HEMOSTZA I fyziologie krevnho sren krevn sren komplexn

HEMOSTÁZA I. fyziologie krevního srážení krevní srážení - komplexní děj, souhra buněčných i plazmatických systému v krvi a plazmatických cévní stěně hemostáza (zástava krvácení) - rovnováha mezi hypo- a hyperkoagulaci - tvorba koagula - udržení tekutosti krve - neporušené (uzavřené) krevní řečiště koagulační odpověď: a) cévní stěna (endotel, subendotelové struktury, hladký sval) b) krevní destičky c) plazmatické faktory (aktivátory, inhibitory koagulace, fibrinolytické faktory) d) krevní proud e) proteiny komplementu, lipoproteiny, bílé a červené krvinky…

- VYTVOŘENÍ DESTIČKOVÉHO AGREGÁTU primární hemostáza vazokonstrikce adheze, aktivace, agregace destiček tvorba „primární zátky“ sekundární hemostáza tvorba fibrinové sítě „definitivní zátky“ rozpuštění koagula - VYTVOŘENÍ PEVNÝCH FIBRINOVÝCH VLÁKEN - SOUČASNÁ AKTIVACE FIBRINOLÝZY

a) cévní stěna - aktivní podíl, hlavně endotel a subendotel - funkce „ mechanická „ VAZOKONSTRIKCE „ syntetická „ tvorba a ukládání látek podílejících se na hemostáze nejdůležitější fyziologický protisrážlivý prostředek neporušený, nesmáčivý endotel Endotel - nontrombrogenní bariérainhibuje interakci mezi složkami krve a subendotheliálnímí strukturami - negativní elektrický náboj - exprese trombodulinu a heparinu podobných látek (přirozené innibítory heparinu srážení)

Endotel produkce NO a prostaglandinu I 2 zvýšení cévního průsvitu inhibice agregace trombocytů - zdroj „tkáňového aktivátoru plazminogenu „(t. PA) plazminogen plazmin +++ FIBRINOLÝZA - v membráně neobsahuje „tkáňový faktor „ (TF) X KOAGULACE - !!! po expozici endotoxinu, TNF ………možná exprese TF Subendotel - silně trombogenní, - kontakt s krví fyziologicky pouze při poranění - prokoagulační role: kolagenní vlákna , tkáňový faktor Re : - VAZOKONSTRIKCE - nepřítomnost tkáňového faktoru x koagulace - neporušený, nesmáčivý endotel- nontrombogenní bariéra - zdroj „tkáňového aktivátoru plazminogenu „(t. PA)

b) trombocyty 2/3 krevní pool - neaktivované 1, 5 – 4 x 1011/l 1/3 slezinný pool – ( za patologických stavů až 90% ) - b. membrána receptory tzv. glykoproteiny (GP), - „ primární zátka “ fce - vazba destiček na subendotel fce - vzájemná buněčná interakce fosfolipidy (PF 3 - vazba různých faktoru na povrch trombocytů negativně nabité povrchy pro koagulační reakci funkce trombocytů: 1. tvorba „primární- dočasné krevní zátky“ – účast v koagulačních reakcích 2. tzv. prokoagulační, tj. poskytnutí povrchu = fosfolipidů pro řádny průběh koagul. dě 3. uvolňování fa. učastních se koagul. reakcí

+ + zacelení defektu Primární hemostáza

c) plazmatické faktory 1. koagulační faktory v plazmě v neaktivní formě tzv. „ zymogeny “ - - - sekundární hemostáza 2. přirozené inhibítory krevního srážení- - antitrombin III + heparin--- inhibice proteáz - inhibítor zevní koagulační cesty (TFPI) - přítomen ve většině tkání - uvolňován současně s TF - inhibuje působení komplexu TF a VIIa - protein S. C – inaktivuje faktory V, VIII , zvyšuje tvorbu plazminu - nespecifické ---- a 1 - antitrypsín - inhibují jakoukoliv proteázu

