HEPATITELE CRONICE HEPATITELE CRONICE Hepatitele cronice reprezint acele

HEPATITELE CRONICE

HEPATITELE CRONICE Hepatitele cronice reprezintă acele afecţiuni hepatice, cu multiple cauze şi severitate diferită, cu manifestări clinice şi imunologice variate, în care inflamaţia hepatică durează de peste 6 luni.

Etiologia • În majoritatea cazurilor etiologia hepatitelor cronice este virală. La etapa actuală există teste serologice sensibile ce permit identificarea a 7 viruşi: A, B, C, D, E, F, G: A şi E cu manifestări de transmitere fecal-oral, ce nu dau forme cronice; B, C, D, F, G – cu cale de transmitere parenterală, care dau forme cronice.

• După datele OMS, pe globul pământesc sunt infectaţi aproximativ 2 mlrd oameni cu virusul hepatitei B; din ei, 400 mln purtători cronici, iar 1/3 sunt infectaţi perinatal. Anual, pe globul pământesc mor aproximativ 1 mln oameni din cauza maladiilor hepatice cauzate de virusul B.

• Purtători ai virusului hepatitei C în lume sunt aproximativ 500 mln, din ei la 65 -75% se formează hepatita cronică, la 10 -20% ciroza hepatică, în 15% cazuri – hepatomă.

• În Moldova, hepatita are o endimicitate înaltă. În 2010 prevalenţa hepatitelor cronice virale la copii a alcătuit 324, 7 la 100. 000; hepatitele cronice nevirale – 167, 3 la 100. 000; cirozele hepatice virale – 5, 6 şi cele nevirale – 1, 8 la 100. 000 locuitori.

Clasificarea hepatitei cronice • Clasificarea actuală a hepatitelor a fost adoptată şi susţinută la congresul de gastroenterologie de la Los. Angeles, 1994 şi se face conform criteriilor etiologice:

Clasificarea hepatitei cronice Forma (etiologică) Faza Hepatitele Replicativă cronice virale B, Integrativă delta C, G, F Gradul de activitate Stadiu (morfologic) Scor Knodell Minimală Moderată Pronunţată 0 – absenţa fibrozei 1 – fibroză periportală slab pronunţată Hepatită autoimună Acutizare Remisie 2 – fibroză moderată cu septe portoportale Hepatită medicamentoas ă Acutizare Remisie 3 – fibroză pronunţată cu Hepatită criptogenă septe porto-central 4 – ciroză hepatică

Patogenia hepatitelor virale B (HBV) • Infectarea cu HBV produce o reacţie din partea limfocitelor T, îndreptată spre detectarea şi elimenarea agentului patogen ‚- anume reacţia T-celulară formează răspunsul imun adecvat excitării imunogene a agentului, iar limfocitele Tcitotoxice sunt acele celule care exercită citoliza şi lezarea hepatocitelor infectate. Ţinta principală a limfocitelor T-citotoxice sunt celulele hepatice care conţin Ag. HBc.

• Cronizarea procesului este asociată de mulţi hepatologi cu depresia imunităţii celulare, care se manifestă prin căderea numărului total de limfocite T şi a subpopulaţiilor lor. Deficitul imunologic se manifestă prin: • incapacitatea sistemului imunitar de a produce anticorpi, lipsind organismul de apărare;

• în cazul producerii de anticorpi în cantitatea insuficientă, apărarea organismului este parţială; • calitatea şi capacitatea anticorpilor protectori;

• paradoxal, capacitatea de apărare imunitară a organismului este deteriorată prin producerea precoce şi masivă de anticorpi, cu formarea de complexe imune în exces.

• Mecanismul eliminărilor HBV presupune acţiunea a mai multor factori imuni şi neimuni. Sub presiunea sistemului imun mutanţii pe S 1 (gena antigenului HBs, care poartă un rol important în recunoaşterea virusului hepatitei B de către receptorii hepatocitari şi determină producerea de anticorpi), înlocuiesc tulpinele HBV sălbatice, asigurând persistenţa HBV.

• În literatură se menţionează un defect în structura acestei gene, ce poate servi la evaluarea clinică a cronizării procesului infecţios.

• Limfocitele T-citotoxice şi natural. Killer sunt direct implicate în eliminarea infecţiei HBV. Activitatea limfocitelor T-citotoxice este modulată de limfocitele T 4 helper şi T 8 supresor. Acţiunea limfocitelor natural -Killer este nespecifică, în egală măsură, atât pentru hepatocitele normale, cât şi pentru cele infectate.

• Limfocitele B sunt activate direct de către antigenele virale. Anticorpii rezultanţi neutralizează HBV şi mediază acţiunea limfocitelor T-Citotoxice. În cronizarea hepatitei B s-ar putea să existe şi o predispunere genetică, pentru că la tulpinele antigenice de histocompatibilitate HLA B 8 şi HLA B 12, hepatita cronică este mai frecventă şi, în acelaşi timp, se prezintă şi cu manifestări autoimune.

Markerii infecţiei HBV şi semnificaţia lor (Hadziyannis, 1995) Markerul Semnificaţia diagnostică Ag. HBs Purtător HBV; nu întotdeauna infectiv Ag. HBe HBV în stare replicativă; infectivitate Ag. HBx HBV în stare replicativă; infectivitate. Util în cazurile anti. HBe negative Ag. HBc (în ţesut) HBV în stare replicativă; infectivitate ADN-polimeraza HBV în stare replicativă; infectivitate ADN-HBV în stare replicativă; infectivitate Ig. M-anti. HBc Infecţie acută sau reinfecţie. Risc de cronizare HBV Ig. M-anti. HBc În titru ridicat exprimă persistenţa infecţiei. În titru mic şi asociat Ac anti. HBs – exprimă instalarea imunităţii. În titru mic şi izolat – dispariţia Ac anti. HBs Anti HBs Imunitate

Criteriile de clasificare a hepatitei cronice de etiologie virală Tipul heatitei ADNHBV Ag. HBe Anti HBc Ig. M Ag. HBs ALT Anti HDV, HCV, HAV Replica tiv + +/- + + + - Integrat iv - - + - - Mixt - - + + +

Tabloul clinic • Hepatita cronică realizează în tablou clinic comun cu anumite particularităţi în funcţie de etiologie. • Sindroame clinice generale hepatitei cronice • Sindromul asteno-vegetativ. • Este cel mai caracteristic sindrom în HC: astenie, fatigabilitate, iritabilitate, ipohondrie.

