HEPATITIS AUTOINMUNE PROBLEMAS CLINICOS Y TERAPEUTICOS Miguel BRUGUERA

HEPATITIS AUTOINMUNE PROBLEMAS CLINICOS Y TERAPEUTICOS Miguel BRUGUERA Servicio de Hepatología Hospital Clínico, Barcelona La Habana, marzo 2008

EXPRESION CLINICA DE LA HEPATITIS AUTOINMUNE Elevación de ALT Hipergammaglobulinemia ANA, AML y/o ALKM No colestasis, virus, ni alcohol Asintomática 15 % ALT y GGT bajas Poco progresiva Oligosintomática 55 % Astenia, artralgias Feld JJ et al, Hepatology, 2005 Ictérica 25 % Hepatitis agudalike Fulminante 5% Necrosis submasiva Kessler WR et al, Clin Gastroenterol Hepatol, 2004

HISTOPATOLOGIA DE LA HAI Hepatitis portal HEPATITIS DE INTERFASE Cirrosis

SCORE SIMPLIFICADO PARA EL DIAGNOSTICO DE LA HAI 0 1 2 ANA, AML negativo 1/40 – 1/80 > 1/80 Ig. G o G. globulina normal > 1, 5 n Histología - Compatible Típica Marcadores de hepatitis si - no 5 puntos: diagnóstico probable, 6 o más: diagnóstico definitivo Hennes EM et al, AASLD 2005

PROBLEMAS DIAGNOSTICOS EN LA HEPATITIS AUTOINMUNE • Ausencia de anticuerpos • Autoanticuerpos positivos en paciente con hepatitis crónica C • Hepatitis autoinmune con colestasis • Biopsia hepática con necrosis centrolobulillar

HEPATITIS AUTOINMUNE SIN AUTOANTICUERPOS EN SUERO • 10 – 20 % de los casos • Buscar otros autoanticuerpos (anti LC 1, p. ANCA…) • Ensayar tratamiento esteroideo si : 1) se han excluido otras causas de hepatopatía; 2) el paciente es mujer; 3) existe alguna manifestación autoinmune o 4) la biopsia hepática es compatible • A veces aparecen los autoanticuerpos después de iniciado el tratamiento inmunosupresor

AUTOANTICUERPOS EN PACIENTES CON HEPATITIS CRONICA C • Pensar en HAI asociada a la HC-C si ALT > 5 n, ANA o AML > 1/320, sexo femenino, anomalías autoinmunes extrahepáticas o aumento de las gammaglobulinas • Valorar la biopsia hepática (mucha actividad, células plasmáticas) • Si se mantiene la sospecha de HAI ensayar corticoides Washington MK, Modern Pathol, 2007

HEPATITIS AUTOINMUNE CON COLESTASIS Síndrome de solapamiento Formas sucesivas o simultáneas AMA positivo Fosf. Alc > 2 n Bx = lesión ductal CBP HAI 2 o 3 criterios de CBP y de HAI Chazouillières et al, Hepatology 1998 ALT > 5 n Ig. G > 2 n o AML + Bx = hepatitis de interfase

HEPATITIS AUTOINMUNE CON NECROSIS CENTROLOBULILLAR

DEBUT COMO UNA HEPATITIS AGUDA INTERPRETACIÓN HISTOLOGIA Inicio de la HAI 1 Necrosis central sin daño portal Exacerbación de la HAI 2 Hepatitis de interfase 1. Pratt DS et al, Gastroenterology, 1992 2. 2. Nikias GA et al , J Hepatol, 1994

TRATAMIENTO DE LA HAI. Conceptos básicos • Sin tratamiento la HAI reduce la expectativa de vida de los casos sintomáticos • La prednisona es eficaz • Muchos pacientes recaen al parar el tratamiento • Algunos pacientes presentan una respuesta subóptima • La respuesta subóptima favorece la progresión a la cirrosis

RIESGO DE DESARROLLO DE CIRROSIS DURANTE EL TRATAMIENTO Factores de riesgo • Dosis inicial de prednisona < 20 mg/d • Dosis de mantenimiento < 10 mg/d • ALT > 40 UI/L durante el seguimiento • Recaída antes de los 3 meses de normalizadas las ALT Hacen cirrosis No hacen cirrosis ALT N en el follow-up 28 % 78 % Suspensión tratamiento 86 % 51 % Recaídas 92 % 58 % Varma et al, AJG, 2004 Miyake, J Hepatol, 2005

CUESTIONES A CONSIDERAR • • ¿Cuándo está indicado? ¿Cuál es la pauta recomendada? ¿Cuándo suspenderlo? ¿Qué hacer en caso de falta de respuesta, de respuesta subóptima o de intolerancia? • ¿Deben tratarse igual los ancianos y las gestantes?

