HEPATITIS AUTOINMUNE Dra TERESA SCHRODER teresamschroderyahoo com ar

HEPATITIS AUTOINMUNE Dra. TERESA SCHRODER teresamschroder@yahoo. com. ar

GENERALIDADES

ENFERMEDAD CRÓNICA QUE AFECTA MAYORITARIAMENTES MUJERES CARACTERIZADA POR HIPERGAMMAGLOBULINEMIA AUTOANTICUERPOS CIRCULANTES ASOCIACIÓN CON CIERTOS AG HLA HEPATITIS DE INTERFASE EN LA HISTOLOGÍA RESPUESTA FAVORABLE A CORTICOIDES SI NO SE TRATA CONDUCE A LA CIRROSIS, FALLA HEPÁTICA Y MUERTE EASL 2015

EPIDEMIOLOGÍA

LAS MUJERES SON AFECTADAS MÁS FRECUENTEMENTE QUE LOS HOMBRES EN UNA RELACIÓN 4: 1 SE DESCRIBE UN PATRÓN BIMODAL EN MUJERES - ADOLESCENCIA - PERIMENOPAUSIA -PERO LA ENFERMEDAD PUEDE PRESENTARSE EN CUALQUIER EDAD Y EN AMBOS GÉNEROS Nicole MF van Gerven , et al. World J Gastroenterol 2016

LA INCIDENCIA ES COMPARABLE EN PAÍSES OCCIDENTALES: 0. 8 - 3 /100000 LA PREVALENCIA DE HAI OSCILA ENTRE 15 A 25 CASOS X 100000 HABITANTES ESTA PREVALENCIA ESTÁ CRECIENDO TANTO EN HOMBES COMO EN MUJERES SE PUEDEN AFECTAR PACIENTES DE CUALQUIER EDAD

En la HAI, la relación mujeres: varones es de 3: 1 en la tipo 1 y de 9: 1 en la tipo 2. Existen diferencias en la respuesta inmune básica entre mujeres y varones; se ha demostrado que los estrógenos aumentan in vitro la producción de citoquinas Th 1 por los linfocitos T, mientras que los andrógenos la disminuyen.

La edad también influye en la incidencia de algunas enfermedades autoinmunes, lo que sugiere una relación hormonal en su patogenia. El pico de incidencia de la enfermedad en la infancia se presenta en la etapa prepuberal, mientras que, en la adultez, ocurre en mujeres luego de la menopausia. Alvarez F et al Arch Argent Pediatr 2014

PATOGENIA

PREDISPOSICIÓN GENÉTICA GATILLOS AMBIENTALES FALLAS EN INMUNOTOLERANCIA COLABORAN PARA INDUCIR ATAQUE A ANTÍGENOS EN EL HÍGADO MEDIADO POR CÉLULAS T CONDUCIENDO A UN PROCESO NECRO INFLAMATORIO Y FIBRÓTICO Manns M HEPATOLOGY, JUN 2010

PREDISPOSICIÓN GENÉTICA GATILLOS AMBIENTALES FALLAS EN INMUNOTOLERANCIA GENES DEL COMPLEJO HLA GENES FUERA DEL SISTEMA HLA FACTORES EPIGENÉTICOS

GENES DEL COMPLEJO HLA ORIGEN HLA AUTORES EUROPA, EEUU HLA-DR 3 y HLA-DR 4 (DRB 1 * 03 y DRB 1 * 04) ARGENTINA ADULTOS DRB 1*O 4 O 5 FAINBOIM L. HUM IMMUNOL 1994 ARGENTINA PEDIÁTRICOS DRB*1301 DQB 1*0603 DRB 1*0301 FAINBOIM L. HUM IMMUNOL 1994 ARGENTINA: MANIFESTACIONES EXTRAHEPÁTICAS A 11 - DRB 1* 0405 FAINBOIM L. HUM IMMUNOL 1994 BRASIL DRB*1301 DQB 1*0603 FAINBOIM L. HUM IMMUNOL 1994 Rubén PeÑa-Véleza, y Enory Almanza-Miranda bmhimx. 2017