Sindromul dispeptic • Este neintensiv, însă permanent. Bolnavii prezintă acuze dispeptice de tip dispepsia gazoasă sau de stază, inapetenţă şi intoleranţă alimentară faţă de alimentele greu digestibile, greţuri ce se intensifică la administrarea medicamentelor sau în timpul meselor, care ţin mai curând de patologia asociată: biliară, duodenală, în principal prin mecanisme funcţionale şi sunt determinate de dereglarea funcţiei de detoxicare a ficatului sau afectarea asociată a pancreasului.

Sindromul algic • Durerea în hipocondriul drept este un simptom frecvent întâlnit. Durerea este permanentă, destul de intensivă, sâcâitoare, cu intensificare la efort fizic, pot fi prezente şi hepatalgii postprandiale. Sindromul algic este determinat de infiltrarea inflamatorie a ţesutului conjunctiv, bogat inervat din zonele portale şi periportale şi îndeosebi a capsulei ficatului. Unii bolnavi nu acuză dureri, ei au senzaţia de greutate, plinititudineîn rebordul costal drept, ce nu depinde de ingerarea alimentelor.

Sindromul de colestază • Este caracterizat prin prurit cutanat episodic, icter, prezenţa xantomelor, xantelasmelor.

Sindromul de hepatomegalie • Este caracteristic pentru toate formele HC. La examenul obiectiv, modificarea principală este hepatomegalia de consistenţă de organ sau crescută, cu suprafaţa netedă, (cu excepţia HC dezvoltate după subacute, care au suprafaţa neregulată, macronodulară, uneori dureroasă, dacă se asociază perihepatita).

• La majoritatea bolnavilor în perioada acutizării ficatul proiemină cu 5 -7 cm de sub rebordul costal drept, e de consistenţă moderat dură, cu marginea ascuţită, dureros la palpare. În perioada de remisie, ficatul se micşorează. Frecvent se asociază splenomegalia, splina uneori se palpează la marginea rebordului costal stâng, dar o splenomegalie importantă sugerează prezenţa cirozei.

Sindromul hemoragic • Puropua, echimoze, hemoragii nazale (în legătură cu hipersplenismul) • Artralgic • Sindromul endocrin (steluţe vasculare)

Fenomene sistemice extrahepatice • Poliserozite, anemia, trombocitopenia, limfadenopatie, glomerulonefrită difuză. • În toate formele de HC sunt întâlnite un şir de simptoame şi sindroame clinico-biochimice generale cu unele particularităţi pentru fiecare unitate nozologică aparte în privinţa simptoamelor, sindroamelor şi ale unor asocieri.

Sindroamele de laborator de bază în HC

Sindromul de citoliză • • • Mărirea ALT, AST, aldolazei monofosfat, aldolazei 1, 6 difostazei, glutamatdehidrogenazei, arginazei, histidazei, izofermenţilor LDG (fracţiile 5 şi 5). Diagnosticul se efectuează în baza analizelor: biochimice virusologice imunologice morfologice

Sindromul mezenhemal inflamator • Leucocitoză, VSH mărit, proba cu timol creşte. Hiperproteinemie, disproteinemie, fracţiile α-1, α-2 şi γglobulinele cresc. Se depistează anticorpi mitocondriali şi la musculatura netedă. Ig. A, M, G creşte.

Sindromul de colestază • Bilirubina crescută, predominant cea directă, ma ales în formele colestatice, creşterea BLP, colesterolului, trigliceridelor, fosfolipidelor şi fosfatazei alcaline.

Sindromul hepatopriv • Scad proteinele serice (albuminele, factorii de coagulare, fibrinogenul, ceruloplazmina, proba cu bromsulfaleină).

Aprecieri pentru precizarea etiologiei • Apelează la determinarea markerilor virali de diagnostic şi de replicare, identificarea medicamentelor responsabile pentru iniţiere unei hepatite medicamentoase sau a markerilor pentru hepatita autoimună.

Examinări imunologice • Se efectuează pentru a confirma sau a exclude o hepatită autoimună. Creşterea concentraţiei imunoglobulinei G se înregistrează în etiologia virală B, iar în hepatita cronică C creşterea imunoglobulinei G şi M. În hepatita cronică se evidenţiază uneori prezenţa de factori seroimuni nespecifici, ca semn al activităţii mezenhimale exprimate.

Explorări instrumentale • Radioizotopică. Cu radionucleizi (hepatografia cu Bengal. roz 1, bromsulfaleină, ceverdină), γscintigrafia ficatului la gamacameră (cu coloranţii sus-numiţi) furnizează date cu valoare morfo-funcţională şi evidenţiază prezenţa hepatomegaliei, tendinţa de modificare a repartiţiei captării la nivelul ficatului, prezenţa în principal pentru diferencierea faţă de ciroză, unde se înregistrează modificări importante ale formei şi distribuţiei captării hepatice şi captarea importantă splenică şi extrahepatosplenică.

• • • Ecografia ficatului şi a căilor biliare Tomografia computerizată a ficatului Laparascopia Angiografia Colecistopancreatografia retrogradă Colangiografia transcutanată

• Puncţie biopsie hepatică (oarbă transparieto-hepatică) sau pe cale transjugală (în cazul prezenţei unui sindrom hemoragic) sau prin recoltare în cursul laparascopiei (conferă avantajul vizualizării ficatului: dimensiune, culoare, suprafaţă, consistenţă).

• Examenul morfologic conferă informaţii diagnostice asupra gradului de activitate, permite sugestii etiologice, urmărirea evoluţiei spontan şi sub tratament. Examinările imunohistologice au valoare pentru diagnosticul etiologic.

