HenochSchoenlein Purpura Beograd Dec 2011 Milos Ognjanovic Consultant

Henoch-Schoenlein Purpura Beograd, Dec. 2011

Milos Ognjanovic Consultant Paediatric Nephrologist Royal Victoria Infirmary Newcastle upon Tyne UK

Definicija • HSP je vaskulitis malih sudova (kapilari, venule, arteriole) sa dominantnim Ig. A depozitima koji zahvata kozu, creva, zglobove i glomerule • HSPN je forma Ig. A nefropatije sa ekstrarenalnim manifestacijama

Dijagnosticki kriterijumi • Uzrast <20 godina • Palpabilna purpura • Akutni abdominalni • bol Lukocitoklasticni vaskulitis ACR 1990 • Palpabilna purpura + jedan od – Abdominalni bol – Ig. A depositi na biopsiji – Artritis/artralgija – Nefropatija EULAR 2010

…decak, 5 godina, bolan i otecen… sa izrazito otecenim penisom …ne moze da mokri. Ponekad se zali na bol u trbuhu. Bol je pracen povracanjem i krvavim stolicama. Mokraca je krvava. Kada ga zabole noge ne moze da hoda… noge su prekrivene ospom. Posle primirja od 3 -4 dana otok i ospa se ponovo javljaju… Heberden 1801

…vrlo interesantna bolest, jedna cija priroda nije dovoljno poznata i koju ne vidjamo svaki dan… mada se u toku godine obavezno pojavi jedan slucaj. …ruke i telo su pokrivene ospom, na nogama je ospa vrlo intenzivna, skocni zglobovi su oteceni, prisutan je kasalj i stezanje u grudima… i jaka glavobolja. Poslednja dva meseca desni krvare a ‘cuje’ se zadah iz usta… Sve to je, uistinu, bolest koja se zove purpura. Lancet 1831 -2

Epidemiologija • • Cesci u dece (3 – 11 g) Redji u devojcica Prosecan uzrast 5. 5 g 75%<10 g Devojcice nesto starije Cesca u zimskim mesecima 1/3 -1/2 prethodi respiratorna infekcija • • 14/100000 dece u Irskoj 3/100000 u Norveskoj 20/100000 u UK 14 -15/100000 u USA

Etiologija • Nepoznata – Ig. A • Povecana produkcija • Smanjen klirens – CIC ili in situ IC – Ig. A 1 v. Defekt u glikosilaciji

Etiologija • Sta je antigen? • Niko ne zna • Bakterije • Virusi • Vakcine • Alergeni

Patogeneza Ig. AN ili o ljudima i misevima • Bolest kostne srzi • Hronicna mijeloblastna leukemija/Ig. AN • BMTx – Ig. AN izlecena Nephrology 1997

Klinicka prezentacija • Purpura • Abdominalni znaci/simptomi • Arthritis • Nefropatija v. CNS manifestacije v. Plucna hemoragija v. Pankreatitis, infarkt miokarda

Opsti simptomi/znaci • Malaksalost • Povisena temperatura • • (50%) Krvarenje iz nosa Glavobolja

The Good, The Bad and The Ugly • The Good – Koza – Zglobovi • The Bad – Abdomen • The Ugly – Bubrezi – CNS – Pluca

Purpura – the good • Sine qua non • Tipicna, simetricna distribucija • Obicno (50%) prethodi pojavi • • • ostalih znaka Moze da joj prethodi abdominalna simptomatologija Traje nekoliko nedelja-meseci Retko ostavlja oziljke

Gastrointestinalni simptomi/znaci – the bad • Prisutni u 2/3 obolelih • Prvi znak bolesti u 36% - 75% ? • Abdominalni bol • Hematohezije/melena • Intususcepcija (1 -2%, ileoilealna-50%) • Ileus • Perforacija creva • Eksudativna enteropatija

Artr(itis)algija – the good • Simetricno bolni zglobovi • Prisutan u 1/2 -2/3 obolelih, prva manifestacija u 12% • Najcesce skocni zglob, kolena, rucni zglob • Nije pravi artritis • Ne ostavlja trajne sekvele

Orhitis • Uni(bi)lateralni • 2 -38% – Bol, crvenilo, otok • Moze da bude prvi znak bolesti • Diferencijna dijagnoza: torzija • testisa Ne utice na fertilitet

Neurologija – the ugly • • • Retko (2 -20%) Krvarenje, infarkt Glavobolja Izmenjeno stanje svesti Izmenjeno ponasanje • • Konvulzije Koma Cerebritis Pareze

Neurologija • Ispitivanja – MRI – EEG • Lecenje – – MP iv Cikofosfamide iv Plasmafereza Ig iv Pediatr Nephrol 2005