3. fibrinolýza - PLAZMIN - v krvi v neaktivní formě - plazminogen -aktivace - krevní cestou ( FXIIa, kalikrein, trombin) - cestou tkáňových aktivátorů (t. PA) - exogenní látky - urokináza u. PA streptokináza (terapeuticky) -t. PA - uvolňuje se z endoteliálních buněk - vlivem trombinu, APC, stresem, fyzickou zátěží - plíce, děloha, ledviny PLAZMIN - štěpí fibrin, fibrinogen -- fibrin degradační produkty (FDP)

DISEMINOVANÁ INTRAVASKULÁRNÍ KOAGULACE / KOAGULOPATIE • • nejrozšiřenější syndrom (Naun, 1873) součást systémové zánětlivé odpovědi organismu /SIRS/ rozvoj syndromu multiorganové dysfunkce /MODS/ život ohrožující syndrom, obtížně definovatelný „ death is coming „ • není samostatná jednotka doprovází druhotně jiný závažný klinický stav defibrinační sy, defibrinogenační sy, konzumpční koagulopatie, konzumční trombohemorhagický sy, diseminovaná intravaskulární formace fibrinu“ • 1/ 3147 novorozenců nejčastější – infekce 1/ 867 ostatních případů -

- není samostatná nozologická jednotka - vždy sekundární stav, doprovázející jinou chorobu ( všechny stavy, vychylující hemokoagulační rovnováhu) HEMOSTÁZA - vysoce efektivně odpověď na cévní poškození - přísná regulace rovnováha mezi hypokoagulaci a hyperkoagulaci …. . porušení endotelu …. . vytvoření krevní sraženiny v místě poranění X selhání kontrolních mechanismů rovnováha pro- a anti-koagulačních sil je vychýlená profuzní krvácení , trombózy

získaný syndrom komplexní poruchy krevního srážení nadměrná, nepřiměřená nitrocévní aktivace krevního srážení komplexn ztráta „lokalizačního charakteru“ poškození mikrocirkulace mikrovaskulární obstrukce /mikrotrom vznik fokálních nekróz porucha perfuze tkání orgánová d konsumpce plazmatických koagulačních faktorů a destiček tendence ke krvácení / krvácení reaktivní fibrinolýza – mohutně tendence ke krvácení / krvácení fibrinolýza vznik biologicky aktivních štěpných produktů bílkovin krevního srážen

Patofyziologie DIC : aktivace všech systémů hemostázy - kolísání hemokoagulační rovnováhy k extrémům : hypo- hyperkoagulace ( tromby / krvácení ) TF ZÁKLADNÍ ONEMOCNĚNÍ TROMBIN aktivace koagulačních systémů ( koagul. faktorů, destiček) FIBRINOGEN fibrinémie a mikrovaskulární trombóza tkáně bohaté na t. PA PLASMIN konzumpce trombocytů, koagulačních faktorů ff. , inhibitorů aktivace fibrinolýzy biodegradace ff. a inhibitorů ( MULTI) ORGÁNOVÉ SELHÁNÍ MNOHOČETNÁ KRVÁCIVÁ DIATÉZA

- porušení poměrně stabilní hemokoagulační rovnováhy při významném podnětu nerovnováha mezi protrombotickými a antitrombotickými aktivitami Etiologie : nadhraniční nekontrolovatelná aktivace plazmatického koagulacního systému/PKS/ …„dysregulace trombinové aktivity „ 1. Uvolnění většího množství TF 2. Uvolnění fosfolipidů 3. Poruchy cévní stěny 4. Cytokiny 5. Přítomnost endotoxinu ( sepse) 6. Kontakt s cizím povrchem 7. Léčebné intervence 8. Cizorodé látky, jedy

1. tkáňový faktor "/TF - - TF z extravaskulární tkáně (trauma, chirurgické, porodnicko- gynekologické zákroky) TF produkovaný nádorovými buňkami TF subendotelu ( hypoxicko- reperfuzní poškození) TF exprimován na endotelu a monocytech při rozvoji SIRS (zánětlivého/nezánětlïvého původu- G+, G-…) TF z cytoplazmy hemolyzovaných erytrocytů 2. uvolnění fosfolipidů - - destrukce membrán : erytrocytů ( trauma, vysoké teploty, erytrocytů malárie, viry…. ) trombocytů (antigen- protilátka, endotoxin, mikroorganimy…) rozbité buňky ascites amniotická tekutina, syndrom mrtvého plodu. . reperfuzní syndrom rozpad buněk při hemolýze, protinádorové léčbě