Aprecierea gravităţii hepatitelor cronice virale cu predominarea sindromului colestatic (simptomocomplex de bază) Gradul de Prurit Nivelul gravitate tegu- bilirubinia bolii în men- miei mcmol/l baluri tar (norma până Activitate a fosfatazei alcaline, unităţi (norma 1, 6) 5 NUC**, unităţi (norma până la 100) la 20) Activitat ea GGTP*, unităţi (norma până la 80) Activitate a ALT, mmol/l (norma până la 0, 8) I + < 100 <15 100 -200 De 2 ori mare II ++ 100 -200 100 -300 15 -30 200 -1000 De 5 ori mare III +++ >200 >30 >1000 De 5 ori mare

Aprecierea gravităţii hepatitelor cronice virale cu predominarea sindromului citolitic Gradul de Encefalopati gravitate a a hepatică bolii în baluri Activitatea ALT, mmol/l (norma pînă la 0, 8) Coeficientul albuminoglobulinic (norma 3, 0) Indexul protrombinic I Lipseşte De 2 ori mare ca norma 2, 5 >60 II + De 3 -4 ori mare ca norma 2, 4 -2, 0 60 -50 III ++ >De 5 ori mare ca norma mai mic de 2, 0 <50

Aprecierea gravităţii hepatitelor cronice virale cu predominarea sindromului autoimun (simptomocomplex de bază) Gra-dul de gravitate Sind-rom Artralgii aste-novegetativ Manif. extrahepatice Activitat ea ALT mmol/l (norma pînă la 0, 68) I + + + II ++ ++ III +++ Anticorpi către musculatura netedă Anticorpi către celulele hepatice Coeficien -tul albumino globulini c (norma 3, 0) De 2 ori + mai mare ca norma + 2, 5 ++ De 3 -5 ori mare ca norma ++ 2, 4 -2, 0 +++ >de 5 ori +++ mai mare ca norma +++ <2, 0 ++

HEPATITA AUTOIMUNĂ (HA) • Este caracterizată printr-o inflamaţie periportal şi paraseptal, hipergamaglobulinemie, autoanticorpi tisulari şi răspuns favorabil la imunosupresoare. • Din cadrul HA se exclud cele de etiologie virală, medicamentoasă, dar în ultimii ani se recunosc şi forme induse de viruşii hepatitelor B şi C.

• Hepatita cronică autoimună este caracterizată prin anomalii marcate în imunoreglare, în care deficitul major este la nivelul celulelor T-supresoare, rezultând o producţie de autoanticorpi împotriva antigenilor hepatocitare de suprafaţă.

Tabloul clinic • Boala apare mai des la fetiţe în perioada pubertului. Debut insidios, sindrom astenovegetativ, sindrom icteric moderat. La nivelul tegumentelor apar multe elemente semiologice pentru o boală autoimună: • purpura vasculară • erupţii masculopapuloase • eritem asemănător lupusului eritematos • angioame sterale, eritroza palmară

• Boala poate evalua cu subfebrilitate şi atralgii sau chiar artrite recurente. Sindromul hepatosplenomegalic prezent fără hipeertensiune portală. • Anticorpi antinucleari, antimuşchi neted, anticromozomi hepatici şi renali prezenţi; • Markerii negativi

Diagnosticul diferenţial între HCV şi hepatita cronică autoimună Tipul hepatitei Teste de diagnostic Autoanticorpi H cronică B Ag. HBs Ig. G, anti. HBs, Ag. HBe, ADN-HBV Necunoscut H cronică C Anti. HCV, ARN-HCV Anti. LKM*-1 H cronică D anti. HDV, ARN-HDV Ag. HBs, Ig. G anti. HBs anti. LKM-3 H cronică autoimună ANA** (omogen), ANA, anti. LKM-1, hipergamaglobulinemi e

HEPATITELE MEDICAMENTOASE • Se cunosc 2 grupe de hepatopatii medicamentoase: • Hepatopatii induse de preparatele ce în doze mari au acţiune hepatotoxică; • Hepatopatii ideopatice. • La preparatele din prima grupă se referă Paracetamolul în doză de 140 mg/kg/masă corp, Metotrexat, 6 -Mercaptopurin, care au o acţiune directă asupra membranei hepatocitelor, denaturează proteinele, se formează metaboliţi reactivi.

• Acţiunea preparatelor din grupa 2 nu depinde de doză, lezarea ficatului are loc numai la acei copii, la care apar metaboliţi neobişnuiţi ce formează complexe antigene cu macromoleculele tisulare şi formarea unei reacţii imunopatoloigice.

• Deosebim convenţional 3 grupe de hepatologii toxice: • Cu dereglări funcţionale (hiperbilirubinemii tranzitorii, mărirea transaminazelor). • Cu schimbări asemănătoare hepatitei virale acute (semne de citoliză; colestază ). • Hepatita granulomatoasă cu dereglări ale circulaţiei intrahepatice.

• În clinică apar dureri în burtă, febră, hepatomegalie, icter, mărirea transaminazelor şi a γ-globulinelor în serul sanguin. Preparatele cu o acţiune hepatoxică la care predomină sindromul de citoliză sunt: • antibioticele (Tetraciclin, Rifamicin, Meronem, Oxacilin).

• diureticile (Furosemid, acidul etacrinic) • anestetici (Ftorotan, Cloroform) • antiinflamatoare (Paracetamol, Indometacin) • citostatice (Azatioprim, Leiceran, Metatrexat, 6 -Mercaptopurin) • remediile antituberculoase (PASC, Izoniazid).

• Efectul hepatotoxic cu predominarea sindromului de colestază poate fi indus de: • antibiotice (Eritromicină, nitrofurane); • preparate psihotrope (Aminazin, Diazepam); • preparate hormonale (Nerobol, Metiltestosteron).

• Clinica hepatopatiilor cu sindrom de colestază se manifestă prin prurit cutanat, schimbări dispeptice, hepatomegalie, icter. • Hepatitele granulomatoase. Dintre medicamentele cele mai des implicate în producerea granuloamelor hepatice sunt citate: Allopurinol, Chinidin, Diazepam.

Hepatopatiile toxice • Apar în urma intoxicaţiilor (cu ciuperci, insecticide, anomaliilor ereditare metabolice, fructozemiei, tirozinozei, galctozemiei). • Reacţiile toxico-alergice pot fi de diferit grad, ajungând la toxicodermii grave (sindrom Stevens-Johnon, Lyell).

• În tratamentul cu sulfanilamide, Penicilin, anestezie cu Ftoroftan rar se dezvoltă hepatita granulomatoasă, ce se caracterizează prin colestază intrahepatică, febră, hepatosplenomegalie. Hepatita granulomatoasă poate fi o manifestare a micozelor, tuberculozei. • Diagnosticul se face cu ajutorul hepatobiliscintigrafiei, biopsiei hepatice, ultrasonografiei.

Dispensarizarea • Pacienţii cu HCV inactivă clinic sau fără de activitate histologică sunt capabili să ducă o viaţă normală cu efort fizic moderat. După externare se iau la evidenţă de către medicul pediatru şi hepatolog.

