HEMOCROMATOSIS HEREDITARIA Prof Manuel RomeroGmez UCM Digestive Diseases

HEMOCROMATOSIS HEREDITARIA Prof. Manuel Romero-Gómez. UCM Digestive Diseases & ciberehd. Valme University Hospital. University of Seville, Spain.

Epidemiología y genética 1889: von Recklinghausen “HAEMOCHROMATOSIS” Cirrosis + Fe DEFINICIÓN: Enfermedad genética autosómica recesiva caracterizada por el acúmulo patológico de hierro. Raza Blanca. Gen HFE: Mutación C 282 Y/C 282 Y: 57 - 93% de los pacientes. Baja penetrancia (1 -25%) Mutación C 282 Y/H 63 D: 3 - 10% de los pacientes. Penetrancia (< 1. 5%).

Mapa de frecuencia del alelo C 282 Y según región de EASL Clinical Practice Guidelines for HFE Hemochromatosis. J Hepatol 2010.

Pasos en el desarrollo de hemocromatosis 1. 2. 3. 4. Ausencia de regulación de la absorción de hierro a nivel intestinal. Aumento del hierro unido a transferrina. Acumulación de hierro en tejidos (hemosiderina, ferritina) Daño inducido por el depósito de hierro. Fe hepatocitos Peroxidación lipídica Apoptosis Necrosis Alteración ADN Activación CHE Fibrosis cirrosis HCC

Métodos diagnósticos de sobrecarga férrica • Sideremia • Indice de saturación de transferrina (IST) IST = sidemia (mmol/dl) / transferrina (mg/dl) • Ferritina (intraeritrocitaria) • Indice de hierro hepático IHH = Fe (mmol/g) / años > 2 • Tincion de Perl’s Siderosis III-IV • Flebotomía cuantitativa > 5 gramos de Fe Fe extraido = (250 mg fe/Flebotomía – 2 mg * día) Fe (ng/ml) IST IHH SIDEROSIS Cuantitativa HH >300 > 60% >2 III-IV > 5 gramos SF 2ª > 300 > 60% < 1. 8 I-II < 3 gramos

Sobrecarga férrica secundaria • • Hepatitis C Alcohol PCT EHDGNA • SF africana • SF Neonatal • Aceruloplasminemia • Atransferrinemia • Sideroblástica • Talasemia • Hemolítica autoinmune HEPATOPATÍAS ANEMIA SOBRECARGA FÉRRICA TRANSFU- SIONES • Transfusiones frecuentes

Estructura de la molécula HFE Feder et al 1996 describen que la mutación Cis 282 Tyr en HFE esta presente en la mayoría de pacientes con HH • C 282 Y (cisteina por tirosina en la posición 282 – Exón 4 -) • H 63 D (aspartato por histidina en la posición 63 – Exón 2 -)

87. 6% 96. 3% Prevalencia de mutación C 282 Y HEMOCROMATOSIS 64% 90% 100%

Penetrancia de la mutación C 282 Y Olynyk JK. NEJM 1999; 341: 718 -724.

Metabolismo del hierro Hematíes 1. 800 mg 35 -45 mg/Kg 1 -2 mg/d Hígado 1. 000 mg Macrófagos SMF 600 mg NEJM 1999; 341: 1986 -1995

Blood 2005; 106: 3710.

GENES IMPLICADOS Nramp 2 Tf. R 2 Y 250 X Nramp 1 C 1303 A SLC 11 A 3 A 77 D Ferritina H A 49 U

Tf. R 2 Receptor-2 de la transferrina • 4 familias con HEMOCROMATOSIS Se han descrito 3 mutaciones en el gen Tf. R 2: • Y 250 X • M 172 K • E 60 X Roetto A. Blood 2001; 97: 2555 -2560.

HEMOCROMATOSIS AD Gen de ferroprotina 1 • Cromosoma 2 (2 q 32) MACRÓFAGO • SCL 11 A 3 • A 77 D HEMATIE HEMO-OXIGENASA • A 49 U • Subunidad ferritina H Fe defectuosa. • Alteración FERROXIDASA Tf b 2 -HFE-Tf. R Fe Fe FERROPROTINA

mutaciones genéticas en la sobrecarga férrica Probabilidad lesión órgano HH Gen Proteína Chr Herencia Fenotipo Inicio Clínica Tipo 1 HFE 6 AR Hepatopatía 4ª- 5ª décadas Variable Tipo 2 a HJV Hemojuvelina 1 AR Miocardiopatía + Endocrinopatía 2ª-3ª décadas Alta AR Miocardiopatía + Endocrinopatía Tipo 2 b Tipo 3 Tipo 4 HAMP Hepcidina Tf. R 2 Receptor Transferrina SLC 40 A 1 Ferroprotina 19 7 2 AR Hepatopatía AD Atípico: bazo, hígado 2ª-3ª décadas Alta 4ª- 5ª décadas Alta

