Hepatale Nebenwirkungen kutaner Therapien Harald Hofer Klinik fr

Hepatale Nebenwirkungen kutaner Therapien Harald Hofer Klinik für Innere Medizin III Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie Medizinische Universität Wien

Drug induced liver injury (DILI) Def. : Medikamentös induzierte dosisabhängige-, oder idiosynkratische Lebererkrankung 1 Klinik Labor Müdigkeit OB-Beschwerden Transaminasen Cholestase Ikterus, Pruritus Aszites, Ödeme Enzephalopathie Lebersynthese Virushepatitis, AIH, PBC PSC, HH, M. Wilson 1 CIOMS/RUCAM Histologie Nekrosen Steatose, Cholestase Fibrose, Zirrhose Eosinophilie Interfacehepatitis Score, Andrade et al. , WJG, 2007, Lucena et al. , Fund. Clin. Pharm, 2008

Formen der Hepatotoxizität - “Drug signature” Hepatozellulläres Muster ALT>2 x. ULN ALT/ALP Ratio>5 Nekrosen (zentrilobulär, Zone 3)

Formen der Hepatotoxizität - “Drug signature” Hepatozellulläres Muster ALT>2 x. ULN ALT/ALP Ratio>5 Steatose (makro-. , mikrovesikulär)

Formen der Hepatotoxizität - “Drug signature” Hepatozelluläres Muster ALT>2 x. ULN ALT/ALP Ratio>5 Lymphoplasmazell. Infiltrat, Interfacehepatitis

Formen der Hepatotoxizität - “Drug signature” Hepatozelluläres Muster ALT>2 x. ULN ALT/ALP Ratio>5 Medikament Histologie Methotrexat Steatose, Fibrose, Cirrhose Minozyklin Steatose, Hepatitis, AIH Terbinafin Cholest. Hepatitis 10% Mortalität in Kombination mit Ikterus (“Hy´s rule”)1, 2, 3 1 Zimmerman H. Liver, 1999, 2 Andrade et al. , Gastroenterology 2005, 3 Lucena et al. , Hepatology 2006

Formen der Hepatotoxizität - “Drug signature” Hepatozelluläres Muster ALT>2 x. ULN ALT/ALP Ratio>5 Cholestatisches Muster ALP>2 x. ULN ALT/ALP Ratio<2 Klinische Subtypen: - “blande” kanalikuläre Cholestase - entzündliche Cholestase “cholestatische Hepatitis” Ikterus, Juckreiz, Oberbauchschmerz, Fieber

Formen der Hepatotoxizität - “Signature” Hepatozelluläres Muster ALT>2 x. ULN ALT/ALP Ratio>5 Cholestatisches Muster ALP>2 x. ULN ALT/ALP Ratio<2 Duktopenie Vanishing bile duct syndrome

Formen der Hepatotoxizität - “Drug signature” Hepatozelluläres Muster ALT>2 x. ULN ALT/ALP Ratio>5 Cholestatisches Muster ALP>2 x. ULN ALT/ALP Ratio<2 Medikament Anabole Steroide Amoxicillin/Clavulansäure Makrolide Histologie Cholestase, VBDS Cholest. Hepatitis

Formen der Hepatotoxizität - “Drug signature” Hepatozelluläres Muster ALT>2 x. ULN ALT/ALP Ratio>5 Cholestatisches Muster ALP>2 x. ULN ALT/ALP Ratio<2 Akutes Leberversagen Ammoniak ↑ Normotest ↓

Formen der Hepatotoxizität - “Drug signature” Hepatozelluläres Muster Fibrose Cholestatisches Muster Akutes Leberversagen Leberzirrhose

Pathogenese Inflammation Fibrogenese Activated Myofibroblast Medikament ECM Apoptose Nekrose Liver Cirrhosis Cyp 450 Reaktive Metaboliten Glutathion Depletion Oxidativer Stress Protein Addukte Mitochondriale Defekte Hepatic Stellate Cell Aktivierung

