HEPATITE B HBV HISTRICO Existncia de uma forma

HEPATITE B (HBV)

HISTÓRICO • Existência de uma forma de hepatite transmitida por via parenteral (1885) • Surtos atribuídos ao uso de vacinas preparadas com soro convalescente ou plasma humano (sarampo, cachumba e febre amarela) • Hepatites A e B (1947); detecção do vírion (1970) • Primeira vacina recombinante efetiva para humanos (expressão do HBs. Ag em Saccharomyces cerevisiae)

ETIOLOGIA • Hepatite viral (5 tipos de vírus) • Vírus da Hepatite B (HBV) • Família: Hepadnaviridae (Vírus DNA hepatotrópico) • HBV é o protótipo da família Hepadnaviridae

PATOGENIA - Vírus ncp associado com doença hepática que pode ser assintomática ou resultar em hepatite aguda ou crônica, cirrose e carcinoma hepatocelular - Maioria dos pacientes se recuperam da infecção - Injúria hepática pode ocorrer devido: morte de hepatócitos infectados por CTLs e formação de focos necroinflamatórios (infiltrado) - Evidência clínica de hepatite ( enzimas específicas)

INFECÇÕES PELO HBV Infection Symptomatic acute hepatitis B Asymptomatic Resolved Immune Chronic infection Asymptomatic Cirrhosis Liver cancer Fonte: CDC

EPIDEMIOLOGIA - Infecção primária por contato sexual ou exposição parenteral; infecção perinatal - Maioria dos pacientes se recuperam da infecção - 5% dos casos, infecção primária resulta em persistência - Pessoas com infecção persistente por 25 -30 anos, tem risco elevado de desenvolver carcinoma hepatocelular

EPIDEMIOLOGIA - HBV é dividido em 8 genótipos A: Regiões da Europa e África B: C: Ásia D: Mediterrâneo E: África F: América do Sul e Polinésia G: França e Estados Unidos H: Índios Americanos da Ámerica Central Forma oculta: DNA + e soronegativo Observada em até 30% dos pacientes com doença hepática de etiologia desconhecida

Fatores de risco associados com infecções pelo HBV – EUA (1990 -2000)

Concentração do HBV em fluidos corporais Alta sangue soro exsudatos Moderada sêmen secreção vaginal saliva Baixa/não detectável urina fezes suor lágrimas leite materno

Alta: > 8% Intermediária: 2 -7% Baixa: < 2%

Padrões globais de infecções crônicas pelo HBV • Alta (>8%): 45% da população mundial – Risco de infeção >60% – Infecções são comuns na infância • Intermediária (2%-7%): 43% da população mundial – Risco de infeção entre 20%-60% – Infecções ocorrem em todas as faixas etárias • Baixa (<2%): 12% da população mundial – Risco de infeção <20% – Maioria das infecçções em grupos de risco (adultos)

SITUAÇÃO DAS INFECÇÕES PELO HBV Mundial: - 400 milhões de pessoas cronicamente infectadas e 25% morrem de doença hepática crônica ou carcinoma hepatocelular (OMS, 2006) - 30% dos casos de cirrose hepática* - 53% dos casos de câncer de fígado* - 235. 000 mortes por cirrose (2002)* - 328. 000 mortes por câncer de fígado (2002)* * Journal of Hepathology, 2006

SITUAÇÃO DAS INFECÇÕES PELO HBV Brasil: - 2 milhões de pessoas com infecção crônica* * Journal of Hepathology, 2006

HBV – PREVENÇÃO E CONTROLE - Estratégia: • Medidas de acordo com os fatores de risco • Prevenção da transmissão perinatal (screening de grávidas e administração de HBIG e vacina à crianças nascidas de mães positivas) • Vacinação de todas as crianças e adolescentes além de adultos pertencentes a grupos de alto risco • Terapia antiviral é indicada em alguns casos (IFN, drogas antivirais)

HEPATITE B PODE SER PREVENIDA Se você nunca teve hepatite B, você pode receber 3 doses da vacina. . . 1 3 2 30 -50% 75% 96% . . . e adquirir imunidade duradoura

HEPATITE C (HCV)

HISTÓRICO • Existência de um outro tipo de hepatite associado a transfusões sangüíneas • Hepatite “non-A, non-B” (NANBH) • Indução experimental de infecções crônicas em chipanzés

ETIOLOGIA / CARACTERÍSTICAS • Vírus RNA • Família: Flaviviridae • 6 genótipos e mais de 50 subtipos • Hepatócitos - principal sítio de replicação • 108 - 1011 cópias de RNA/gr tecido em 5 -50% dos hepatócitos

EPIDEMIOLOGIA • Transmissão através da exposição parenteral ao sangue de uma pessoa com infecção persistente • Vetores? ? ? • Período de incubação: 7 semanas (2 -26 semanas) • Fatores de risco: EUA 1983 -1995: 59% uso de drogas injetáveis 21% contato sexual 3% transfusões sangüíneas*

