HEMOCROMATOSIS HEREDITARIA Violeta Malo de Molina Zamora Servicio

HEMOCROMATOSIS HEREDITARIA Violeta Malo de Molina Zamora Servicio de Digestivo. HUIGC Las Palmas de GC, 2 junio 2005

Caso clínico ♂ 39 años Antecedentes personales Bebedor grado tóxico Ex ADVI (ADVP durante 2 meses) hace 15 años Fumador ocasional de marihuana No antecedentes médico-quirúrgicos ni consumo de fármacos Enfermedad actual Asintomático

Caso clínico Aporta esta analítica Hb 15. 9 Hto 46 Plaquetas 209. 000 Leucos 12. 900 VSG 8 GOT 81, GPT 184, GGT 154, hierro 235 Glucosa, Urea, Cr, Na, K, ácido úrico, colesterol, triglicéridos, Bilirrubina Ig. M VHA (-), HBs. Ag (-), Ac VHC (+)

Caso clínico ¿Qué hacemos? Estudio de hipertransaminasemia

Caso clínico Hemograma y coagulación Hb 17 Hto 49 Plaquetas 209. 000 Leucos 12. 900 VSG 5 Índice de quick 100% Bioquímica Glucosa 132, Triglicéridos 294, GOT 80, GPT 207, FA 143, GGT 186 Sideremia 216, IST 68%, ferritina >1000 Ceruloplasmina, alfa 1 antitripsina, Ac anti LKM, mitocondriales, ANA, TSH, T 3, T 4, proteinograma, AFP Serología Ac VHC (+) genotipo 4 c/4 d CV 3, 5 millones/ml

Caso clínico Hepatopatía por VHC + alteración parámetros hierro ¿Es la sobrecarga de hierro 2ª? ¿Cómo está el hígado? ¿Qué hacemos?

Caso clínico Estudio genético Homocigoto C 282 Y/C 282 Y gen HFE Biopsia hepática Cirrosis hepática activa con amplia siderosis tanto en células de Kupffer como en hepatocitos, macrófagos portales y epitelio de conductos biliares

Caso clínico Cirrosis hepática 2ª a Hemocromatosis hereditaria e infección por VHC

HEMOCROMATOSIS HEREDITARIA

Antecedentes n 1865 Trosseau. 1º caso AP n 1889 Von Recklinghausen. “Hemocromatosis”. Trastorno sanguíneo que producía hiperpigmentación en la piel. n 1935 Sheldon. Monografía de 311 casos. Defecto congénito metabolismo del hierro n 1960 Mac. Donald Desorden nutricional asociado al alcoholismo n 1976 Marcel Simon. HAR 6 p en la región HLA-A 3 n 1996 Feder. Gen HFE

Definición n Grupo de trastornos genéticos caracterizados por aumento en la absorción intestinal y depósito de hierro en el organismo n Mayoría: mutación gen HFE 80 -90% homocigotos para mutación C 282 Y Proteína HFE

Causas de sobrecarga de hierro Hemocromatosis hereditarias n ASOCIADA AL GEN HFE n No asociadas al gen HFE H juvenil (Cromosoma 1 q), H asociada receptor transferrina 2 o ferroportina 1, H. africana n Enfermedades hematológicas Sobrecargas de hierro secundarias Talasemia mayor, A. sideroblásticas, a. hemolíticas crónicas, a, aplásicas… n Sobrecarga parenteral de hierro: transfusiones de hemoconcentrados, hierro iv, hemodiálisis, n Enfermedades hepáticas crónicas Hepatitis B y C, enfermedad hepática alcohólica, EHNA, PCT n Miscelánea Hemocromatosis neonatal, Atransferrinemia, n Aceruloplasminemia n

Patogenia n Absorción: n Normal: 1 mg hierro/d n HH: 3 -6 mg/d 0, 5 g/año Proteína HFE