• Copilul va fi examinat o dată în 6 luni. Medicul ORL şi stomatologul – o dată/an. Metodele de examinare – inspecţie clinică, determinarea funcţiei hepatice. Analiza generală a sângelui, analiza urinei la fermenţii biliari şi urobilina.

Căile de însănătoşire: • Dietoterapia – masa nr. 5 după Pevzner pe toată viaţa. • Ierburi colechinetice 10 zile/lună. • Sanarea focarelor de infecţie. • Cultura fizică curativă. • Vaccinările se efectuează conform calendarului de vaccini. • Tratamentul balneo-sanatorial cu folosirea apelor minerale.

• Bolnavii cu HC activă şi ciroză hepatică vor fi supuşi unui control clinic, biochimic, imunologic şi la nevoie morfologic, periodic, în cadrul dispensrizării atente. Ei vor continua tratamentul de susţinere cu preparate antiirale.

• Aceşti bolnavi vor fi examinaţi de infecţionist de 2 ori/lună cu efectuarea probelor hepatice şi la fiecare 3 luni se va efectua examenul imunologic la aprecierea markerilor de replicare virală. Vaccinările şi tratamentul balneo-sanatorial sunt contraindicate.

Profilaxia specifică a HVB • În practica mondială, pentru profilaxia specifică se folosesc 2 tipuri de vaccin: plasmatic şi geno-ingineric. În scop de profilaxie extraordinară se mai utilizează imunoglobulina contra HVB.

• Conform ordinului nr. 100 al Ministerului Sănătăţii cu privire la calendarul vaccinărilor pe teritoriul R. Moldova, prima vaccină contra HVB se efectuează la noi-născuţi în primele 24 ore după naştere; a doua – la 1 lună, a treia – la 6 luni.

CIROZELE HEPATICE • Ciroza hepatică este o boală hepatică cronică cu o etiologie multiplă, de regulă cu evoluţie progresivă, ireversibilă, ce recunoaşte drept substrat morfologic alterarea structurală difuză a ficatului, rezultată din prezenţa în asociere a leziunilor de necroză parenchimatoasă, a regenerării nodulare şi fibrozei, totul având ca expresie clinică majoră sindromul de hipertensiune portală şi diferite manifestări de insuficienţă hepato-celulară.

Clasificarea cirozelor – • • • După etiologie: Infecţioase (după hepatita B, C, B+D+C, G, mai rar după sifilisul congenital, sepsis, citomegalie generalizată). Hepatite cronice autoimune. Cirozele din congestiile venoase cronice: pericardita constructivă (ciroza cardiotuberculoasă Hutinel), boala Ebstein, sindromul Budd-Chiari, insuficienţa cardiacă congestivă cronică, boala veno-ocluzivă.

Cauzele de ciroze de origine genetică: • • anomalii ale metabolismului glucidelor: galactozemia, intoleranţa la fructoză, glicozenoza tip 3 şi tip 4; anomalii ale metabolismului proteinelor şi aminoacizilor: tirozinemia, cistinoza, deficitul de α 1 -antitripsină;

• anomalii ale metabolismului lipidelor: boala Niemann-Pick, boala Gaucher, boala Wolman; • mucopolizaharidoze: boala Hurler; • anomalii ale metabolismului porfirinelor: porfiria cutanată, protoporfiria eritropoetică;

• • • anomalii ale metabolismului unor elemente minerale: boala Wilson, hemocromatoza familială idiopatică; anemii hemolitice cronice: β-talasemia majoră; alte afecţiuni: mucoviscidoza, colestază familială cronică cirogenă. Colestaza prelungită intra- sau extrahepatică (atrezia căilor biliare extrhepatice, cistul de coledoc). Cauze neclasificate: medicamentoase – Metotrexat ş. a. ; kwashiorkor; hemosideroză; colită ulceroasă. Cauze criptogenice.

Morfologic: • • Micronodulară (noduli < de 3 mm) Macronodulară (noduli > de 3 mm) Mixtă Biliară (la etapa iniţială e asemănătoare cu tipul micronodular, apoi se dezvoltă obstrucţia intrahepatică pe fon de anomalie de dezvoltare a căilor biliare extrahepatice).

După stadiile evolutive: • • • Stadiul iniţial Stadiul constituit: fără circulaţie colaterală; cu circulaţie colaterală Stadiul terminal

După evoluţie: • • • Progresivă Stabilă Regresivă

După fazele evolutive ale procesului patologic: • Faza activă: activitatea minimă, medie, maximă • Faza neactivă În cele virale: • Faza replicativă • Faza integrativă

Hipertensiunea portală: • • • Lipseşte Moderată Pronunţată

Hipersplenism: • • Lipseşte Prezent

Insuficienţa hepatică: • • • Lipseşte Uşoară Gravă

Criteriile prognostice utilizate şi ca o clasificare sunt cele ale lui child 1 Bi serică g/dl 2 Serum, albumine g/dl Ascrita 3 4 5 Tulburări neurologice Nutriţie A B C

• La fiecare pacient diagnosticul complet va cuprinde: etiologia, forma anatomopatologică, nivelul activităţii imunologice şi aprecierile funcţionale hepatice privind parenchimul şi sistemul vascular. Decompensarea parenchimatoasă se manifestă prin semnele insuficienţei hepatice, iar cea vasculară prin elementele semiologice ale hipertensiunii portale.

Patogenie • Mecanismele fundamentale de producere a cirozei diferă parţial după cum este vorba de ciroze postnecrotice (majoritatea cazurilor) sau ciroze biliare.

• În cirozele postnecrotice elementul iniţiator al procesului cirogen este necroza hepato-celulară. Aceasta are 2 consecinţe: regenerarea celulară şi fibroza. Regenerarea celulară se face, însă, anarhic (fără respectarea arhitecturii hepatice normale).

• La nivelul lobulelor legătura hepatocitelor regenerate cu vasele de sânge şi canaliculele biliare este parţial compromisă, ca urmare a distorsionării traumei vasculare de către nodulii regenerativi.

• Sinusoidele persistă la periferia acestor noduli, realizând o circulaţie de scurt circuit al sângelui portal, direct spre venele centrolobulare. Prin aceasta, atât troficitatea hepatocitelor, cât şi valoarea funcţională însăşi a teritoriilor regenerate este compromisă, creându-se premisa realizării unor noi necroze celulare, cu închiderea unui cerc vicios.