PREDISPOSICIÓN GENÉTICA ASOCIADA AL HLA * VARÍA DE ACUERDO AL GRUPO ÉTNICO

MULTIPLES GENES INTERACTÚAN PARA AFECTAR LA OCURRENCIA Y LA EXPRESIÓN DE LA HEPATITIS AUTOINMUNE

2018 EUR J CLIN INVEST 2018 Jan 31. Epigenetic changes and their implications in autoimmune hepatitis. CZAJA A. J. METANÁLISIS DE 1689 ABSTRACTS CZAJA AJ, EUR J CLIN INVEST 2018

PREDISPOSICIÓN GENÉTICA FÁRMACOS TÓXICOS GATILLOS AMBIENTALES FALLAS EN INMUNOTOLERANCI A HIERBAS MEDICINALES OTROS TÓXICOS VIRUS

MIMETISMO MOLECULAR SE HA PROPUESTO COMO UN MECANISMO POR EL CUAL SUSTANCIAS EXÓGENAS PUEDEN GATILLAR UNA RESPUESTA INMUNE CONTRA AUTOANTÍGENOS ESTO PUEDE DESENCADENAR UNA REACCIÓN INFLAMATORIA QUE RESULTA EN LA INJURIA HEPATOCELULAR ESTO A SU VEZ PUEDE EXPONER OTROS ANTÍGENOS OCULTOS QUE CONTINÚAN ENCENDIENDO LA REACCIÓN INFLAMATORIA

HAI: INDUCCIÓN VIRAL HEPATITIS SUBCLÍNICA HAV EBV SINTOMÁTICA HIV 5 M ES ES 4 - 5 MESES HAI S SARAMPIÓN 3 SE E M HEV

SEVEN CASES OF AUTOIMMUNE HEPATITIS IN HIV-INFECTED PATIENTS: CHARACTERISTICS AND POSSIBLE ROLE OF HIV. Hugo Fainboim, Teresa Schroder, Dorotea Baiges, Silvia Paz, Claudio Estepo, Marilin Tauterys, Mirta Peralta, Estela Alvarez Hepatology nov 2010

CONCLUSIONS: In our HIV infected patients the clinical onset of AIH is associated in most cases , with detectable viremia and with good levels of CD 4+ Accordingly, in a context of lack of immunosupression it seems possible that HIV infection could be the trigger of AIH in this population. The clinical and histologic expression and response to treatment is similar to that seen in HIV negative patients.

¿? HEV COMO INFECCIÓN AGUDA SOBRE UNA HEPATITIS AUTOINMUNE HEV COMO GATILLO DE AUTOINMUNIDAD

TÓXICOS MINOCICLINA NITROFURANTOÍNA METILDOPA DICLOFENAC ESTATINAS INH ANTI TNF DAI SAIKO TO

¿CUAL ES LA DIFERENCIA EN ARGENTINA? GENÉTICA PEDIATRÍA ADULTOS C/S M. E. FORMAS CLÍNICAS DISPARADOR F. H. A. HAV?

PREDISPOSICIÓN GENÉTICA GATILLOS AMBIENTALES FALLAS EN INMUNOTOLERANCIA

PRINCIPALES MECANISMOS PATOGÉNICOS �EN LA HAI INTERVIENEN LINFOCITOS T LINFOCITOS B CÉLULAS DE LA INMUNIDAD INNATA (NK, NKT)

PRINCIPALES MECANISMOS PATOGÉNICOS LA HAI OCURRE EN UN HUÉSPED GENETICAMENTE SUCEPTIBLE COMO CONSECUENCIA DE UNA REACCIÓN INMUNE EXAGERADA CONTRA EL TEJIDO HEPÁTICO ESTO OCURRE CUANDO LA RESPUESTA DEL LINFOCITO EFECTOR ES EXAGERADA E INAPROPIADA LO QUE CONDUCE AL DAÑO DEL ÓRGANO O CUANDO HAY UN DEFECTO NUMÉRICO O FUNCIONAL EN LAS CÉLULAS REGULATORIAS (Treg) QUE CONTROLAN ESTAS RESPUESTA Nicole MF van Gerven , et al. World J Gastroenterol 2016

PRINCIPALES MECANISMOS PATOGÉNICOS DISREGULACIÓN DE MECANISMOS INMUNOREGULADORES: DISMINUCIÓN EN EL NUMERO Y FUNCIÓN DE LINFOCITOS T CD 4+ CD 25+ ( NORMALMENTE SON T regs QUE REPRESENTAN EL 5 10% DE CD 4+) ESTAS CÉLULAS SUPRIMEN LA PROLIFERACIÓN Y LA RESPUESTA A CITOQUINAS DE CD 4+ Y CD 8+ INHIBEN LA FUNCIÓN DE LOS MACRÓFAGOS, CÉLULAS DENDRÍTICAS, NK Y LINFOCITOS Menezes P, et al World J Gastroenterol. 2013

