HEMOCROMATOSIS HEDERITARIA Ricardo Molina Gasset Servicio de Anlisis

HEMOCROMATOSIS HEDERITARIA Ricardo Molina Gasset Servicio de Análisis Clínicos Enero 2012

HEMOCROMATOSIS Contenido de Fe 3 -4 g total Hemoglobina------------------------------2, 5 g Otras Proteínas (Musculo, otros tejidos (enzimas y citocromos)---------0, 4 g Almacenado hígado, macrofagos y médula ósea-------0, 9 g Unido a transferrina--------------------------0, 007 g

HEMOCROMATOSIS Funciones del Hierro Unión con Oxígeno en la Hemoglobina y Mioglobina transporte y almacenamiento Sitio catalítico enzimas (citocromos y peroxidasas, ciclooxigenasa, etc)

HEMOCROMATOSIS

HEMOCROMATOSIS Formas de Hierro en el organismo: Hierro hemínico: el que está unido al grupo hemo; se utiliza para la formación de Hemoglobina Depósitos de reserva: Ferritina: se acumula sobre todo en células del hígado y del músculo y macrófagos de MO y bazo Hemosiderina es otro complejo de almacenaje de hierro. Es un compuesto insoluble con mayor contenido en hierro que la ferritina pero de recambio metabólico mucho más lento. Fe plasmático o sideremia

HEMOCROMATOSIS

HEMOCROMATOSIS Transporte Fe en el enterocito Duodeno duodeno jejuno Hemoproteina transportadora íleo Hemoxigenasa Hephaestina

HEMOCROMATOSIS *La absorción de hierro puede ser ajustada dentro de ciertos límites para cubrir los requerimientos de este metal. *De este modo, condiciones como la deficiencia de hierro, la anemia, la hipoxia, la menstruación, o cualquier accidente que provoque pérdida de sangre, conllevan un aumento en la absorción y capacidad de transporte.

HEMOCROMATOSIS HOMEOSTASIS DEL HIERRO: Teoria Interacción IRP-IRE ENTEROCITO IRE(RNAm) IRP 1 y 2 RNAm de cadena L y H de ferritina (rol central en almacenamiento); RNAm de sintetasa del ALA eritroide (rol central en consumo de Fe); RNAm del receptor de transferrina (rol central en ingreso de Fe a la célula) RNAm del DMT 1 RNAm la Ferroportina Tf. R 1/Tf. R 2 Fe

HEMOCROMATOSIS HOMEOSTASIS DEL HIERRO: Teoria Interacción IRP-IRE Factores que modifican la interacción IRP-IRE: 1. Contenido celular de hierro 2. Radicales libres producidos por células inmunes activadas: óxido nítrico peróxido de hidrógeno 3. Citoquinas: Mecanismo indirecto: producción radicales libres Mecanismo directo

HEMOCROMATOSIS HOMEOSTASIS DEL HIERRO: Teoria Interacción IRP-IRE Deficiencia de hierro: Estimula la señalización de IRP a IRE • Bloquea expresión de ferritina y d-ALA • Aumenta expresión de receptor de transferrina. • Aumenta expresión de DMT 1 • Aumenta expresión de Ferroportina Aumento de Fe: Reduce la señalización IRP a IRE • Estimula síntesis de ferritina y d-ALA • Degradación de RNAm del receptor de transferrina, DMT 1 Y Ferroportina

HEMOCROMATOSIS HOMEOSTASIS DEL HIERRO: Teoria de la Hepcidina

HEMOCROMATOSIS CONTROL Aumento de complejos de Fe de bajo Pm Aumento de su expresión en procesos inflamatorios Incremento de reservas hepáticas de Fe Vía IL-6 Hepcidina HÍGADO Vía HFE + IRP 1 / 2 Disminución de la absorción intestinal de Fe Vía HFE Bloquea la captación celular de Fe ¿? Bloqueo de los depósitos de Fe en las células del SMF PREVENCIÓN DE LA SOBRECARGA FERRICA EN EL ORGANISMO