• Sinusoidele persistă la periferia acestor noduli, realizând o circulaţie de scurt circuit al sângelui portal, direct spre venele centrolobulare. Prin aceasta, atât troficitatea hepatocitelor, cât şi valoarea funcţională însăşi a teritoriilor regenerate este compromisă, creându-se premisa realizării unor noi necroze celulare, cu închiderea unui cerc vicios.

• Procesul de fibroză are un rol hotărâtor în perpetuarea procesului cirogen, prin alterarea şi mai accentuată a troficităţii teritoriilor de neoformanţe, deoarece septurile de ţesut fibros ce disecă arhitectura lobulară sunt purtătoare de anastamoze vasculare, ce alterează hemodinamica hepatică.

• Pentru cazul particular al cirozelor biliare, procesul cirogen pare cel puţin în primele etape diferit ca mecanism. Elementul prin în acest caz pare a-l constitui leziunea canaliculelor biliare din spaţiul port şi proliferarea acestora, fenomen care realizează scheletul necesar depunerii portale şi periportale de ţesut fibros.

• Prin progresiunea lentă ulterioară a acestui ţesut intralobular este disecat progresiv parenchimul hepatic cu delimitarea unor insule parenchimatoase, înconjurate de un ţesut fibros. Aspectul de ciroză nodulară apare în stadiile finale de evoluţie a bolii.

• Deşi circumstanţele etiologice sunt foarte variate, mecanismele patogenice şi răspunsul morfologic sunt asemănătoare. • În patogenia cirozei hepatice e implicată persistenţa agentului patogen (hepatita B, B+D, C, F, G) la copiii cu dereglări ale răspunsului imunologic.

• Dereglările autoimune duc la necroza parenchimatoasă, în urma căreia apar regenerări nodulare, ce distorsionează trampa vasculară, ca rezultat se dezvoltă ischemia parenchimului şi necroză.

• Indiferent de veriga patogenezei, finalul cirozei hepatice este dezvoltarea necrozei şi a regenerării nodulare, proliferarea de ţesut conjunctiv, distrugerea arhitecturii ficatului, dereglarea circulaţiei portale şi insuficienţa hepatică.

• La dezvoltarea ascitei duc: • reţinerea natriului din cauza hiperaldosteronismului; • micşorarea presiunii oncotice (sinteza albuminelor scade); • producerea exagerată de limfă şi limfostază în ficat cu trecerea treptată a limfei în cavitatea abdominală; • filtrarea lichidului izotonic prin peritoneum; • hipertensia portală.

• Hipertensia portală în ciroza hepatică apare în urma: • îngustării vaselor hepatice; • îngreuierii refluxului sanguin de la sinusoizi; • dilatării şi apariţiei noilor anastamoze atrio-venoase ce duc la dopul hidraulic (deoarece presiunea în artera hepatică e de 5 -8 ori mare ca în vena hepatică).

Tabloul clinic • Sindroamele generale în cirozele hepatice sunt următoarele: • Sindromul hepatosplenomegalic – ficatul, în funcţie de etapa evolutivă a bolii, este uniform mărit, sensibil la palpare, d o duritate moderată, cu suprafaţa mai mult netedă şi marginea rotundă – în perioada iniţială.

• În faza terminală ficatul este dur, dimensiunile pot fi normale (sau chiar micşorate), suprafaţa tuberoasă şi marginea ascuţită. Splina – dimensiunile pot ajunge până la ombelic şi chiar până în bazinul mic.

• Sindromul de hipertensie portală – în afară de splenomegalie, abdomenul este mărit în volum, adesea asimetric, ombelicul proeminează, în jurul lui şi în flancuri se constată reţeaua de colaterale venoase, hemoragii nazale, esofagiale, rectale. • Sindromul dispeptic: pofta de mâncare scăzută, periodic greaţă, vomă, dispepsia flatulentă, tulburări de tranzit intestinal. • Sindromul asteno-vegetativ: slăbiciuni generale, hipotonie musculară, subfebrilitate, deficit ponderal, astenie, fatigabilitate, iritabilitate, ipohondrie.

• Sindromul algic: sunt caracteristice dureri surde periodice în hipocondriul drept, ce se intensifică postprandial. • Sindromul de colestază: Tegumentele şi sclerile icterice, prurit cutanat, schimbarea culorii urinei şi a maselor fecale. • Sindromul hemoragic: hemoragii (peteşiale, nazale, esofagiene, rectale).

Clinica cirozelor după stadiile evolutive: • Stadiul iniţial: simptomatica apare mai târziu ca substratul morfologic. Sindromul de intoxicaţie nu e pronunţat. E prezent sindomul asteno-vegetativ. Ficatul e dur, 3 -4 cm de la rebord, splina – 1, 5 -3 cm. Sindromul hemoragic prezent. Se depistează hipertensiune portală moderată - 255 mm a colonei de H 2 O (norma – 150 -190 mm a coloanei de apă). La splenografie vena lienală e puţin mărită în diametru.

• Stadiul constituit: sindromul de intoxicaţie pronunţat, sindromul hemoragic prezent, ficatul şi splina sunt mărite în volum şi dure. Splina se palpează la nivelul ombelicului şi mai jos. Prezent sindromul hipersplenismului (trombocitoşi leucopenie). Presiunea intralienală creşte aproximativ 270 mm a coloanei de apă.

• La splenoportografie vena hepatică şi lienală mărite în diametru, dilatarea ramurilor principale şi segmentare, deformarea desenului vascular al ficatului, rar – lobul stâng al ficatului nu se contrastează. La 67% bolnavi se depistează colaterale. Gradul insuficienţei hepatice este diferit.

Stadiul terminal: • sindromul de intoxicaţie şi hemoragic vădit pronunţate. Distrofia musculară, cianoza mucoaselor, semne de avitaminoză; pielea este icterică, cu nuanţă pământie, pe alocuri acoperită cu leziuni de grataj pruriginos; este uscată, fină, lipsită de elasticitate, faţa are un aspect uscăţiv, cu trăsături ascuţite, cu buzele intens hiperemiate, limba de culoare zmeurie, regade, părul este uscat, fără luciu, uşor se frânge şi cade, se constată ginecomastie uni sau bilaterală la băieţi, steluţe vasculare (mai numeroase şi mai pronunţate în fazele active ale bolii), eritemul palmar.