CLÍNICA

EXPRESIÓN CLÍNICA DE LA HEPATITIS AUTOINMUNE ELEVACIÓN DE ALT HIPERGAMMAGLOBULINEMIA FAN ASMA/ LKM NO COLESTASIS, VIRUS, NI ALCOHOL ASINTOMÁTICA 15 % ALT Y GGT BAJAS POCO PROGR. OLIGO SINTOMÁTICA 55 % ASTENIA, ARTRALGIAS ICTÉRICA 25 % HEPATITIS AGUDA LIKE FULMINANTE 5 % NECROSIS SUBMASIVA 30 -50% CIRROSIS Feld JJ et al, Hepatology, 2005 Kessler WR et al, Clin Gastroenterol Hepatol, 2004

FRACASO HEPÁTICO AGUDO HAV HBV HCV HAI n 1 20 1 12 12 2 2 % 2 40 2 24 24 4 4 HOSPITAL MUÑIZ SALA IV INDETER TOXICAS OTRAS SCHRODER, T. SAN JUAN, J. FAINBOIM, H. 1996

EUR GASTR & HEPATOL 2015 Fulminant presentation of autoimmune hepatitis: clinical features and early predictors of corticosteroid treatment failure. CLIN GASTR & HEPATOL 2011 Immunosuppressive therapy allows recovery from liver failure in children with autoimmune hepatitis.

EVOLUCIÓN HEPATITIS: * PROGRESIVA ASINTOMÁTICO * EXACERBACIONES REMISIONES HEPATITIS CRÓNICA CIRROSIS

HISTOLOGÍA EN LA PRESENTACIÓN CLÍNICA HEPATITIS SUBMASIVA CIRROSIS HEPATITIS CRÓNICA

EN EL DEBUT CLÍNICO CIRROSIS 50% POSIBLE REMISIÓN ESPONTÁNEA 13 -20%

CLASIFICACIÓN TIPO I FAN Y/O ASMA OTROS LC 1 ; SLA/ LP; ANCAp TIPO II LKM 1

TIPO II * ANTI LKM 1 * COMÚN EN EUROPA * PREVALECE EN PEDIATRÍA * RELACIONADA A : DBT TIPO 1 ENFERMEDAD TIRÓIDEA AUTOINMUNE VITILIGO * PRESENTACIÓN AGUDA / FULMINANTE

FORMAS CLÍNICAS ESPECIALES

SINDROME DE SUPERPOSICIÓN HAI CBP 8% 9% OS NIÑ -1. 4% 6% CEP RAR O

HEPATITIS AUTOINMUNE RELACIONADA A Ig. G 4 -ES CLINICA Y PATOLOGICAMENTE SIMILAR A HAI -EXCEPTO POR LA Ig. G 4 ELEVADA EN SUERO Y EL INFILTRADO DE CÉLULAS PLASMÁTICAS Ig. G 4+ -PUEDE COMPLICARSE CON OTRAS Ig. G 4 -RD

HAI Y DILI 1. DILI CON UN FUERTE COMPONENTE INMUNOALÉRGICO QUE SIMULA HAI 2. HAI SIMULANDO DILI DEBIDO A EXPOSICIÓN A LA DROGA RECIENTEMENTE CON ESPONTÁNEA MEJORÍA AL CESAR LA EXPOSICIÓN A DICHA DROGA 3. HAI GATILLADA POR UNA DROGA

HAI Y EMBARAZO * AUN PACIENTES CIRRÓTICAS PUEDEN SER FÉRTILES * HAI PUEDE MANIFESTARSE DURANTE EL EMBARAZO * EL TRATAMIENTO CLÁSICO ES SEGURO * RECAÍDAS: DURANTE O DESPUÉS DEL EMBARAZO

HEPATOCARCINOMA � TASA DE 1. 1% POR AÑO �AFECTA POR IGUAL A HOMBRES Y MUJERES �SE RECOMIENDA LA VIGILANCIA DE LOS PACIENTES Nwe Ni Than Can J Gastr Hepatol May 2016 • LOS FACTORES DE RIESGO SON GÉNERO MASCULINO ENFERMEDAD AVANZADA: HTP , ASCICITS, VÁRICES • TASA DE 1 9% LO QUE ES MENOR QUE EN HEPATITIS VIRALES MF van Gerven , et al. World J Gastroenterol 2016 May.