Neurologija • Dijagnosticki problem – Uremija – Hiponatremija, hipokalcemija – Hipertenzija – Steroidi

Plucna hemoragija • Vaskulitis • Dispneja, kasalj • Hemoptizije – Lecenje • MP, steroidi • Diferencijana dijagnoza – ? Wegener’s, Goodpastuer’s Pediatr Nephrol 1999 (13) Pediatrics 1992 (89)

Edemi • Vaskulitis • Poglavina • Lice • Usne skoljke • Dorzumi saka i stopala • Eksudativna enteropatija • Proteinurija

Nefropatija – The UGLY • • 1/3 obolelih 12 -33 -92 -100% Hematurija + Proteinurija Masivna proteinurija Nefrotski sindrom Nefriticni sindom Akutna bubrezna insuficijencija

Nefropatija • 75% u toku prve 4 nedelje • 25% posle 4 nedelje, prethodno normalan urin • Niko posle 9 meseci od pocetka bolesti – ali • Opisani su slucajevi pojave nefropatije 1760 meseci od pocetka bolesti • Izuzetno retko prvi znak bolesti

Interval od pocetka bolesti do ispoljavanja nefropatije Nedelje 1 2 4 6 8 24 84 91 90 97 % 37 54

Nefropatija • Stariji uzrast • GI krvarenje • CNS • Recidivi • Dugotrajna purpura • Snizen FXIII • Artritis

Uzrast i klinicke manifestacije Bubrezi GI Artritis Edem poglavine Edemi <2 g % 23 >2 g % 43 29 56 75 73 59 19 71 51 Am J Dis Child 1960 (99)

Prezentacija HSP u 317 dece Beograd 1975 -1998 • 317 dece • Koza • Artritis/algia • GI simptomi • Nefropatija • Recidiv 100% 71% 48% 34% 15%

Nefropatija - prezentacija Hematurija NS +/proteinurija Akutni nefriticni sindrom ABI 71% 6% 4% 19%

Indikacije za biopsiju bubrega • Nefrotski sindrom • Masivna proteinurija >4/52 • Bubrezna insuficijencija • Rapidan porast kreatinina

Histologija • • • Mesangioproliferativni glomerulonefritis Ig. A depoziti (Ig. G) Akutne promene – – – Mezangijumska hipercelularnost Endokapilarna proliferacija Nekroza* Celijski polumeseci* Leukocitna infiltracija • Hronicne promene – Skleroza – Tubulointersticijska fibroza – Arterioskleroza

Rebiopsija bubrega • 12 pacijenata • 10 simptomatsko lecenje; 2 steroidi + azatioprin • 2 -9 g posle pocetka bolesti • 9/12 Ig. A N Pediatr Nephrol 2003 (18)

Ispitivanja • Ne postoji specifican test – KKS – Elektroliti, urea, kreatinin, transaminaze, serum protein/albumin, amilaza, – Urin: dipstik, mikroskopija, u. P/u. C • ds. DNA, ANCA, C 3/C 4 • Ultrazvuk abdomena • EEG/EKG • Rendgen pluca

Indikacije za hospitalizaciju • Abdominalni bol, krvarenje • Hipertenzija • Plucna hemoragija • CNS manifestacije • Eksudativna enteropatija -TPN • Nefritis • Biopsija bubrega • Observacija

Kada referisati nefrologu • Masivna proteinurija • Nefrotski+/-nefriticni sindrom • Hipertenzija • Poremecena bubrezna funkcija (GFR <75 ml/min/1. 73 m²) • Atipicna presentacija/rezultati

Trajanje bolesti • Nekoliko dana – nekoliko godina • Obicno 4 nedelje • Vecina ozdravi za 2 meseca • Retko bolest traje mesecima

Recidiv • 1/3 pacijenata • Obicno je blazeg i • kraceg toka Cesci u onih sa nefropatijom

Diferencijalna dijagnoza • SLE • Ig. AN • Meningokokna bolest • Reumatska groznica • Wegener’s • granulomatosis Bakterijski endokarditis • Idiopatska • • trompocitopenijska purpura HUS/TTP Reakcija na lekove Akutni abdomen Bubrezna insuficijencija

Akutni hemoragicni edem • <2 g • Infekcija/lekovi • Dramatican pocetak – Palpabilna purpura, – Ekhimoze – Otok ekstremiteta i lica • Hemodinamski OK

Lecenje • Koga leciti • Cime leciti • Kada poceti lecenje • Koliko dugo leciti • Koliko dugo pratiti pacijenta posle zavrsenog lecenja

Ciljevi lecenja • Ublaziti akutne • • simptome Prevenirati nefritis Leciti nefritis