Patogenia

Epidemiología n Enfermedad genética más frecuente en Occidente Portadores 10% n Prevalencia de HH: 1/200 -400 europeos caucásicos n Europa: n Norte: 80 -90% C 282 Y-C 282 Y n Cuenca mediterránea: 50 -70% C 282 Y-C 282 Y n España: 16 hospitales. Grupo de la HH de la AEEH n Genotipo gen HFE n Mayoría asintomáticos n 40 – 50 años n 10 ♂: 1♀ C 282 Y H 63 D +/+ -/- -/-/+ -/- % 83, 3% 5% 5%

Clínica n Afectación orgánica irreversible n Sobrecarga férrica con síntomas incipientes n Sobrecarga férrica leve (2 -5 g) y sin síntomas n Predisposición genética

Clínica n MAYORÍA: n ASINTOMÁTICOS n Síntomas inespecíficos: astenia, artralgias… n Hepática n Hepatomegalia, 30 – 50% hipertransaminasemia, Cirrosis n Hepatocarcinoma (x 20 -200) n Potenciación hepatopatía alcohólica n Endocrino n Diabetes mellitus. Célula beta. 40% n Hipogonadismo. Pérdida líbido, impotencia, osteopenia n Hipotiroidismo

Clínica n Cutánea: (70%) hiperpigmentación n Cardíaca (30%) n Miocardiopatía: § Arritmias auriculares y ventriculares § Insuficiencia cardíaca n Articular (20 -30%) n Artropatía de 2ª y 3ª articulación MCF

Clínica n Susceptibilidad a infecciones n V. vulnificus n L. monocytogenes n Y. enterocolitica y pseudotuberculosis n Aumento neoplasias extrahepáticas ?

Diagnóstico n 1. Pruebas serológicas n 2. Estudio genético n 3. Biopsia hepática n 4. Flebotomía cuantitativa n 5. Pruebas de imagen

Diagnóstico n 1. Pruebas serológicas: n Índice Saturación Transferrina n n Ferriteninemia n n n Manifestación fenotípica más temprana, +S IST > 45% en ♂ y IST > 40% en ♀ Alcoholismo IST > 50%: S: 0. 92, E: 0. 93, VPP 0. 86 de fase aguda: Reactante Hepatitis virales, EHNA, Neoplasias, artritis reumatoide Depósitos de hierro Menos S que IST, No Específica Valores > 300 ηg/ml en ♂ y > 200 ηg/ml en ♀ En HH confirmada, Si > 1000 ηg/ml: fibrosis hepática Sideremia

Diagnóstico n 2. Estudio genético n C 282 Y/C 282 Y o C 282 Y/H 63 D n Confirmación diagnóstica si sobrecarga férrica por ↑ IST o ferritina, tinciones o biopsia hepática n Cribado familiar (único) n Cribado poblacional

Diagnóstico n 3. n n Biopsia hepática Diagnóstico: si test genético negativo y para exclusión otras causas hepatopatía Pronóstico: Grado fibrosis, cirrosis CHH (μmol/g) • Normal: < 25 μmol/g ó < 1400 μg/g • Si > 71 μmol/g : HH o sobrecarga postransfusional Exceso hierro hepático: • Mínimo: ≈ 1, 5 g (CHH > 30 μmol/g) • Moderado: 2– 5 g (CHH > 100 , ferritina ≈ 500) • Importante > 5 g (CHH > 200, ferritina ≈ 750)

Diagnóstico IHH = CHH (μmol/g) /edad paciente • Si IHH > 1, 9 HH homocigota y postransfusionales (10% es <) • Si IHH < 1, 5 heterocigotos y hemosiderosis 2ª (OH) n Limitaciones n n 30 -50% homocigotos C 282 Y no tienen expresión fenotípica: Solo 85% de homocigotos C 282 Y y ↑ CHH tienen IHH >1, 9 Algunos pacientes con sobrecarga férrica no por HH pueden tener IHH >1, 9 Entre IHH 1, 5 -1, 9: no diferenciar entre HH homo-heterocigota

Diagnóstico IHH = CHH (μmol/g) /edad paciente • Si IHH > 1, 9 HH homocigota y postransfusionales (10% es <) • Si IHH < 1, 5 heterocigotos y hemosiderosis 2ª (OH) n Utilidad n n n Cuando test genético no está disponible Cuando pruebas serológicas son anormales y el test genético es negativo Determinar el grado de daño histológico y número flebotomías necesarias.