• Falangele terminale sunt deformate (aspectul beţişoarelor de tobă), unghiile unt striate (în formă de sticluţe de ceasornic). Pe peretele abdominal se constată reţeaua de colaterale venoase. La 40% bolnavi apar hemoragii esofagiene, dimensiunile ficatului se micşorează, splenomegalie. Splina ajunge la bazinul mic. Se depistează ascită.

• Probele funcţionale ficatului relevă micşorarea funcţiei de sinteză. La splenoportografie se depistează circulaţia colaterală pronunţată, diametrul venei lienale şi hepatice mărit, deformaţia vădită a vaselor lobului drept al ficatului şi lipsa contrastării lobului stâng.

Diagnosticul • Se recomandă un plan de investigaţii analogic celui prezentat în hepatitele cronice.

Diagnosticul diferenţiat • Ciroza hepatică se diferenciază cu: fibroză hepatică, hepatopatii reactive în maladiile hematologice (mononucleoza infecţioasă, leucemiile, limfogranulomatoza, anemiile hemolitice), hipertensia portală cu bloc extrahepatic, anomalii eriditare ale metabolismului glucidic, lipidic. Mai jos prezentăm câteva din ele:

Boala Wilson-Konovalov • se întâlneşte la 5 -10% din bolnavii cu ciroză hepatică. Este o boală genetică, cu mod de transmitere autosomal recisiv, ambii părinţi trebuind să fie purtători ai genei anormale.

• Trăsătura esenţială este acumularea cuprului în organism, iar manifestările clinice sunt de ciroză hepatică, degenerare bilaterală a ganglionilor bazali şi inelul pigmentar maroniu-verziu la periferia corneei (inel Kayser. Fleischer).

• Pentru diagnosticul maladiei Wilson sunt indispensabile: ceruloplasmina (scade sub 1 mcmol/l), cupremia (scade sub 9, 4 mcmol/l), cupruria (creşte mai mult de 1, 6 mcmol sau 50 mcg în 24 ore) şi cuprul hepatic. În tratament se folosşte DPenicilanida (20 mg/kg masă corp în 24 ore) sau Unitiol (5 -10 mg/kg), preparatele de cupru (1, 5 mg în 24 ore), dieta cu limitarea cuprului (până la 1 mg în 24 ore) cu excluderea ciocolatei, nucilor, fructelor uscate, ficatului. Penicilinamina provoacă deficienţa vitaminei B 6, de aceea în tratament se include Piridoxina.

Fibroza hepatică congenitală • Se transmite autosomal recisiv, caracterizându-se prin lărgirea spaţiilor porte datorită ţesutului conjunctiv. Este însoţită de numeroase canale biliare mai mult sau mai puţin dilatate, ce comunică cu căile biliare intrahepatice.

• În jurul vârstei de 5 ani apar primele hemoragii digestive prin ruptura varicelor esofagiene. Hepatomegalia de tip cirotic se însoţeşte de splenomegalie, cu hipetsplenism hematologic şi circulaţie colaterală portocavă. Semnele de activitate mezenhimală pot lipsi.

Sindromul Budd-Chiari • Regrupează manifestările cauzate de ocluzia venelor hepatice mari, de la ostium, până la vărsarea în vena cavă inferioară. Un tablou similar îl realizează şi obstrucţia venei cave interioare prin trombi, tumori sau membrane, de la vărsarea venelor suprahepatice pânp la nivelul atriului drept. Boala veno-ocluzivă este o obstrucţie netrombotică a venulelor hepatice, realizând un sindrom Budd. Chiari-like.

• Etiologia este necunoscută, un rol important îl au infecţiile, dereglările în alimentaţie, acţiunea hepato-toxică a alcaloizilor vegetali (boala a fost descrisă în Australia, Egipt, insulele Jamaica). Debutul manifestărilor clinice are loc la vârsta de 2 -5 ani cu dureri acute în burtă, hepatomegalie şi ascită. Este posibilă însănătoşirea peste 3 -5 săptămâni sau trecerea maladiei în formă cronică – ciroză portală.

Taratmentul hepatitelor cronice şi a cirozelor hepatice • Este complex şi de lungă durată, până la obţinerea remisiei clinice funcţionale şi histologice. • Este adaptat: • formei de boală; • activităţii proceselor patologice; • sindromului principal al bolii; • prezenţei infecţiei virale. Criteriul principal din toţi parametrii hepatitei cronice este prezenţa replicării virale şi gradul ei de manifestare.

Medicaţia antivirală • Este cea mai utilă şi are ca obiect întreruperea replicării virale, ducând la diminuarea procesului inflamator hepatic şi a infecţiozităţii bolnavului. Se folosesc preparatele de Interferon. O folosire largă o au preparatele geno-inginerii ale Interferonului: • Reaferon • Roferon • Intron A • Realdiron • Vellferon • Viferon

• Interferonul posedă proprietăţi antivirale şi imunomodulatoare. Doza de utilizare, astăzi, variază între 3 -6 ml, administrat de 3 ori pe săptămână timp de 4 -6 luni. În hepatitele cronice virale se foloseşte cu proprietate Viferon, geno-ingineric, recombinat, α-2 Interferon (Reaferon), în care s-au adăugat vitaminele E şi C în doze de vârstă. Ntioxidantele permit o circulaţie mai îndelungată a Viferonului în sânge, măresc activitatea sa terapeutică, previn acţiunea citotoxică a Reaferonului. L. V. Cistova (1997) recomandă

• Viferon în doză de 500. 000 UI (în formă de supozitorii, intrarectal) de 2 ori pe zi copiilor de vârstă şcolară mică şi 250. 000 UI de 2 ori/zi copiilor până la 4 ani, 5 -10 zile la rând, apoi de 3 ori pe săptămână timp de 3 -6 luni.

Criteriile de instituire • Criteriile de instituire a terapiei cu Interferon sunt: • prezenţa semnelor clinice; • transaminazele crescute mai mult de 2 ori; • abesnţa contraindicaţiilor; • prezenţa antigenului HBs; • ADN polimeraza; • Ag. HBe; • ADN viral • Anti HCV; RNC-HCV; • Anti delta; RNC-HDV.

Contraindicaţiile tratamentului • Contraindicaţiile tratamentului cu Interferon sunt: • hepatita autoimună; • coexistenţa unei boli autoimune sau a bolii extrahepatice severe; • leucopenie sub 2000; • trombocitopenie sub 20. 000; • ciroză hepatică decompensată; • infecţia HIV.