3. Poruchy cévní stěny : aktivace hemostázy na endotelu - po aktivaci endotelu - při poškození endotelových - poškození cévní stěny …. obnažení subendotelu …. mohutná aktivaci koagulace ( TF, HEMANGIOMY TELEANGIEKTÁZIE PORUCHY MIKROCIRKULACE ( ŠOKOVÉ STAVY) IMUNOKOMPLEXY, METABOLICKÉ PORUCHY /ALKALÓZA, ACIDÓZA/. CYTOKINY…. EXPRESE TF … aktivace koagulace i při neporušeném endotelu POŠKOZENÍ ENDOTELU PŘI VASKULITÍDÁCH. . agregace trombocytů … aktivace ko 4, 5, Cytokiny, endotoxiny, sepse- zvýšená generaci trombinu a fibrinu. primárně přechodná aktivace fibrinolýzy.

6. Kontakt s cizím povrchem- mimotělný oběh, aktivace vnitřní koagul. cesty 7. Léčebné intervence – infuze lipidů, rozpad většího množství buněk při chemote HIT (heparinem indukovaná trombocytopenie) 8. Cizorodé látky – jedy – hadí jedy – mohou působit na všechny systémy hemost - ovlivnění fce destiček - aktivovat koagul. faktory, - aktivovat tvorbu trombinu - aktivovat fibrinolýzu

Chorobné stavy které mohou vyvolávat DIC INFEKCE mikrobilální, zvl. G - s endoxémii virové, rickettsiální KOMPLIKACE TĚHOTENSTVÍ A PORODU septický potrat, retence a porod mrtvého plodu, placenta praevia, placenta accreta, abrupce placenty, opakovaná revize dutiny děložní, eklampsie, preeklampsie, embolie plodové vody ZHOUBNÁ ONEMOCNĚNÍ generalizované karcinomy, zvl. prostaty , plic, GIT blastické leukózy , zvl. Parapromyelocatární CHIRURGICKÉ STAVY polytraumata operace v terénu tkání bohatých na TF a t. PA /plíce, prostata, výkony v tumorozním terénu popáleniny

TRAUMA -nejčastější přičina smrti 1 - 44 let - 37% vykrvácí KOAGULOPATIE krvácení ACIDÓZA HYPOTERMIE

Diluční koagulopatie Traumatické krvácení se ztrátou objemu a jeho náhradou predisponuje ke vzniku koagulopatie z důvodů diluce a hypoxicko reperfúzního poškození. diluce PLT, FBG, faktorů PKS, inhibitorů PKS zmírňuje se podílem čerstvě mražené plazmy v náhradě poruchy hemostázy způsobují: - diluce pod 10 -20% aktivity koagulačních faktorů - diluce PLT pod 10 - 20 000 / mm 3

LÉKY heparin, orální antikoagulace, antiagregancia IMUNOPATOLOGICKÉ STAVY anafylaktické reakce hemolytické potranfúzní reakce vaskulitídy PATOLÓGIE PKS vrozené -APC rezistence, deficit proteinu C, S, antitrombinu AT hemofilie a jiné hereditární defekty v pks a destičkách získané- antiphosphoolipid protein syndrom autoimunní onemocnění (lupus erythematodes) trombopatie (trombocytopenie) získané porucha proteosyntézy - jaterní selhávání diluce plasmy a destiček po krvácení a objemové náhradě

klinické příznaky • • • porucha posttraumatické hemostázy (krvácení z malých traumat, vpichů, erozí sliznic GIT-u, dýchacích cest) difuzní mikrovaskulární krvácení (sliznice, spojivky, apoplexie v parenchymatozních orgánech –mozek , petechie, purpura) trombózy velkých cév a embolie mikrotrombotizace (poruchy periferního prokrvení, akrální cyanóza, gangréna, zvýšení permeability mikrovaskulární intimy, vznik intersticiálního edému- „capilary leak“ syndrom, ALI, ARDS bez příznaků (low grade, chronický DIC) hyperkoagulační (asymptomatické, mikrotrombózy) 3 STÁDIA ? hypokoagulační (krvácivé projevy) aktivace fibrinolýzy (neztišitelné krvácení)