HEMOCROMATOSIS Regulación de Hepcidina por disponibilidad de Fe sistémico

HEMOCROMATOSIS Regulación de Hepcidina por señales eritropoyeticas

HEMOCROMATOSIS Regulación de Hepcidina por estímulo inflamatorio

HEMOCROMATOSIS Gen/proteína Localización del gen Principal sitio de expresión Función en el metabolismo del hierro SLC 11 A 2 / DMT 1 12 q 13 Enterocitos Transportador de hierro y otros metales divalentes SCL 40 A 1 / Ferroportina 2 q 32 Placenta, intestino, hígado, bazo, músculo Exportador de hierro que participa en adquisición de hierro del medio y reciclaje de las reservas corporales Heph / Hefastina Xq 11 -q 12 Intestino Flujo de hierro del enterocito HAMP / Hepcidina 19 q 13 Hígado Hormona reguladora del hierro HFE/HFE 6 p 21. 3 Hepatocitos y macrófagos Modula la homeostasia del hierro corporal. Media la incorporación celular del hierro unido a la transferrina. Modula la expresión de la hepcidina. TFR 2/RTf 2 7 q 22 Hígado y células monucleares Sensor de la saturación de transferrina Modula la expresión de la hepcidina HJV / Hemojuvelina 1 q 21 Hígado, corazón, músculo esquelético Modula la expresión de la hepcidina

HEMOCROMATOSIS • Hemocromatosis: Grupo de trastornos caracterizados por depósito de hierro en el organismo • Hemocromatosis hederitaria: Grupo de trastornos genéticos caracterizados por aumento en la absorción intestinal y depósito de hierro en el organismo • Mayoría: mutación gen HFE 80 -90% homocigotos para mutación C 282 Y

HEMOCROMATOSIS Causas de sobrecarga de hierro Hemocromatosis hereditarias Sobrecargas de hierro secundarias • ASOCIADA AL GEN HFE • No asociadas al gen HFE H juvenil (Cromosoma 1 q), H asociada receptor transferrina 2, ferroportina 1, mutación en la ferritina H • Enfermedades hematológicas Talasemia mayor, A. sideroblásticas, A. hemolíticas crónicas, A. aplásicas… • Sobrecarga parenteral de hierro: transfusiones de hemoconcentrados, hierro iv, hemodiálisis, • Enfermedades hepáticas crónicas Hepatitis B y C, enfermedad hepática alcohólica, EHNA, PCT • Miscelánea – Hemocromatosis neonatal, Atransferrinemia, – Aceruloplasminemia

HEMOCROMATOSIS Tipo Hemocromatosis tipo 1 Gen mutado HFE: gen que codifica para la proteína que lleva su nombre, reguladora de la absorción de hierro Descripción Aumentan los niveles de hierro libre y su posterior absorción intestinal Hemocromatosis tipo 2 A o juvenil Depósito de hierro en los HJV: codifica para la hemojuvelina, tejidos antes de los 30 años proteína moduladora de la hepcidina en ambos sexos Hemocromatosis tipo 2 B o juvenil HAMP: gen que codifica para la proteína hepcidina El déficit de HAMP provoca sobrecarga de hierro Hemocromatosis tipo 3 Tf. R 2: codifica para el receptor 2 de la transferrina Clínica indistinguible de la hemocromatosis tipo 1 Hemocromatosis tipo 4 SLC 40 A 1: gen que codifica para la ferroportina Herencia autosómica dominante. Clínica similar a hemocromatosis tipo 1

HEMOCROMATOSIS

HEMOCROMATOSIS Proteína HFE

HEMOCROMATOSIS Proteína HFE

HEMOCROMATOSIS Disminución de Hepcidina por mutación HFE MUTADO

HEMOCROMATOSIS • Absorción: – Normal: 1 mg hierro/d – HH: 3 -6 mg/d 0, 5 g/año Proteína HFE

HEMOCROMATOSIS Enfermedad genética más frecuente en Occidente Portadores 10% Prevalencia de HH: 1/200 -400 europeos caucásicos Europa: Norte: 80 -90% C 282 Y-C 282 Y Cuenca mediterránea: 50 -70% C 282 Y-C 282 Y Mayoría asintomáticos 40 – 50 años 10 ♂: 1♀ C 282 Y H 63 D +/+ -/-/+ -/-/- % 85% 5% 10%

HEMOCROMATOSIS Autosómica recesiva 3 mutaciones gen de HFE (brazo corto crom. 6) C 282 Y (Cys por Tyr). La principal • Afecta al plegamiento de HFE, no se une a b 2 M y no se expresa en membrana. • Alta penetrancia para homocigotos. Más en > 40 años. Más en hombres. • Incluso para homocigotos C 282 Y de > 40 años, aunque la sobrecarga férrica es habitual (♀: 80% - ♂: 95%), no lo es la sintomatología (♀: 13% - ♂: 15%). H 63 D (Hys por Asp) • Se altera la estructura terciaria y, pese a que se expresa en membrana y se une a b 2 M, no es capaz de bloquear la unión HFE- s. Tf. R. • Solo tienen penetrancia relevante (aunque menor que en el caso anterior) si son heterocigotos mixtos con C 282 Y. Homocigotos H 63 D poseen penetrancia baja. S 65 C (Ser por Cys). La menos importante • Pese a que se expresa en membrana y se une a b 2 M, está afectada la zona de unión entre HFE y s. Tf. R. • Solo tienen algo de penetrancia (< 1%) en heterocigosis mixta con C 282 Y. Se llama, también, mutación benigna. Muy poco prevalente en España.