Abdominalni bol - ? steroidi • Rosenblum • Pediatrics 1987 (79) • Leung • J Paediatr Child Health 2001 • Reinehr • J Pediatr Gastroenter Nutr – 25/48 posle 24 h nema razlike – efekat za 10 min – 57/101 u 2/3 bol prestao u 24 h – U nelecenih 1 -28 dana (m 5) • Gunasekara – 4 dece efekat za 2 dana (37) 2000 (31) • J Pediatr Gastroenter Nutr 2000 (30)

Da li steroidna terapija prevenira pojavu nefropatije? • Ne • Da – Buchanec • 4. 3 vs 50% • *Lecenje zapoceto u trecoj nedelji – Mollica • • 0 vs 14% * 2 -72/52 – Saulsbury (1993) • 50 bez nefropatije • 20 leceno steroidima; 30 • • • ne 4/20 razvilo nefropatiju 6/30 nelecenih *2 mg/kg/dan tokom 6 -10 dana – Kaku • (33%) vs 34% Pediatr Nephrol 1993 (7) Clin Nephrol 1987 (28) Europ J Pediatr 1992 (151) Kidney Int 1998 (53)

Da li lecenje steroidima prevenira nastanak nefritisa? NE Cochrane database of systemic reviews, 2009

Lecenje steroidima • 60 mg/m²/dan u toku 6 nedelja • 40 mg/m²/48 h 6 nedelja • -0. 25 mg/2 meseca • NB: Lecenje moze da pocne iv metilprednisolonom 30 mg/kg X 3

MP “bolusi” • • Nefrotski sindrom 29 pacijenata ESRF 38% >50% polumeseca • Nefrotski sindrom (MP • • grupa) 38 pacijenata 16 g pracenje – – – 71% OK 8% minimalne abnormal. 11% persistentna nefropatija – ESRF 11% • Odlozeno (zakasnelo) lecenje – losiji rezultat Ped Nephrol 1998 (12)

Azatioprin + Prednisolone • Azathioprin+Steroids • 10 pacijenata – 6 remisija – 4 minimalne promene u urinu J Pediatr 2000 (136) • Steroids • 10 pacijenata – 4 remisija – 2 minimalne promene u urinu – 1 aktivna bolest – 3 hronicna bubrezna insuficijencija

Azatioprin + Steroids • 21 dete • Extrakapilarna proliferacija na biopsiji • A+S u toku 9 -24/12 • 19 poboljsanje • 2 progresija u terminalnu BI Clin Nephrol 1998 (49)

Mycophenolate mofetil (MMF) – Inhibitor de novo sinteze purina – Suprimira proliferaciju limfocita – Smanjuje sintezu antitela – Inhibira adheziju leukocita za endotel – Smanjuje vezivanje Ig. A za mezangijum – Ima anti fibrozni efekat

Mycophenolate mofetil • Kada? – Rezistencija na steroide – Nezeljeni efekti steroidne terapije – Zavisnost na steroide

MMF • 6 pacijenata • MMF 30 mg/kg/dan • Povoljan efekat u toku prve nedelje/meseca • Nije bilo nezeljenih efekata Int J Rheumat: 2010

CD-20 monoklonsko antitelo • Pacijent 1 – – – Biopsija klasa III MP + steroidi Ciklofosfamide bolusi Rituximab 1000 X 2 MMF • Pacijent 2 – – – Pankreatitis – steroidi Relaps – MP Intermitenti relapsi narednih 16 m Hipertenzija 1. 5 g od pocetka bolesti Rituximab 375 mg/m 2 X 4 OK J Pediatr 2009 (155)

CD-20 monoklonsko antitelo • Pacijent 3 – GI (shock) – MP, vazopresin – CNS vasukulitis - MP – 4/52 MRA progresija – Ciklofosfamid iv – Rituximab 375 mg/m 2 X 4 – MRA 6/52 i 12/12 kompletna rezolucija CNS vaskulitisa – Posle zavrsenog lecenja ciklofosfamidom – Azatioprin + dapson – Posle 14/12 obustavljeno lecenje – Relaps – Rituximab u istoj dozi, azatioprin+dapsone – Remisija 7/12 J Pediatr 2009 (155)

Lecenje – CD 20 monoklonsko antitelo • 1 adultni pacijent sa nefropatijom • 1 relaps • Umerena proteinurija, normalan kreatinin • Rituximab 1000 mg X 2 • Povoljan odgovor NDT 2011 (26)

CD-20 monoklonsko antitelo • Zasto Rituximab ‘radi’ – B celije ne sintetisu antitela – Antigen presentujuce celije – Stimulisu T celije – Obecavajuci rezultati u lecenju vaskulitisa i drugih autoimunih bolesti • Pitanja – – Kada ga dati Koja doza Kada ponoviti Koja su nezeljena dejstva