INDICACIONES DEL TRATAMIENTO Absolutas Síntomas (ictericia) Enfermedad progresiva AST > 5 n o G. globulinas > 2 n Necrosis en puentes o hepatitis de interfase marcada No hay indicación No síntomas Alteración bioquímica leve (ALT < 3 n) Solo hepatitis portal o cirrosis inactiva Czaja AJ & Freese DK, Hepatology, 2002 A criterio del médico Feld JJ et al, Hepatology, 2005

TRATAMIENTO INICIAL DE LA HAI 1 Semanas 1ª 2ª 3ª 4ª Prednisona (mg/día) 60 40 30 20 mantenimiento 7. 5 - 10 Pred + aza (mg/día) 2 30 + 50 20 + 50 15 + 50 7. 5 – 10 + 50 2. Preferible en mujeres 1. Esquema de la Mayo Clinic (Montano & Czaja, postmenopáusicas, diabéticos, Nature Clin Pract Gastro Hepatol 2007) o hipertensos

EFECTO DEL TRATAMIENTO INMUNOSUPRESOR Remisión 70 – 80 % No respuesta 5 -8% ¿Diagnóstico correcto? ¿Mal cumplimiento? Cambiar de fármaco Efectos adversos 5 – 10 % Cambiar de fármaco Respuesta subóptima 10 – 15 % ¿Síndrome de solapam. ? ¿Otro problema (NASH)? Aumentar dosis o añadir otro fármaco

TRATAMIENTOS ALTERNATIVOS EN CASO DE RESISTENCIA O INTOLERANCIA A LA PREDNISONA 1. No respuesta o efectos adversos substituir la prednisona por : Ciclosporina, 3 -5 mg/Kg/d o por Tacrolimus, 2 -4 mg/12 h (niveles sanguíneos de alrededor 6 ug/ml) 2. Respuesta subóptima a Pred+ Aza substituir la azatioprina por : Tacrolimus, 2 -4 mg/12 h o por Mofetil micofenolato, 1000 mg/12 h

SUSPENSION DEL TRATAMIENTO Post suspensión: Recaídas : 40 - 85 % Reiniciar el tratamiento Los pacientes con cirrosis recidivan casi inevitablemente, por lo que no es prudente suspenderles el tratamiento Riesgo de recaídas : 100 % si se para el trat. con ALT > N Menor si aumenta la duración del tratamiento. Años de tratamiento Remisión prolongada 4 más 67 % 2– 4 17 % 1– 2 10 % Kanzler et al, J Hepatol, 2001

CONSECUENCIAS DE LAS RECIDIVAS Ninguna recidiva Una recidiva Muchas recidivas 1/22 2/21 18/48 Trasplante 0/30 hepático 1/38 13/64 Cirrosis Montano-Loza AJ, Liver Intern, 2007

PREDNISONA EN LAS HAI GRAVES Serie de 12 pacientes 1 • • Mejoría clínica 1 Trasplante hepático 10 Complicaciones sépticas 3 Exitus 1 1) Ichai et al, Liver Transpl, 2007

TRATAMIENTO DE LOS SINDROMES DE SOLAPAMIENTO CBP UDCA SS UDCA + PRED (+ AZA) Chazouillières et al, J Hepatol, 2006 HAI PRED (con o sin AZA)

TRATAMIENTO DE LOS PACIENTES ANCIANOS CON HAI < 60 años (n = 121) Prednisona 10 – 15 mg/día + azatioprina 50 mg/día son una posología adecuada. Verslype C et al, Aliment Pharmacol Ther, 2005. Ø 60 años (n = 43) M: F 1: 3 1: 6 Inicio agudo 36 % 37 % ANA + 79 % AML + 77 % 70 % Ictericia 74 % 65 % Ascitis 9% 30 % Cirrosis 28 % 30 % Respuesta 92 % 95 % Al Chalabi T et al, J Hepatol, 2006

HEPATITIS AUTOINMUNE Y EMBARAZO Incidencia • Mejoría frecuente durante el embarazo y flare frecuente post-parto (Buchel, Am. J. Gastroenterol 2002). • No interrumpir el tratamiento esteroideo durante la gestación. • Si tienen cirrosis mirar si hay varices esofágicas. Nº (%) Muerte materna 2 (11 %) Muerte fetal 5 (15 %) cesárea 1 (3 %) prematuridad 2 ( %) Embarazo y parto normales 25 (71 %) Heneghen et al, Gut 2001

RESUMEN • Una cuarta parte de pacientes debutan como una hepatitis aguda y algunos como una hepatitis fulminante. • El diagnóstico se basa en la combinación de datos serológicos, bioquímicos e histológicos • El tratamiento (Prednisona, con o sin azatioprina) tiene como objetivo mantener las transaminasas normales • Cuanto más tiempo se mantenga el tratamiento inmunosupresor menor es el riesgo de recaída al pararlo • Si la respuesta a los esteroides es subóptima se debe recurrir a otros inmunosupresores • Los síndromes de solapamiento exigen tratamiento inmunosupresor asociado a ác. ursodesoxicólico.