MANIFESTACIONES EXTRAHEPÁTICAS

MANIFESTACIONES EXTRAHEPÁTICAS (40%) HIPOTIROIDISMO RAYNAUD POLIARTRITIS SJOGREN VITILIGO DIABETES ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL LIQUEN PLANO PIODERMA GANGRENOSO PÚRPURA TROMBOCITOPÉNIS IDIOPÁTICA ACNE ARTRITIS REUMATOIDEA ENFERMEDAD CELÍACA

COMPLICACIONES AGUDA: FHA DE LA ENFERMEDAD DE LA CIRROSIS*** EN HÍGADO CRÓNICA: CIRROSIS*** CONSECUENCIAS DE LA HIPERTENSIÓN PORTAL: ASCITIS, HDA, ENCEFALOPATÍA HEPATOCARCINOMA DEL TRATAMIENTO INMUNOSUPRESOR CUSHING, DESARROLLO DE CANCER INTRA Y EXTRAHEPÁTICO, CATARATAS, DEPRESIÓN MEDULAR, ETC

DIAGNÓSTICO

DIFICULTADES DIAGNÓSTICAS � EN HAI, NO HAY HALLAZGOS PATOGNOMÓNICOS, EL DIAGNÓSTICO SE BASA EN LA COMBINACIÓNDE ELEMENTOS BIOQUÍMICOS, INMUNOLÓGICOS E HISTOLÓGICOS JUNTO CON LA EXCLUSIÓN DE OTRAS HEPATOPATÍAS �ADEMÁS ES UNA ENFERMEDAD HETEROGÉNA POR LO QUE PUEDE NO RECONOCERSE

LABORATORIO GENERAL AUTOANTICUERPOS HISTOLOGÍA SCORES DIAGNÓSTICOS

LABORATORIO GENERAL

BIOQUÍMICA �SE PRESENTA CON AST Y ALT ELEVADAS �AUMENTO DE GAMMA GLOBULINA ( AUNQUE PUEDE PRESENTARSE CON GAMMA NORMAL EN 30% DE LOS CASOS) �EXCLUSIÓN DE HEPATITIS VIRALES Y TÓXICAS

AUTOANTICUERPOS

AUTOANTICUERPOS �FAN /ANA �ASMA �LKM 1 � 70 80% PRESENTAS TÍTULOS SIGNIFICATIVOS DE FAN O ASMA � 3% 4% PRESENTAN ANTI LKM 1 � 20% SON SERONEGATIVOS PARA ESTOS ANTICUERPOS

AUTOANTICUERPOS LOS AUTOANTICUERPOS HALLADOS EN HAI NO PARECEN SER LA CAUSA DE LA ENFERMEDAD EN ADULTOS, EL TITULO NO SE CORRELACIONA CON LA RESPUESTA AL TRATAMIENTO EN NIÑOS EL TITULO DE AC. Y LOS NIVELES DE Ig. G SE RELACIONAN CON LA ACTIVIDAD DE LA ENFERMEDAD

ASMA Y FAN ADULTOS : ≥ 1/40 NIÑOS: a partir de 1/20

FAN HOMOGÉNEO mitosis positiva Dra. D. Baiges (Hosp. Muñiz)

ANTICUERPOS ANTINUCLEARES: FAN �Único marcador: 9 14% �FAN + ASMA: 54% �Homogéneo: 34% �Moteado: 38% �Periférico y nucleolar son raros

ANTICUERPOS ANTINUCLEARES: FAN NO SON ESPECÍFICOS DE HEPATITIS AUTOINMUNE SON EL SELLO DE DESORDENES AUTOINMUNES SISTEMICOS: LES, DM, ETC SUS NIVELES VARÍAN EN EL CURSO DE LA ENFERMEDAD UN BAJO TÍTULO NO EXCLUYE EL DIAGNÓSTICO