akutní DIC • explozivní, často život ohrožující • protrombotické stádium –krátké, uniká pozornosti zvýšená koagulační rychlost v operačním poli nebo při laboratorních odběrech • stádium selhání primární hemostázy – klinická diagnóza - zvýšená až neztišitelná krvácivost i z drobných traumat… - může progredovat k poškození mikrovaskulárního endotelu…. . difuzní krvácení ze sliznic, do podkoží i mimo trauma… - syndrom multiorgánové dysfunkce, nejč. respirační insuficience (ALI, ARDS) - též mikrotrombotické nebo tromboembolické komplikace - mnohočetné krvácení, ekchymózy, viscerální krvácení, ischemie tkání

chronická DIC • méně explozivní, • nedílná součást autoagresivního systémovéh zánětu SIRS, MODS – pozitivní anamnéza pro diagnózu chronické DIC • změny hemokoagulace spojené s reakcí akutní fáze • reaktivní hyperfibrinogenémie(IL 6), trombocytémie - zvýšení viskozity krve potenciace trombotického stavu ztížení perfúze • trombocytopénie (funkční) zvýšená krvácivost • těžký až fatální průběh ----stavy po chemo a radioterapii pro hemoblastózy iatrogenní poškození endotelu + dysekvilibrace v hemokoagulačním systému průběh sepse ---těžká toxémie + leukopenie a imunodeficience • významné riziko tromboembolických komplikací i za stavu současného krvácení • krvácivé projevy nastupuji plíživěji ( drobnější, ale těžko ztišitelná)

Laboratorní vyšetření hemokoagulace - „bed side“ Lee - White 7 min. Může odlišit krvácení z nadhraniční traumatizace od koagulopatie nebo heparinizace. Trombinový čas plné krve 1 min. Nevytvoří-li se koagulum po přidání krve do zkumavky s trombinem, je vysoká pravděpodobnost supranízké hladiny FBG ve vzorku. ACT 90 -120 s. Může odlišit krvácení z nadhraniční traumatizace od koaguloatie nebo heparinizace. Trombelastografie - TEG Může odlišit krvácení z nadhraniční traumatizace od koaguloatie nebo heparinizace. Znázorní zvýšenou fibrinolytickou aktivitu

• • • protrombínový čas, QUICK- aktivace cesty tkáňového faktoru • APTT- aktivovaný parciální tromboplastínový čas fa VII, V, X, II, fibrinogen deficit vitaminu K úvodní – protrombotická f. DIC- normální, zkrácení fáze degradace a konzumpce fibrinogénu a plazmatických fa. -prodloužení INR (pacient/normál) 0. 9 -1. 15 - aktivace PKS vnitřní cestou - zkrácení – prokoagulační aktivita - prodloužení – regulace trombínové aktivity • Trombínový čas TT- proměna fibrinogenu na fibrin - prodloužení při nízké koncentraci fibrinogenu

• trombocyty- - spolu s hladinou FBG, hlavní orientační kritérium - trombocytopénie – konzumpce , mediátory zánětu, toxíny • fibrinogén - !!!! méně než 1 g/l - degradace plazmínem - konzumpce - hemodiluce • antitrombin III – fyziologický inhibitor trombinu a fa Xa aktivita • FDP - nespecifické

Následná terapie krevní ztráty • kompletní hemokoagulační vyšetření, „bed side“ orientace • vyhovující žilní vstupy • monitoring oběhu, Sp. O 2 , CVP, MAP, HR, EFG • kontrola diurézy – močový katetr • substituce erytrocytů • substituce k úpravě hemokoagulační dysbalance- MP, trombocyty • substituce k úpravě celkové homeostázy iontů. . bic. - roztoky krystaloidů, příp.