Răspunsul la tratament • Răspunsul la tratament se apreciază prin: • Răspuns complet: • dispariţia Ag. HBe cu seroconversie la anti. HBe; • dispariţia ADN-ului viral la bolnavi cu Ag HBe negativ; • dispariţia Ag. HBs, persistenţă şi după întreruperea terapiei.

• Răspuns incmplet: • dispariţia markerilor de replicare virală (Ag. HBe) persistă după întreruperea tratamentului fără dispariţia antigenului HBs. • Răspuns tranzitor: • dispariţia tranzitorie a markerilor de replicare virală în timpul terapiei, reapariţia la întreruperea acesteia.

Factorii favorabili • Factorii favorabili pentru un răspuns bun la terapia cu Interferon sunt: • nivel scăzut al ADN-ului viral; • valori foarte crescute ale transaminazelor; • morfologie de hepatită cronică activă; • sexul feminin; • infectarea la vârsta adultă; • vechimea de 3 -5 ani a bolii.

Factorii defavorabili • Factorii defavorabili răspunsului la Interferon: • infectarea în perioada perintală; • prezenţa transaminazelor moderat crescute; • nivelul seric al ADN-ului viral foarte înalt; • asocierea infecţiei cu delta sau HIV.

• Efectele secundare pot crea probleme mai ales la pacienţii cu hepatite severe. Efectele secundare sunt precoce şi tardive. • Efecte precoce: apar la 4 -8 ore după prima injecţie şi constau în febră (38 -39 grade C), dureri musculare, cefalee, greaţă. Severitatea lor corelează cu doza, simptoamele dispar de regulă după câteva injecţii, dar unele pot persista.

Efectele tardive • Efectele tardive grupează tulburări ale: • sistemului nervos central (depresie pronunţată, apatie, astenie, convulsii, dereglări motorii); • aparatului locomotor (mialgii, atralgii); • tegumentelor (alopeţie, erupţii cutanate); • sistemului cardiovascular (hipotonie, hipertonie, aritmii, dereglări ale circuaţiei craniene, işemia ţesuturilor periferice); • tractului gastro-intestinal (greaţă, vomă, diaree, anorexie, deficit ponderal);

• ficatului (mărirea transaminazelor, necroza hepatocitelor); • rinichilor (insuficienţa renală şi/sau sindrom nefrootic); • metabolismului (hipercalcemie, hipercaliemie); • sistemului imun (formarea anticorpilor către Interferon, mielosupresia, apariţia unor boli autoimune, frecvenţa crescută a infecţiilor). Variantele terapiei specifice pot fi imunoglobulinele cu conţinut crescut de anticorpi anti HBs sau vaccinarea cu Ag. HBs.

Terapia imunostimulantă sau imunomodulantă Este justificată de faptul, că imunoagresiunea umorală este secundară imunodeficienţei limfoocitelor T-supresoare (determinată genetic sau indusă viral). Stimularea terapeutică a răspunsului imun poate fi urmărită de eliminarea celulelor infectate. Stimularea imună specifică se poate realiza cu factorul de transfer specific (obţinut din limfocitele T-sensibilizate) anticorpi anti HBs şi ARN imun. •

• Imunostimularea nespecifică beneficiază aportul mai multor preparate: • preparatele timusului (Timalin, Timogen, T-activ); • nucleinat de sodiu; • Levamizol; • BCG; • D-penicillamin.

• Aceste preparate au o acţiune stimulatoare de normalizare a sistemului imun, măresc imunoreactivitatea celulară şi înlătură deficitul sistemei imune la bolnavi cu hepatite cronice, ducând la eliminarea virusului din organism.

• Indicarea tratamentului imunomodulator nespecific cu Levamizol se efectuează pe baza următoarelor criterii: • Clinice (lipsa formelor grave de boală); • Biologice (nivelul bilirubinei în ser mai jos de 100 mcmol/l, creşterea aminotransferazei nu mai mult de 5 ori);

• Imunologice (imunodeficienţă în imunitatea celulară, insuficienţa activităţii supresorilor, prezenţa factorilor de replicare a virusului în ser sau ţesutului hepatic); • Histologice (ătrunderea infiltratului inflamator şi necrozei până la mijlocul lobulei hepatice).

• Se poate folosi Levamizolul în doze de 2, 5 mg/kg priză, de 2 sau 3 ori pe săptămână timp îndelungat (până la 1 an). • Timalinul se întroduce intramuscular, câte 10 -20 mg o dată pe zi în decurs de 5 -7 zile. Cura următoare – peste 1 -6 luni. • Timogenul se administrează câte 1 ml 0, 01% intramuscular o dată pe zi pe parcursul a 10 -14 zille.

• T-activin se indică câte 1 ml de 0, 01% intramuscular o dată pe zi timp de 1014 zile. Repetarea curei – peste 1 -6 luni. • Nucleinat de sodiu se administrează câte 0, 2 x 3 ori pe zi timp de 30 zile. • D-penicillamin administrat câte 0, 25 într-o singură priză peste 2 ore după masă timp de 1 -6 luni.

Tratamentul hepatitelor autoimune • Se administrează Prednizolon în doze de 1 -1, 5 mg/kg/zi, timp de 2 -3 luni până la remisia deplinăclinicpbiologică. Apoi copilul se trece treptat la terapia de menţinere, ce alcătuieşte ¼ din doza iniţială timp de 2 ani. Indicarea tratamentului imunodepresor se face pe baza următoarelor criterii:

–Clinice. Simptomatologia clinică manifestă cu o durată de minimum 6 luni şi este reprezentată de splenomegalie importantă, astenie pronunţată, icter, manifestări sistemice. –Biologice. Hipergamaglobulinemia peste 30 -40%, creşterea aminotransferazelor mai mult de 5 ori, mărirea probei cu timol mai mult de 3 ori, scăderea albuminei serice şi a clearance-ului BSP.

– Imunologice. Creşterea Ig. G serice mai mult de 2000 mg/100 ml, evidenţierea autoanticorpilor nespecifici şi/sau specifici de organ, mărirea activităţii helperilor, insuficienţa activităţii supresorilor. – Histologice. Infiltrat inflamator cronic ce evadează parenchimul hepatic, necroză hepato-celulară intensă şi fibroză portală de diferite grade.