LOS FAN TAMBIÉN PUEDEN SER DETECTADOS EN -PERSONAS SANAS -EHGNA -DILI -HEPATITIS VIRALES -LOS FAN EN HAI ESTÁN DIRIGIDOS CONTRA MUCHOS ANTÍGENOS TALES COMO CROMATINA, HISTONAS, CENTRÓMERO, DNA DE CADENA DOBLE O SIMPLE, CICLINA A, RIBONUCLEOPROTEÍNAS U OTROS AG NUCLEARES AÚN NO IDENTIFICADOS -NO TIENE VALOR PORNÓSTICO O DIAGNÓSTICO REALIZAR LA DIFERENCIACIÓN BIOQUÍMICA DE CADA UNO DE ELLOS Marcial Sebode ET AL FRONTIERS IN IMMUNOL 2018

ASMA ANTI MÚSCULO LISO TRIPLE TEJIDO DE ROEDOR Dra. D. Baiges (Hosp. Muñiz)

ESTÁN PRESENTES EN EL 50% DE HAI TIPO I Y PUEDEN SER EL ÚNICO AC. DETECTABLE POR IFI LOS AC ANTI MÚSCULO LISO REACCIONAN CON EL MÚSCULO LISO DE LA LÁMINA PROPIA Y LA MUSCULARIS MUCOSA DE ESTÓMAGO Y PAREDES ARTERIALES DEL HÍGADO EN TEJIDO DE RIÑÓN LOS ASMA MUESTRAN DIFERENTES PATRONES DE TINCIÓN: VASCULAR, GLOMERULAR Y VASCULAR-GLOMERULAR- TUBULAR, (VGT) A NIVEL MOLECULAR LOS ASMA SON UN GRUPO HETEROGÉNEO DE Ac. QUE MUESTRAN REACTIVIDAD CONTRA ACTINA, TUBULINA O FILAMENTOS INTERMEDIOS LOS SUEROS CON PATRÓN VGT REACCIONAN UN 80% CONTRA FILAMENTOS DE ACTINA (F-actina) LA ACTINA ES UNA PROTEÍNA CONTRÁCTIL, UBÍCUA MÁS ESPECÍFICA PARA HAI, AUNQUE PUEDE VERSE EN OTRAS ENFERMEDADES Marcial Sebode ET AL FRONTIERS IN IMMUNOL 2018

ASMA EN HAI �ASMA : 87% �FAN + ASMA: 54% �ASMA solo: 33% �La especificidad ACTINA es altamente sospechosa de HAI

ANTICUERPOS anti MUSCULO LISO ASMA (Johnson y col-1965) En bajo título: �Hepatopatía alcohólica �Hepatitis viral �A. R. �Infección por Mycoplasma

ANTI ACTINA Dra. D. Baiges (Hosp. Muñiz)

LKM- 1 ANTI LKM (roedor) Dra. D. Baiges (Hosp. Muñiz)

LOS AC ANTI LKM 1 (Anti-Liver–Kidney Microsomal Antibodies) DEFINEN A LA HAI TIPO II EN IFI SE VEN EN CITOPLASMA DE HEPATOCITOS y EN TCP GRANDES PERO NO EN CÉLULAS PARIETALES DE ESTÓMAGO CONTRARIAMENTE A LOS AMA SE RECOMIENDA CONFIRMAR CON ELISA EL ANTÍGENO RECONOCIDO POR ESTOS Ac ES EL CITOCROMO P 450 (CYP) 2 D 6 NO SON ESSPECÍFICOS DE HAI YA QUE SE PUEDEN VER EN HCV Marcial Sebode ET AL FRONTIERS IN IMMUNOL 2018

ANTICUERPOS MICROSOMALES: LKM 1 �ASOCIADO A HAI TIPO II �TARGET: 8 AA DEL CITOCROMO MONO OXIGENASA P 450 IID 6 DE 33 AA. (ENZIMA RESPONSABLE DE LA METABOLIZACIÓN DE NUMEROSAS DROGAS (BETA BLOQUEANTES, ANTIHIPERTENSIVOS, ANTIARRÍTMICOS ETC. ) SE PUEDEVER EN 10% DE PACIENTES CON HCV

LKM 1 EN ROEDOR Dra. D. Baiges (Hosp. Muñiz)