Hepatotoxizität kutaner Therapien Systemische Kortikosteroide - Reaktivierung einer Hepatitis B möglich 1 - Erhöhung der Viruslast/Fibroseprogression bei Hepatitis C Methotrexat - Akutes Leberversagen beschrieben - Akute Exazerbation einer Hepatitis B möglich (Absetzen 2) - Fibroseprogression/Zirrhoseentwicklung (Kumulativdosis) Risikofaktoren - Alkohol, präexistente Lebererkrankung, Komedikation, DM - Chronische Niereninsuffizienz (Dosisanpassung), - MTHFR-SNP (C 677 T)3, 4 1 Yang et. , Br J Dermatol 2007, 2 Ito et al. A&R, 2001, 3 Bangert et al. , Derm Ther, 2007, 4 Lucena et al. , F&CP, 2008

13/49 hepatale Mortalität in Verbindung mit MTX-Therapie : 7 Akutes Leberversagen (Alkohol) 2 Hepatorenales Syndrom 4 Folge der Leberbiopsie

Hepatotoxizität kutaner Therapien Minozyklin - Akutes Leberversagen beschrieben 1, 2, 3 - 2 Typen der Hepatotoxizität => idiosynkratische Reaktion => Minozykline-induzierte Autoimmunphänomene 4 (trigger, epitope spreading, alternativ. Ag Präsentation) - Autoimmunhepatitis (Typ 1) - Therapeutische Konsequenz Ansprechen auf Prednisolon möglich 1 Malcolm et al, AGJ 1996, 2 Min et al. Pharmacotherapy 1992, 3 Boudreaux et al. , Trans Proc, 1993, 4 Bhat et al. , J Clin Gastro, 1998,

AIH diagnostic criteria Autoantibodies* ANA or SMA >1: 80 or LKM>1: 40 or SLA pos. ANA or SMA >1: 40 Ig. G-quant. >1, 1 x. ULN >x. ULN <ULN Histology typical compatibel atypical Absence of viral Hepatitis *Sum is limited to 2 points +2 +1 0 Pretreatment Score >6: Probable AIH >7: Definite AIH +2 +1 +0 +2 Hennes et al. , Hepatology in press

Hepatotoxizität kutaner Therapien Retinoide - 20 -30% passagere, milde Elevation der LFP 1 ~1% akute Hepatitis 2 Amoxicillin/Clavulansäure 3 - Inzidenz: 3 -17/1000004, (14% DILI registry)3 - 6%-36% hepatozelluläres Muster (Alter, Therapiedauer)3 - Therapiebeginn bis Ikterus (mean 16 Tage) - 50% lange Latenz (15 [2 -55] Tage nach Absetzen) - Normalisierung der LFP nach 11. 5 Wochen 5 - 2. 9 % Tod/OLT (akutes/subakutes Leberversagen)3, 5 - HLA DRB*1501 – Assoziation 6 1 Ellis et al. , J Am Acad Dermatol, 1987, 2 Stern et al. , J Am Acad Dermatol 1995, 3 Lucena et al. , Hepatology 2006, 4 Garcia-Rodriguez et al. , Arch Intern Med, 1996, 5 Fontana et al. , Dig Dis Sci, 2005, 6 Hautekeete et al. , Gastroenterology 1999

Zusammenfassung Vor Therapie mit potentiell hepatotoxischem Medikament - Präexistente Lebererkrankung? (HBs. Ag Carrier) - Genetische Prädisposition (Familienanamnese) - Komedikation – Interaktionen - Alkohol Erhöhung der LFP unter Therapie - Ausschluss von interkurrenten Lebererkrankungen - Latenzzeit bis Auftreten – Signature (ALF) - Autoimmunität ausschließen (Minozyklin) Therapeutische Optionen - Dechallenge, No Rechallenge in severe Cases !! - N-Acetylcystein/Glukokortikoide? /UDCA? - OLT/MARS?