Diagnóstico n 4. Flebotomía cuantitativa n Depósitos de hierro: § ♀: 750 mg § ♂: 1000 mg n n 1 Flebotomía: 200 -250 mg de hierro Si no HH anemia tras 4 -5 flebotomías

Sintomático Familiares 1º grado Asintomático 1. Enfermedad hepática no explicada con + ferritina IST en ayunas 1. Alteración de marcadores de alteración de marcadores hierro sérico en analítica rutina 2. DM – 2 con IST <45% IST >45% 2. Hallazgo casual de hipertransaminasemia • Hepatomegalia ferritina Ø y ferritina inexplicada/ atenuación hepáticaelevada en TC • y. Hipertransaminasemia • Enfermedad cardíaca Genotipo • Disfunción PARAR sexual precoz 3. Artropatía atípica, cardiopatía o disfunción sexual en ♂ precoces C 282 Y/H 63 D Heterocigoto C 282 Y o no C 282 Y/C 282 Y < 40 años, ferritina <1000 y GOT/GPTØ Excluir otras enfermedades hepáticas o hematológicas ± biopsia hepática ± Flebotomía terapeutica + > 40 años Y/O ferritina >1000 o GOT/GPT elevadas Biopsia hepática para CHH e histopatología AASLD, Hepatology 2001; 33: 1321

Tratamiento n La deplección hierro ANTES de cirrosis/miocardiopatía o diabetes reduce la morbimortalidad MEJORA NO MEJORA Malestar y fatiga Hiperpigmentación Hipertransaminasemia Dolor abdominal Requerimientos insulina Disfunción cardíaca Hepatomegalia Riesgo 1ª HDA x VE Artropatía Diabetes ID Hipogonadismo/impotencia Cirrosis Riesgo HCC (30%)

Tratamiento n Flebotomías n n n 500 m. L = 200 – 250 mg hierro semanales Determinar Hb antes de cada flebotomía (caída Hto no > 20% inicial) Determinar ferritina cada 10 -12 flebotomías Interrumpir cuando ferritina < 50 ηg/m. L. Si ferritina < 25 ηg/m. L: deficiencia de hierro Mantenimiento: ferritina 25 -50 ηg/m. L ¿En asintomáticos, a qué edad comenzar?

Tratamiento n Si contraindicación: Anemia, ICC grave hipoproteinemia: n Desferroxiamina § 20 -40 mg/kg/d en PC sc o im § Extraen 10 -20 mg/día n Dieta: evitar suplementos vitamina C y alimentos ricos en hierro n Tto de la ICC, cirrosis y/o diabetes n Tto de ↓ líbido-cambios sexuales 2º n Cirrosis hepática avanzada: THO

Tratamiento n Sobrecargas hierro secundarias n n n Flebotomías Diseritropoyesis o anemia hemolítica: desferroxiamina No siempre útil la ferriteninemia en el seguimiento

Pronóstico n Sin tto, la supervivencia n 5 años: 18% n 10 años: 6% n Si tratamiento antes de cirrosis , diabetes o miocardiopatía Niederau C, Fischer R, Sonnenberg A. Survival and causes if death in cirrhotic and noncirrhotic patients with primary hemochromatosis. N Engl J Med. 1985; 313: 1256 -1262.

Caso clínico n Inició flebotomías terapéuticas n Inicialmente c/2 semanas n c/ mes n c/ 3 meses n Informe al médico de familia para cribado familiar.

Caso clínico Actualmente Impotencia n Diabetes mellitus tipo 2 no ID n Necrosis avascular de cadera n Hemograma: Hb 16. 9, Hto 49%, plaq 230. 000, IQ 100% Bqm: glucosa 146, GPT 62, colesterol 312, IST 22%, ferritina 20 Urea, creatinina, iones, Bb, AFP, GOT, FA, GGT, proteinograma Ecografía abdomen: Hígado de morfología y ecoestructura normal, sin LOES. Vena porta, bazo, páncreas y riñones sin alteraciones. n Pendiente de iniciar IFN pegilado + ribavirina

En la hemocromatosis… “Más vale prevenir…”

GRACIAS