OTROS AUTOANTICUERPOS LC 1 SLA/LP ANCAp AAGPr HOSPITAL MUÑIZ SALA IV

OTROS AUTOANTICUERPOS EN HAI LC 1: anticuerpo anti citosol �EL ANTÍGENO TARGET ES UNA ENZIMA INVOLUCRADA EN EL METABOLISMO DEL ACIDO FOLICO: formimino transferasa ciclodeaminasa UBICADA EN EL HÍGADO �ASOCIADO CON LKM 1 EN EL 32% DE LOS CASOS �SE CORRELACIONA CON LA SEVERIDAD DE LA ENFERMEDAD Y SU PRESENCIA SE ASOCIA CON UN CURSO MÁS AGRESIVO BAN HOCK TOH ET AL, CLIN TRANSL IMMUNOLOGY MAY 2017

LC 1 EN ROEDOR Dra. D. Baiges (Hosp. Muñiz)

ANTI SLA / LP EL AC ANTI ANTÍGENO SOLUBLE DE HÍGADO/ HÍGADO PANCEAS (SLA/LP ) INDISTINGUIBLE DE TIPO I ÚTIL PARA RECLASIFICAR HEPATITIS CRÓNICA CRIPTOGENÉTICA PUEDEN VERSE HASTA EN 30% DE HAI

p-ANCA �Es común hallarlo en HAI I pero no en tipo II �Se ha usado para reclasificar pacientes con hepatitis criptogénica en HAI �No ha sido formalmente asimilada al algoritmo diagnóstico �No es diagnóstico específico de HAI �No tiene implicancias pronósticas

UTILIDAD DEL ANCA p DIAGNÓSTICO DE CEP Y CU DIAGNÓSTICO DE HAI TIPO I NO SE ASOCIA CON HBV Y HCV

p ANCA Dra. D. Baiges (Hosp. Muñiz)

RECEPTOR DE ASIALOGLICOPROTEINA ( ASGPr) * PUEDE COEXISTIR CON ANA, SMA Y LKM 1 *SU PRESENCIA CORRELACIONA CON ACTIVIDAD HISTOLÓGICA * INDICE DE RESPUESTA AL TRATAMIENTO * MAYOR BLANCO DEL ATAQUE INMUNE * GLICOPROTEÍNA TRANSMEMBRANA * EXCLUSIVA DEL HÍGADO * DISTRIBUCIÓN PERIPORTAL

Dra. D. Baiges (Hosp. Muñiz)

HISTOLOGÍA

BIOPSIA HEPÁTICA LA BIOPSIA HEPÁTICA ES CRUCIAL PARA � EL DIAGNÓSTICO �LA ESTADIFICACIÓN �LA EXCLUSIÓN DE SUPERPOSICIÓN � PARA EL MANEJO DEL TRATAMIENTO

BIOPSIA HEPÁTICA PRINCIPALES HALLAZGOS HISTOLÓGICOS HEPATITIS DE INTERFASE PRESENCIA DE CÉLULAS PLASMÁTICAS ESTRUCTURAS ROSETOIDES NECROSIS CENTROLOBULILLAR EN EL COMIENZO AGUDO FRACASO HEPÁTICO: NECROSIS MASIVA O SUBMASIVA

HEPATITIS DE INTERFASE

Hepatitis portal HEPATITIS DE INTERFASE Cirrosis

SCORES DIAGNÓSTICOS

UTILIDAD DEL SCORE DIAGNÓSTICO ALTA SENSIBILIDAD GLOBAL: 89. 9% BAJA ESPECIFICIDAD PARA DIFERENCIAR DE SUPERPOSICIÓN

SEXO MASC 0 FEM +2 >3, 0 -2 1, 5 -3, 0 0 <1, 5 +2 >2 +3 1, 5 -2 +2 1, 0 -1, 5 +1 <1, 0 0 >1: 80 +3 1: 80 +2 1: 40 +1 <1: 40 0 AMA POSITIVO -4 NEGATIVO 0 OTROS AC- +2 NEGATIVO +3 POSITIVO -3 FAL/ALAT G. GLOB FAN/ASMA/LKM MARC HEP VIRALES HISTORIA DE DROGAS SI -4 NO +1 >60 GR -2 <25 +2 HLA +2 OTRAS AUTOINM +2 HEP INTERFASE +3 INFILT LINFOCIT +1 ROSETAS +1 NADA -5 CAMBIOS BILIARES ¡-3 OTROS -3 COMPLETA +2 RECAIDA +3 PROM OH/D HISTOLOGIA RESPUESTA A TERAPIA

