofosbuvir Lawitz E, et al. Sofosbuvir for Previosly Untreated Chronic Hepatitis C Infection. N Engl J Med. 2013 368: 1878 -87

¿Trasplante Hepático? • Escala de MELD igual o mayor de 10 • Predice sobrevivencia en los siguientes 3 meses • Carcinoma Hepatocelular MELD Score = 9, 57 Ln(Creat) + 3, 78 Ln(Bili) + 11, 2 Ln(INR) + 6, 43 El rango de valores va de 6 a 40. El valor mínimo es 1 para cada una de las variables. Se usa para pacientes mayores de 12 años. El valor se redondea al entero más cercano. AASLD practice guidelines: Evaluation of the patient for liver transplantation. Hepatology. 2005; 41: 1407 -

Vacuna • No se ha conseguido éxito in vitro • Mala respuesta humoral inicial • Las reinfecciones pueden generar una respuesta eficiente • Vacuna terapeutica Grebely J, Prins M, Hellard M, Cox AL, Osburn WO, Lauer G, Hepatitis C virus clearance, reinfection, and persistence, with insights from studies of injecting drug users: towards a vaccine. Lancet Infect Dis. 2012 May; 12(5): 408 -14