EPIDEMIOLOGIA • Usuários de drogas injetáveis (1998 -2005)*: Infecção pelo HCV em 50% dos usuários de droga em 49 países ou territórios • Colômbia e Líbano: prevalência < 20% (fatores de proteção? ? ? ) • Co-infecção HCV-HIV de 90% em algumas regiões • 80% dos pacientes são assintomáticos (CDC 2006) * Int J Drug Policy, 2007

RISCO DE INFECÇÃO ALTO: Usuários de drogas injetáveis e pessoas que receberam fatores de coagulação antes de 87 INTERMEDIÁRIO: Pacientes de hemodiálise; pessoas que receberam sangue/órgãos antes de 92 ou com problemas hepáticos não diagnosticados; crianças nascidas de mães infectadas BAIXO: Pessoas que trabalham em hospitais, clínicas; múltiplos parceiros sexuais ou com parceiro fixo infectado

FORMAS CLÍNICAS • Hepatite aguda: - Sintomas típicos em 1/3 dos pacientes - Altos níveis de ALT (10 x) em 80% dos infectados - Resolução em 2 -12 semanas • Hepatite crônica: - Ocorre em 50 -80% dos pacientes (persistência) - Maioria são assintomáticos - fonte de infecção - Suscetíveis a cirrose e carcinoma hepatocelular - Detecção de lesões hepáticas após 10 -29 anos

FORMAS CLÍNICAS • Carcinoma hepatocelular (HCC) - Associados a infecções crônicas por HCV e HBV - 80% dos pacientes com HCC tem cirrose - Tumores aparecem 20 -30 anos após infecção em pacientes com infecções persistentes • Outras manifestações clínicas - Associadas a doenças auto-imunes ou mediada por imunocomplexos

Prevalência da infecção pelo HCV (Distribuição Geográfica)

SITUAÇÃO DAS INFECÇÕES PELO HCV Mundial: - Prevalência: ~ 3% = 170 -200 milhões de pessoas 1 - 27% dos casos de cirrose hépática 2 - 25% dos casos de câncer de fígado 2 - 211. 000 mortes devido a cirrose hepática (2002)2 - 155. 000 mortes devido ao câncer de fígado (2002)2 1 World Journal of Gastroenterology , 2007 of Hepathology, 2006 2 Journal

SITUAÇÃO DAS INFECÇÕES PELO HCV Brasil: - 4, 5 milhões de pessoas com infecção crônica* * Journal of Hepathology, 2006

PREVENÇÃO • Não há vacinas disponíveis contra o HCV • Não usar drogas injetáveis (seringas, agulhas. . . ) • Não compartilhar artigos de higiene pessoal • Profissionais da área da saúde: vacina contra HBV • Considerar risco: tatuagens, piercings • Uso de preservativos e vacina contra HBV • Pessoas infectadas não devem doar sangue, órgãos ou tecidos

Perspectivas - Saúde Pública • Screening sorológico de doadores (pesquisa de RNA) • Risco residual: 1 caso a cada 2 milhões de unidades doadas • Processos de inativação de vírus envelopados • Usuários de drogas injetáveis – principal problema Prevenção via vacina preventiva? • Estudos em chipanzés demonstram que o curso da infecção pelo HCV pode ser modificado via vacinação, se não prevenido “Otimismo”

Perspectivas - Saúde Pública • Necessidade de terapias antivirais específicas capazes de eliminar infecções persistentes HCV • “Explosão” nas próximas décadas de casos doença hepática associada com HCV • Desenvolvimento e testes iniciais de drogas que inibam enzimas chaves como polimerase e protease viral (resistência às drogas? ? ? )

Perspectivas - Saúde Pública • Inibidor da protease NS 3/4 A - Redução de 2 -3 log 10 copias de RNA/m. L e indetectável em alguns casos após 48 horas de terapia • Inibidores da NS 5 B RNA polimerase a. Análogos de nucleosídeos b. Drogas que se liguem em sítios ativos da enzima ou inibam a síntese do RNA

Vacinas – Perspectivas • Atuais terapias não são efetivas, alto custo, muitos efeitos colaterais, não são aplicáveis em grupos de alto risco, não acessíveis a população de baixa renda (IFN + Ribavirina) • Principal obstáculo ao desenvolvimento de vacinas é a alta diversidade do HCV (mais que o HBV e HIV)

Vacinas – Perspectivas 1. Imunização passiva: “Pool” de Igs Reduz risco de persistência, suprime replicação viral Prolonga o tempo de incubação Problema – queda dos títulos de anticorpos no soro 2. Imunização ativa: Vacina preventiva Infecção não pode ser prevenida via vacinação Desenvolvimento de vacinas recombinantes Teste clínico em humanos: indução de imunidade celular e humoral

Vacinas – Perspectivas 3. Vacina terapêutica: Imunização com E 1 induz altos títulos de anticorpos anti-HCV e proliferação de células T sugerindo que se pode “aumentar” a imunidade - 7 vacinas em desenvolvimento atualmente (3 profiláticas e 4 terapêuticas)

PAPILOMAVÍRUS (HPV)

PAPILOMAVÍRUS HUMANO • Vírus DNA (Papillomaviridae) • Epiteliotrópicos (replicam no núcleo de células epiteliais escamosas) • Induzem lesões benignas da pele (verrugas) e membranas mucosas (condilomas) • Alguns tipos associados a tumores malignos • 96 tipos sequenciados (2004) • Classificados em 12 gêneros