PRE TRATAMIENTO DEFINITIVA: > 15 PROBABLE: 10 15 POST TRATAMIENTO DEFINITIVA: > 17 PROBABLE: 12 17

HEPATITIS AUTOINMUNE: Score simplificado Variable Cutoff Puntos ANA o SMA ≥ 1: 40 ANA o SMA ≥ 1: 80 o LKM ≥ 1: 40 o SLA Positivo 1 2 2 2 Ig. G >x VN >1. 60 x VN 1 2 Histología hepática Compatible Típica Ausencia hepatitis viral Sí 1 2 ≥ 6: Probable ≥ 7: Definitiva Hennes EM at al. Hepatology 2008 2

PROBLEMAS DIAGNÓSTICOS �AUSENCIA DE ANTICUERPOS �AUTOANTICUERPOS POSITIVOS EN PACIENTE CON HEPATITIS CRÓNICA C �HEPATITIS AUTOINMUNE CON COLESTASIS SINDROMES DE SUPERPOSICIÓN �BIOPSIA HEPÁTICA CON NECROSIS CENTROLOBULILLAR

PROBLEMAS DIAGNÓSTICOS AUSENCIA AUTOANTICUERPOS 20% IMPORTANCIA DE SLA/LP ANCAp

PROBLEMAS DIAGNÓSTICOS HEPATITIS BIOQUÍMICA AUMENTO Ig G ANTE AUSENCIA DE AUTOANTICUERPOS HISTOLOGÍA TIPICA ANTECEDENTES INMUNOLÓGICOS EXCLUSIÓN DE OTRAS

AUTOANTICUERPOS EN HEPATITIS VIRALES FAN Y/O ASMA 20 40% (HBV HCV) LKM 1 6 % (HCV) ANCAp EXCEPCIONAL

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL * HEPATITIS POR VIRUS HEPATOTROPOS (HAV HBV HCV HEV) * HEPATITIS POR VIRUS NO HEPATOTROPOS ( CMV EBV HSV VVZ) * HEPATITIS TÓXICA * COLESTASIS CRÓNICAS (CBP CEP) * WILSON HEMOCROMATOSIS A 1 ATT

TRATAMIENTO

¿ PORQUE TRATAR? MEJORAR LA SOBREVIDA DISMINUIR LA SINTOMATOLOGÍA DISMINUIR LA ACTIVIDAD INFLAMATORIA

EL OBJETIVO DEL TRATAMIENTO EN HAI ES OBTENER LA REMISIÓN COMPLETA DE LA ENFERMEDAD Y PREVENIR LA FUTURA PROGRESIÓN ESTO REQUIERE , EN LA MAYORÍA DE LOS CASOS, EL MANTENIMIENTO PERMANENTE DE LA TERAPIA

TRATAMIENTO CLÁSICO

INDICACIONES DEL TRATAMIENTO Absolutas Síntomas (ictericia) Enfermedad progresiva AST > 5 n o G. globulinas > 2 n Necrosis en puentes o hepatitis de interfase marcada

INDICACIONES DEL TRATAMIENTO Relativas �Síntomas (Fatiga, artralgias) �AST e Ig. G menores que en el criterio absoluto �Solo hepatitis de interfase en la biopsia

INDICACIONES DEL TRATAMIENTO No hay indicación No síntomas Alteración bioquímica leve (ALT < 3 n) Solo hepatitis portal o cirrosis inactiva

SI NO SE TRATA COMIENZO AGUDO 6 MESES MORTALIDAD 40% ALT - ASAT > 10 PUENTES O NECROSIS MULTILOBULAR 10 AÑOS SOBREVIDA 27%

TRATAMIENTO CLÁSICO

TRATAMIENTO INICIAL DE LA HAI Semanas Prednisona (mg/día) 1 Pred + aza (mg/día) 2 1ª 2ª 3ª 4ª 60 40 30 20 7. 5 - 10 30 + 50 20 + 50 15 + 50 7. 5 – 10 + 50 mantenimiento 1. Esquema de la Mayo Clinic (Montano & Czaja, Nature Clin Pract Gastro Hepatol 2007) 2. Preferible en mujeres postmenopáusicas, diabéticos, o hipertensos