Terapie akutní konzumpční koagulopatie - DIC • Základní terapie krevní ztráty • • • AT bolus 1000 j i. v. AT kontinuální infúze 1000 j – k dosažení 100% aktivity Transfúze čerstvě zmrazené plazmy 10 – 20 ml / kg • • • Koncentrát fibrinogenu, při FBG < 0. 5 – 1 g / l Transfúze krevních destiček, při PLT < 20 -40 000 mm 3 Transfúze erytrocytového koncentrátu, je-li Hct < 0. 2 – 0. 25 • Heparin v dávce 5 000 j / 24 h. , po zástavě krvácení ca 10 000 j / 24 h. nebo LWH Antilysin 500 000 j v pomalé infúzi a opakovat, z vitální indikace •

diferenciální diagnostika - laboratorně diluční koagulopatie PT APTT TT RT-INR AT PLT FBG FDP D dim . N neg. Vliv UFH N N neg. DIC

Laboratorní nálezy u DIC x non DIC pacientů 2500, 00 2000, 00 1500, 00 D dim AT FBG 1000, 00 TT APTT 500, 00 INR PLT 0, 00 Hct 1 1 - non DIC Valenta J. , Dg. a terapie akutního por. krvácení, 2002 2 2 - DIC Hct PLT INR APTT TT FBG AT D dim

KONZUMPČNÍ KOAGULOPATIE - primárně spuštěná koagulace s následným vyčerpáním koagulačních faktorů a zvýšenou krvácivostí „FYZIOLOGICKÁ HEMOSTÁZA“ = lokální koagulace DIC = koagulace iniciována a nedostatečně regulována na mnoha místech krevního řečiště ! DEFEKT PRIMÁRNÍ DEFEKT SEKUNDÁRNÍ HEMOSTÁZY konzumpce trombocytopenie koagulačních fa. periferie, slezina

AKTIVACE VŠECH SYSTÉMŮ HEMOSTÁZY : trombin a plasmin volně v cirkulaci TROMBIN PLAZMIN - aktivace destiček - štěpení fibrinu a fibrinogenu - aktivace koagulačních fa. - štěpení dalších koagulačních fa. - stimulace endotelu - aktivace komplementu KLINICKÝ STAV aktivace koagulace aktivace fibrinolýzy (množství trombinu) (množství plazminu) KRVÁCENÍ, TROMBÓZY, HYPOTENZE, ŠOKOVÝ STAV, "SYNDROM MULTIORGÁNOVÉ DYSFUNKCE" / MODS/ plazmatický koagulační systém, trombocyty, endotel leukocyty + komplementový systém zánětlivá reakce DIC= systémová autoagresivní dysregulace koagulačního systému

Schéma probíhající hemokoagulace a degradace fibrin polymerové sítě tkáňový faktor plazmatický koagulační systém + antitrombin heparin PROTROMBIN X degradace trombocytů + PLASMIN TROMBIN Fibri (noge )n degradační produkty . t. PA x PAI Valenta J. , Dg. a terapie akutního por. krvácení, 2002 Fibrin polymer – D dimer

excesivní trombinová aktivita mikrotrombotizace ischémie tromboembolie hemorhagie hypotenze distribuční šok PORUCHY PERIFERNÍHO PROKRVENÍ zvýšení permeability kapilár rozvoj intersticiálního edému dezintegrace intimy mikrovaskulární krvácení (apoplexie) = nejvyšší stupeň dysregulace, velice špatná prognóza !

patogeneze

terapie podporou hemokoagulace • Transfúze čerstvě zmrazené plazmy 600 – 1200 ml krvácení obecně, podezření na koagulopatii. • Hemostyptika – TERLIPRESSIN (Remestyp) 0. 2 – 1 mg a 6 hod. , podezření na krvácení non DIC typu. • F VIIa – (NOVOSEVEN) 90 μg / kg opak. po 2 hodinách, hemofilie s inhibicí F VIII, IX, krvácení non DIC, nebo z vitální indikace. • Transfúze krevních destiček, při poklesu pod 20 – 40 000 / mm 3. • Koncentrát FBG, při poklesu pod 0. 5 – 1 g / l nebo neg. tromb. času PK. • Koncentráty koagulačních faktorů – (Prothromplex) 600 UI, deficit vit. K dep. F II, VII, IX, X (Warfarin, hepatální selhání, DIC z vit. ind. ). • Antifibrinolytika – kys. tranexamová (Exacyl) 500 mg a 6 hod. , dg. non DIC hyperfibrinolýzy, u DIC s dg. hyperfibrinolýzy z vit. ind. , – aprotinin (Antilysin) 500 000 j pomalu