• Tratamentul cu Prednizolon rămâne în discuţie la hepatitele cronice virale doar ca tratament iniţial la unii bolnavi ce nu răspund la terapia cu Interferon. Administrarea iniţială a unei terapii cu Prednizolon în doze descrescânde de:

• • • 1 -2 săptămâni – 0, 6 mg/kg/zi 3 săptămâni – 045 mg/kg/zi 4 săptămâni – 0 -25 mg/kg/zi 5 -7 săptămâni – fără tratament De la 8 săptămână – terapia cu Interferon.

• După o astfel de schemă rata de răspuns creşte cu 50%. Prednizolonul administrat iniţial stimulează sistemul imun, favorizând acţiunea ulterioară a Interferonului. Este indicat la pacienţii la care evoluează cu transaminaze moderat crescute şi cu nivele serice înalte ale ADN-ului viral, care au o rată scăzută de răspuns la terapia cu Interferon.

• Terapia antivirală nu exclude terapia convenţională a HC. Ea este necesară la orice sindrom şi grad de activitate a procesului patologic.

Terapia convenţională • Include: • Măsuri igieno-dietetice: repaos absolut la pat de 14 -15 ore/zi, în restul orelor este permisă activitatea moderată în salon şi plimbări scurte. Se întrerupe şcolarizarea. Dacă evoluţia bolii este favorabilă, în cel de-al doilea an de tratament se permite şcolarizarea la domiciliu.

• Dieta va fi echilibrată (masa Nr. 5 după Pevzmer): un regim caloric corespunzător vârstei, cu echilibru între principalele constituiente nutritive, grăsimile de preferinţă vegetale. În eminenţă de insuficienţă hepatică acută se va restrângee aportul de proteine şi clorură de sodiu.

• Preparatele ce regulează funcţia tractului digestiv împiedică dezvoltarea disbacteriozei şi acumularea endotoxinelor intestinale: Lactobacterin, Bactisubtil, Colibacterin, Bifidum bacterin. Bificol. Este necesară folosirea Lactulozei, Normazei, Enterodezei, antibioticilor ce se absorb greu din intestine (Polimixin, Neomicin, Canamicină, Ftalazol, Sulgin). La neecesitate se folosesc fermenţi (Pancreatin, Oraza, Panzynorm, Solizin, Pancurment, Festal, Digestal, Triferment. Mezim-Forte), se utilizează aminoacizi (acidul aspartic şi orotic).

• • Hepatoprotectorii cu acţiunea metabolică, dar unele din ele şi cu acţiune anabolică: Riboxin, Heptral, Hepaliv, Essenţiale forte, Liv-52, Trofopar, Silibor, Legalon, complex de multivitamine (Decamevit, Oligovit, Unicap). Fitoterapia cu acţiune antivirală (sunătoare, gălbenele, siminoc) şi cu acţiune colechinetică şi spsmolitică (mentă, mătase de porumb, păpădie).

• Psihoterapia, hipnoza • Tratarea bolilor asociate • Excluderea procedurilor fizioterapeutice la regiunea ficatului, preparatelor hepatotoxice şi colechineticelor.

Terapia sindromală • Sindromul citolitic, depistat la hepatitele conice, necesită corecţia cu preparate proteice (Albumin), factorii de coagulare, Plasmă, Crioprecipitat, metode de detoxicare extracorporală (hemoabsorbţie şi plazmafereză).

• Cura constă din 2 -3 proceduri cu interval de 5 zile. Dacă activitatea procesului persistă, se recomandă repetarea curei de plazmafereză peste 6 luni în hepatita virală şi peste 3 luni în ciroza hepatică.

• Sindromul colestatic se cuplează cu absorbante a acizilor biliari (Colesteramin, Bilignin), absorbante (Carbolen, Polifepan, Vaulen), Henofalc. •

• Sindromul ascitic. Se indică antagoniştii aldosteronului – Aldacton şi Veroşpiron (5 -6 mg/kg/zi), cura – 24 săptămâni, Hipotiazid (1 -2 mg/kg/zi), 2 -4 săptămâni cu interval de 3 -4 zile, Furosemid (1 -3 mg/kg/zi). Dozele se împart în 3 -4 prize. Se mai folosesc osmodiuretici (Manitol) intravenos.

Medicaţia antifibrozantă. • Colchicina poate împiedica sinteza de colagen şi chiar să producă degradarea lui, ameliorând testele biochimice în ciroza hepatică, dar fără să influenţeze simptomatologia şi aspectele histologice hepatice.

• În caz de hemoragie din venele esofagiene dilatate se recomandă regim la pat pe 1 -2 zile, sunt interzise hrana şi lichidele per oral. Ce ţel hemostatic se transfuzează masa trombocitară, acidul epsilon – aminocapronic. La copiii cu hemoragii esofagiene şi cu hipertensie portală se recomandă Pituitrin sau Vazopresin ce scad presiunea portală.

• În ultimii ani se foloseşte Sandostatina în doze de 25 mkg/oră. Pentru înlăturarea sângelui din intestin se efectuează clizme evacuatoare, 2 ori/zi, Lactuloză câte 0, 5 g/kg fiecare 2 ore până la apariţia scaunului şi mai apoi, în aceeaşi doză, de 2 -3 ori/zi.

• În caz de ineficacitate a tratamentului se foloseşte sonda Blakemore, mai apoi diferite metode chirurgicale: terapia endoscopică sclerozantă, gastrotomia, ligatura venelor esofagului.

Metode chirurgicale de tratament • • În cirozele hepatice se folosesc: anastamoze organice (omentohepatorenopexia), anastamoze vasculare (splenorenal). La copiii cu sindromul hiperslenismului vădit se efectuează splenectomia.

• La moment, în tratamentul hepatitelor cronice virale şi cirozei hepatice se efectuează transplantarea ţesuturilor embrionare (L. Cistova, 1197).

• Ca transplant este folosit ţesutul embrionar uman de la 18 -22 săptămâni de gestaţie: ficatul, placenta, pancreasul, intestinul, suprarenalele. Suspensia de celule embrionale se întroduce cu seringa subcutanat în 4 -5 puncte ale peretelui anterior abdominal. Cura de tratament este de 3 -4 proceduri, cu intervalul dintre proceduri de 3 -4 luni.

• Transplantul hepatic este unica şansă raţională de supraveţuire a copiilor cu ciroză hepatică.