Importância da infecção pelo HPV • Agente está presente em 100% dos casos de câncer cervical • 90% dos casos de câncer anal • 40% dos casos de câncer de genitália externa • 12% dos casos de câncer de orofaringe • 3% dos casos de câncer oral * Vaccine, 2007

Situação das infecções pelo HPV Mundial: • 500. 000 novos casos anuais de câncer cervical • 290 mil mortes anuais (OMS) Estados Unidos: • 20 milhões de pessoas entre 15 -49 anos (15% da população) estão infectadas pelo HPV • 50% estão entre 15 -24 anos • Entre 5 e 30% são infectados por múltiplos tipos • 6. 2 milhões de novos casos com 11. 000 novos casos de câncer cervical e 3. 700 mortes / ano

Infecções pelo HPV no Brasil • Poucos dados de prevalência da infecção 1979 -2000: Aumento de 33% na mortalidade por câncer cervical • Estimativas (câncer cervical): 19, 600 novos casos (2002) – 36, 800 (2030)* 16. 500 novos casos (2003) com 4. 110 mortes 20. 000 novos casos (2006) - INCA * Vaccine, 2007

Infecções do trato genital pelo HPV • Transmitidas por via sexual • 50% das pessoas sexualmente ativas serão infectadas em algum momento de suas vidas • Prevalência é correlacionada com promiscuidade • Mais de 40 tipos de HPV podem infectar o trato genital • Maioria das infecções são assintomáticas CDC, 2007

Câncer Cervical • Segundo tumor maligno mais comum entre mulheres no mundo • 1 em 4 tumores em mulheres é associado com HPV • Aproximadamente 500. 000 novos casos/ano • 290. 000 mortes/ano • 80% dos casos em países subdesenvolvidos • Exames (Papanicolau) previnem maioria dos casos

Câncer cervical nos EUA • 12 mil novos casos anualmente • 1/3 das pessoas infectadas morrem • População negra – número de casos é 2 x maior • 85% - câncer de células escamosas • Sociedade Americana do Câncer estima que em 2007 mais de 11. 000 mulheres serão diagnosticadas com câncer cervical e aproximadamente 3. 600 morrerão em função da doença nos EUA

Associação do HPV com câncer cervical • Estudo: 1000 câncer cervicais (tecidos parafinizados) 90% - DNA do HPV Foi encontrado mais de 20 tipos de HPV 16, 18, 31 e 45 – 80% dos tumores positivos HPV 6 e 11 foi encontrado em 2/1000 casos

Co-fatores do Câncer cervical • Cigarro, contraceptivos orais, gravidez, nutrição, micronutrientes e outras DSTs tem sido associados com alto risco de infecções pelo HPV • Hereditariedade ? ? ?

Verrugas anogenitais (Condilomas) • Frequente em jovens e adultos sexualmente ativos • Cerca de 1% da população sexualmente ativa entre 15 -49 anos desenvolve lesões • Homens: pênis e ânus • Mulheres: períneo e ânus • Maioria dos casos são auto-limitantes • 90% dos casos (HPV- 6 ou HPV-11)

Infecções da cavidade oral • Assintomática ou múltiplas lesões • Lesões benignas (HPV-6 e HPV-11) Verrugas de pele Comumente encontradas em mãos e pés Ocorrência mais comum em crianças e jovens HPV-1, 2, 4, 27, 57 e 65 ou HPV-3, 10 e 28 Regressão espontânea

PREVENÇÃO • Uso de preservativos • Redução do número de parceiros sexuais • Realização de exames periódicos (Papanicolau)* • Vacinas * 80% das brasileiras não realizam o exame regularmente * 10% realizam o exame anualmente

Vacinas contra o HPV • Liberação em junho de 2006 • Vacina Quadrivalente contra o HPV protege contra quatro tipos do vírus – o 6, 11, 16 e 18 Indicada em mulheres entre 9 e 26 anos de idade • HPV 16 e 18 são responsáveis por 70% dos casos de câncer de colo de útero. Já os HPV 6 e 11 respondem por 90% das verrugas genitais.

Vacinas contra o HPV • Custo elevado, mercado limitado (80% dos casos de morte por câncer cervical ocorrem em países subdesenvolvidos) • Vacina profilática é altamente efetiva na prevenção de câncer cervical - Proteção homóloga • Limitações e diversos aspectos desconhecidos • Implementação de programas de vacinação em massa?

Vacina contra o HPV no Brasil • Gardasil® (Merck) • Recomendada para meninas e mulheres entre 9 -26 anos (3 doses) • Custo: R$ 481, 93 a R$ 495, 28 por dose • *Vacinação reduziria chance de câncer em 42, 7% • *Screening 3 x: redução de 21, 9 -30, 7% • *Screening + vacinação: redução de 60% (53 -70%) *Vaccine v. 25 (2007)

Custo-benefício da vacinação contra o HPV-16 e 18 no Brasil Vaccine v. 25 (2007)