Clínica 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. Inespecífica: apatía, astenia, pérdida de peso, etc. Hepática: alteración PFH, dolor HCD, hepatomegalia. Corazón: Miocardiopatía. Articulaciones: Artritis 2ª metacarpofalángica. Páncreas: Diabetes. Piel y anejos: hiperpigmentación y pérdida de vello. Hípofisis: hipogonadismo hipogonadotrófico (impotencia, disminución de la líbido, ginecomastia, amenorrea). Tiroides: hipotiroidismo Infecciones: mayor predisposición a infecciones por el aumento de la biodisponibilidad del hierro por parte de las bacterias: Yersinia enterocolítica Deposito Fe Hepatocitario

Hemocromatosis Manifestaciones clínicas

Estadios clínicos de la HH • Estadio 1: pacientes homocigotos pero sin sobrecarga férrica. • Estadio 2: pacientes homocigotos con sobrecarga férrica leve. • Estadio 3: pacientes homocigotos, con sobrecarga férrica y daño tisular severo.

Diagnóstico Sobrecarga férrica en el organismo Mutación genética compatible Manifestaciones clínicas Diagnosticar Estadio de Fibrosis N=103 pacientes. 53 Casos y 46 controles FS®: 5. 20 k. Pa en HH 4. 9 k. Pa en controles IST Fe IHH Magnetic resonance (MR) imaging is the most sensitive and specific imaging modality in the diagnosis of hemochromatosis. The susceptibility effect caused by the accumulation of iron leads to signal loss in the affected tissues, particularly with the T 2*-weighted sequences, which makes the diagnosis of iron overload possible. Elastografía Transitoria (LSM) (> 7. 1 k. Pa) HFE FS® > 7. 1 k. Pa: 22. 8% HH 0% en controles. P<0. 0001 Fibrosis Biopsia hepática Gastroenterol Clin Biol. 2008 Feb; 32(2): 180 -7. Gastroenterology. 1998; 115: 929 -936. Hepatology. 2002 Sep; 36(3): 673 -8. Gastroenterology 2008 Jul; 135(1): 32 -40. Magn Reson Med. 2005 Jul; 54(1): 122 -8. Radiographics. 2009 Oct; 29(6): 1575 -89. Lancet. 2004 Jan 31; 363(9406): 357 -62.

Manejo de la hemocromatosis Tavill AS. Hepatology 2001; 33: 1321 -1328.

Manejo de la hemocromatosis sin mutación HFE

Estudio familiar C 282 Y

1. Flebotomías 500 ml/semana TRATAMIENT O • Ferritina <20 – 50 ng/ml • IST < 30% Evitar alimentos ricos en Fe (Hígado, carnes rojas). Aconsejar Té. Control de la sobrecarga férrica. • Mejoran la supervivencia. • Mejora la astenia, hiperpigmentación, el dolor abdominal y la hipertransaminasemia. • Mejora la impotencia en el 19% de casos. • No previene el HCC en cirróticos. • No revierte la cirrosis, la DM ni la artritis destructiva.

2. - Quelantes • Deferasirox: • Agente quelante mas reciente. • Dosis: inicial de 20 mg/kg/día en dosis única. Dosis máxima de 40 mg/kg/día. • Eficacia similar a DFO en la disminución de los niveles de ferritina y los depósitos de hierro hepático. • Deferiprona: • • Administración por vía oral. 75 -100 mg/kg/día en tres tomas. Efectos adversos: agranulocitosis y neutropenia. Controles: analítica semanal durante su uso. • Deferoxamina (DFO): • • Administración subcutánea o intravenosa. Dosis: 20 -40 mg/kg/día. Tiempo de administración: entres 8 -12 h. Efectiva en la disminución de los niveles de ferritina y los depósitos de hierro hepático. El uso combinado de deferiprona y deferoxamina ha demostrado ser mas efectiva en la reducción de los depósitos miocárdicos y la mejora en la fracción de eyección.

3. - Eritroacitaféresis • Ventajas: • Técnica capaz de retirar grandes cantidades de hierro en una sola sesión en pacientes con HH sin anemia. • Incovenientes: • Mayor coste. • Aparatos específicos no disponibles en todos los centros. • Experiencia clínica limitada.