HEPATITIS AUTOINMUNE: Elección del esquema Prednisona Prednisona + Azatioprina Citopenia Edad avanzada (≥ 60 años) osteoporosis Enf. malignas Diabetes Deficiencia de TPMT (tiopurina metiltransferasa) Hipertensión Intolerancia Azatioprina Obesidad Inestab emoc HOSPITAL MUÑIZ SALA IV

¿CUANDO SE DEBE ESPERAR RESPUESTA? TRANSAMINASAS: 6 12 semanas HISTOLOGÍA: 6 12 MESES

EFECTO DEL TRATAMIENTO INMUNOSUPRESOR Remisión 70 – 80 % No respuesta 5 8 % ¿Diagnóstico correcto? ¿Mal cumplimiento? Cambiar de fármaco Efectos adversos 5 – 10 % Cambiar de fármaco Respuesta subóptima 10 – 15 % ¿Síndrome de solapam. ? ¿Otro problema (NASH)? Aumentar dosis o añadir otro fármaco

TRATAMIENTO CLÁSICO * DISMINUCIÓN DE BILIRRUBINA RESPUESTA SATISFACTORIA 90% * DISMINUCIÓN DE GAMMAGLOBULINA * DISMINUCIÓN DE ASAT Y ALAT

CONSECUENCIAS DE LAS RECIDIVAS Ninguna Una Muchas recidivas Cirrosis 1/22 2/21 18/48 Trasplante hepático 0/30 1/38 13/64 Montano-Loza AJ, Liver Intern, 2007

¿SE PUEDE SUSPENDER? DURACIÓN DEL TRATAMIENTO RECAÍDA 1 - 2 AÑOS 90% 2 - 4 AÑOS 83% > 4 AÑOS 33%

SUSPENSION DEL TRATAMIENTO Riesgo de recaídas : 100 % si se suspende el trat. con ALT > N Post suspensión: Recaídas : 40 85 % Menor si aumenta la duración del tratamiento. Reiniciar el tratamiento Los pacientes con cirrosis recidivan casi inevitablemente, por lo que no es prudente suspenderles el tratamiento

CRITERIOS PARA SUSPENDER TRATAMIENTO AUSENCIA DE HEPATITIS DE INTERFASE TGP NORMAL GAMMA GLOBULINA NORMAL Ig. G NORMAL

TRATAMIENTO EN CIRROSIS * EXCELENTE RESPUESTA * SOBREVIDA ES SIMILAR A PACIENTES NO CIRRÓTICOS (90% A 10 AÑOS) * PUEDE DISMINUIR LA FIBROSIS

EFECTOS ADVERSOS: Prednisona 44% de los casos 47% cambios cosméticos u obesidad

EFECTOS ADVERSOS: Prednisona Osteoporosis Compresión vertebral Diabetes Cataratas Hipertensión arterial Psicosis Luego de 18 meses de terapia contínua y a una dosis mayor de 10 mg/d

EFECTOS ADVERSOS: Azatioprina 10% de los casos 5% náusea, vómito, rash, pancreatitis 45% citopenia Neoplasias extra hepáticas Injuria hepática colestática Hiperplasia nodular regenerativa

OTRAS ALTERNATIVAS TERAPÉUTICAS

OTROS INMUNOSUPRESORES INHIBIDORES DE LA CALCINEURINA CORTICOIDES DE SEGUNDA GENERACION ANTIMETABOLITOS CICLOSPORINA TACROLIMUS BUDESONIDA DEFLAZACORT MTX MICOFENOLATO CICLOFOSFAMIDA

AGENTES BIOLÓGICOS �Anti TNF �Rituximab �Sirolimus/Everolimus �Rapamicina/Everolimus

TRATAMIENTO NO INMUNOSUPRESOR UDCA D PENICILAMINA

RIESGO DE INMUNOSUPRESIÓN A LARGO PLAZO CANCER: HCC SOBRE HÍGADO CIRRÓTICO LINFOMA NO HODGKIN INFECCIONES BACTERIANAS Y MICÓTICAS

TRASPLANTE HEPÁTICO * INDICACIÓN FRACASO TERAPÉUTICO F. H. A.

TRASPLANTE HEPÁTICO SOBREVIDA: 92% A LOS 5 AÑOS RECHAZO: 75% RECURRENCIA: 11 35% FRECUENTE PERSISTENCIA DE AUTOANTICUERPOS

MUCHAS GRACIAS teresamschroder@yahoo. com. ar