HEMOCROMATOSIS HEREDITARIA: PRINCIPAL PATOLOGIA • El Fe sobrepasa la capacidad de fijación de Tf y Fer, forma complejos de bajo Pm (muy reactivos), que se depositan en los tejidos al incrementarse la captación receptor-independiente. • Además, en hígado es captado por s. Tf. R tipo 2 que no poseen control de IRE en su síntesis (como los tipo 1), lo que implica una absorción continua del mismo que provoca fibrosis, cirrosis y hepatocarcinoma. • También se acumula en corazón (cardiomiopatías), páncreas (diabetes), paratiroides (hipoparatiroidismo) e hipófisis (hipopituitarismo).

HEMOCROMATOSIS

HEMOCROMATOSIS Relación Genotipo- Fenotipo HH La mayoría de los pacientes con mutaciones de HFE desarrollan sobrecarga de Fe pero no hemocromatosis (10 -30%)

HEMOCROMATOSIS ORGANOS COMPROMETIDOS: Hígado, Páncreas, Corazón, Bazo. TRIADA CARACTERISTICA: • Cirrosis hepática micronodular (100%). Hepatocarcinoma • Diabetes mellitus (75 - 80%). • Alteración en la pigmentación cutánea (75 - 80%). Eventualmente hay: §Insuficiencia cardíaca (Miocardiopatía Dilatada o Restrictiva) §Endocrinopatia §Artropatia

HEMOCROMATOSIS Manifestaciones Endocrinas de Hemocromatosis • Diabetes Mellitus • Hipogonadismo Hipogonadotropo • Otros § § § Osteoporosis Hipotiroidismo Secundario Insuficiencia Adrenal Secundaria Diabetes Insípida Hipertrigliceridemia

HEMOCROMATOSIS Manifestaciones clínicas influenciadas por : • Edad • Sexo • Ingesta de hierro • Alcohol • Perdida de sangre en menstruación • Embarazo El abuso de alcohol y la Hepatitis C lo aceleran

HEMOCROMATOSIS Cribado del gen de la hemocromatosis en el laboratorio • Campo de aplicación: pacientes de primaria • Ferritina > 400 en dos análisis • Reactantes de fase aguda negativos (PCR < 0. 5) • Marcadores Hepatitis negativos • Enzimas hepaticas no mayores de 200 • Hemoglobina > 12 mujeres o 13 hombres (descartar anemias hemoliticas, sideroblasticas o megaloblasticas)

HEMOCROMATOSIS

HEMOCROMATOSIS

HEMOCROMATOSIS

HEMOCROMATOSIS

HEMOCROMATOSIS Prevalencia en España de los genotipos HFE GENOTIPO HFE FRECUENCIA% IC 95% HOMOCIGOTOS C 282 Y 0. 1 0. 0005 -0. 0014 HETEROCIGOTOS C 282 Y 4. 5 0. 033 -0. 06 HOMOCIGOTOS H 63 D 4. 0 0. 03 -0. 05 HETEROCIGOTOS H 63 D 31. 0 0. 28 -0. 34 C 282 Y/H 63 D 1. 0 0. 005 -0. 02 Prevalencia de la población estudiada en Alcoy de los genotipos HFE GENOTIPO HFE FRECUENCIA % HOMOCIGOTOS C 282 Y 2. 2 HETEROCIGOTOS C 282 Y 7. 5 HOMOCIGOTOS H 63 D 9. 1 HETEROCIGOTOS H 63 D 28. 9 HETEROCIGOTOS S 65 C 0. 8 C 282 Y/S 65 C 0. 2 C 282 Y/H 63 D 5. 5

HEMOCROMATOSIS Tratamiento Flebotomías • 500 m. L = 200 – 250 mg hierro semanales • Determinar Hb antes de cada flebotomía (caída Hto no > 20% inicial) • Determinar ferritina cada 10 -12 flebotomías • Interrumpir cuando ferritina < 50 ηg/m. L. Si ferritina < 25 ηg/m. L: deficiencia de hierro • Mantenimiento: ferritina 25 -50 ηg/m. L ¿En asintomáticos, a qué edad comenzar?

HEMOCROMATOSIS TERAPIA