Plazmafereza • 9 dece, >50%, lecenje poceto 17 -61 dan od pocetka bolesti, praceni 9. 6+/-4. 3 g • PE 3 X/nedeljno tokom 2 nedelje + 1 X/nedeljno u toku 6 nedelja – 4 kompletna remisija – 2 m. H – 1 proteinurija – 2 hronicna bubrezna insuficjencija AJKD 1999 (33)

Plazmafereza • 14 dece • Ekstrakapilarna proliferacija • 9 -28 PE • Pracenje 1 -7. 5 g • Ishod: 13 normalna bubrezna funkcija, minimalna proteinurija, 1 pacijent progredirao u TBI Pediatr Nephrol 2007 (22)

HSP - Plazmafereza • RPGN • CNS manifestacije • Plucna hemoragija

Ciklofosfamide • Prospektivna, • 9 dece sa nefrotskim • • • randomizirana studija 65 dece; 23 leceno 6 nedelja po ciklofosfamidom 90 mg/m 2+simpt. lecenje “… nijedan tretman, ukljucujuci ciklofosfamide se nije pokazao efektnim” – Nefrotski sindrome – >50% – Snizena glomerulska filtracija Pediatr Nephrol 2004 (19) • • • sindromom Prednizolon 1. 5 mg/kg/d, doza smanjivana postepeno, ukupno 13 meseci lecenja Ciklofosfamide 2 mg/kg/d 8 nedelja <30% polumeseca 7 kompletna remisija, 2 residualna proteinurija Pediatr Nephrol 2003(18)

Lecenje • Kada pacijent ima masivnu proteinuriju ili nefrotski sindrom ne cekajte rezultat biopsije – pocnite lecenje • Pre – bolje • Pocnite iv MP, nastavite lecnje prednisolonom, dodajte drugi lek ako treba Clin Nephrol 2003 (60)

Lecenje – ‘pojednostavljeno’ • Bez nefritisa – Lecenje nepotrebno • Izolova hematurija + minimalna proteinurija – Biopsija – ne – Lecenje – ne

Lecenje – ‘pojednostavljeno’ • Ostali – biopsija – <50% polumeseca: • MP + steroidi • Nepovoljan odgovor – ciklofosfamid, azathioprin • Nepovoljan odgovor – rebiopsija • Plazmafereza, ? MMF… – >50% polumeseca: • MP+steroidi+imunosupresivi (ciklofosfamid) • Nepovoljan odgovor - rebiopsija • Plazmafereza • ? MMF • Rituximab

HSPN – transplantacija • 50% Ig. A depoziti • 20% klinicki ispoljena bolest • 10% ‘gubi’ bubreg • Veci rizik kada je donor zivi srodnik • Odlaganje Tx ne smanjuje rizik Transplant 1994 (58)

Pracenje • Urin dipstik svakih 7 dana dok je bolest aktivna • Ako nema nefropatije, 1 mesecno dok se ne izgube znaci bolesti + 3 meseca ? ? ? • Pacijenti sa nefropatijom: urin, elektroliti, kreatinin, proteinurija, krvni pritisak dok ne ozdrave • Dozivotno?

Klinicka slika i rizik od nastanka bubrezne insuficijencije • H +/- proteinurija • H + Proteinurija • Nefriticni sindrom • NS • Nefriticni - NS <5% 15% 40% >50% Lancet 1992 (339)

Prognoza • 52 dece • Praceni 16. 4 -36. 5 g • Nefropatija na pocetku bolesti – 35% progrediralo u bubreznu insuficijenciju • Blaga bubrezna slika – 7% bubrezna bolest • Bez bubrezne bolesti na pocetku – normalna bubrezna funkcija Lancet 2002 (360)

Prognoza • Ako je GFR • >110 ml/min/1. 73 m 2 tri godine od pocetka bolesti Nema progresije u HBI • Ako je GFR • <80 ml/min/1. 73 m 2 Progresija Pediatr Nephrol 1988 (2)

Lancet 1992 (339)

Progresija u HBB • U sve obolele dece – <3% • Lecenih u tercijarnim ustanovama – <10% 10 g od pocetka bolesti – 1/3 20 g od pocetka bolesti

Zakljucci • Najcesci vaskulitis u dece • Sarolika klinicka prezentacija • Jos sarenija terapija • U vecine udaljena prognoza dobra • Udaljena prognoza zavisi od bubrezne bolesti

Zakljucci • Pacijenti sa bubreznom, plucnom i neuroloskom slikom zahtevaju intenzivno lecenje • Bubrezne bolesnike treba pratiti dugo verovatno dozivotno • Trudnoca moze da pogorsa bubreznu bolest

Hvala Pitanja