Hemijska karcinogeneza Kancerrakkao posledica izlaganja hemijskim agensima poznat

  • Slides: 31
Download presentation
Hemijska karcinogeneza Kancer(rak)-kao posledica izlaganja hemijskim agensima poznat preko 100 g. n 100000 raznih

Hemijska karcinogeneza Kancer(rak)-kao posledica izlaganja hemijskim agensima poznat preko 100 g. n 100000 raznih hemijskih supstanci u radnoj i životnoj sredini n Kontaminacija vode vazduha hrane zemljišta n Razni putevi ulaska u organizam n

Neoplazma n Nasledno izmenjen automan rast tkiva n Benigne i maligne neoplazme n Metastaze-sekundarni

Neoplazma n Nasledno izmenjen automan rast tkiva n Benigne i maligne neoplazme n Metastaze-sekundarni rast ćelija primarne neoplazme n Maligne ćelije imaju metastatski rast-preko krvi se prenose u udaljene organe

Nomenklatura n n n Kancer-maligne neoplazme Tumor-izražene promene u tkivima koje zauzimaju neki prostor(benigni

Nomenklatura n n n Kancer-maligne neoplazme Tumor-izražene promene u tkivima koje zauzimaju neki prostor(benigni i maligni) Naziv zavisi od toga dali je neoplazma benigna ili maligna i dali zahvata epitel ili mezenhimsko tkivo Benigne neoplazme-naziv tkiva plus sufiks om(fibrom lipom adenom) Maligne neoplazme u mezenhimu-naziv tkiva plus izraz sarkom(fibrosarkom liposarkom osteosarkom) Maligne neoplazme u epitelu-naziv tkiva plus izraz karcinom(hepatocelularni karcinom)

Karcinogena jedinjenja n n Karcinogeni supstance posle čije primene dolazi do statistički značajnog porasta

Karcinogena jedinjenja n n Karcinogeni supstance posle čije primene dolazi do statistički značajnog porasta broja i vrste neoplazmi u jednom ili više tkiva u tretiranih životinja u odnosu na netretirane Indukcija neoplazmi koje se inače ne javljaju Indukcija neoplazmi koje se javljaju ali ranije sada nego obično Indukcija neoplazmi u većem broju

Podela karcinogena n Organskog porekla n Neorganskog porekla n Vlakna n Hormoni n Smeše

Podela karcinogena n Organskog porekla n Neorganskog porekla n Vlakna n Hormoni n Smeše poznatog i nepoznatog porekla

Karcinogeni organskog porekla n n n n Policiklični aromatični ugljovodonici-derivati antracena i benzopiren iz

Karcinogeni organskog porekla n n n n Policiklični aromatični ugljovodonici-derivati antracena i benzopiren iz frakcija sirovog katranakoža životinja Azo jedinjenja iz hrane karcinogen za jetru Aromatični amini-bešika čoveka Alkilirajući agensi-etil karbamat azotni i sumporni iperit Duvanski dim-derivati nitrozamina sve vrste raka u ljudi Nitriti iz hrane sve vrste raka u GIS životinja Mikotoksin aflatoksin B 1 proizvod gljivice Aspergillus flavus na jetru svih bioloških vrsta Etionin proizvod fiziološkog metabolizma aminokiseline metionina-hepatokarcinogen kod

Karcinogeni neorganskog porekla n n n Neki metali mogu da budu karcinogeni za čoveka

Karcinogeni neorganskog porekla n n n Neki metali mogu da budu karcinogeni za čoveka i životinje Kod radnika u topionicama arsen karcinom kože pluća i leukemiju-ne kod životinja Kadmijum-karcinom prostate i pluća Hrom i nikl-karcinom pluća i GIS. Berilijum kobalt gvožđe olovo titan cinkkarcinogena dejstva kod eksperimentalnih životinja

Karcinogeni efekti vlakana Azbestna vlakna-karcinogene efekte na plućima kod čoveka i eksperimentalnih životinja n

Karcinogeni efekti vlakana Azbestna vlakna-karcinogene efekte na plućima kod čoveka i eksperimentalnih životinja n Plastične materije koje se koriste za izradu medicinskih sredstava-sličan efekat na drugim tkivima n Metalni filmovi kojima su prekrivene razne proteze n

Hormonski karcinogeni n n n n Neki oblici kancera nastaju kao posledica poremećene produkcije

Hormonski karcinogeni n n n n Neki oblici kancera nastaju kao posledica poremećene produkcije hormona ili promena u homeostatskim mehanizmima regulacije Neoplazme štitne žlezde-usled inhibicije sinteze i sekrecije T 3 i T 4 i usled poremećaja regulacije sekrecije ovih hormona pod uticajem hipofize i hipotalamusa Fenobarbiton-kod pacova neoplazmu štitne žlezde indukuje jetrine enzime koji metabolišu hormone pa pada njihova koncetracija u serumu i remeti kontrolne mehanizme Prirodni hormoni sa karcinogenim potencijalom kod ljudi i životinja-humani hormon rasta estrogeni transformišući faktor rasta(TGF- ) Sintetski hormoni-dietilstilbestrol etinil estradiol tamoksifen Muški polni hormoni imaju manji karcinogeni potencijal od ženskih Muški i ženski polni hormoni mogu da postaknu karcinogene efekte drugih karcinogena

Smeše poznatog i nepoznatog porekla n n n Pušenje duvana Udisanje izduvnih gasova automobila

Smeše poznatog i nepoznatog porekla n n n Pušenje duvana Udisanje izduvnih gasova automobila Udisanje proizvoda spaljivanja Nije uvek poznata potpuno hemijska struktura karcinogena niti je definisana njihova količina Hrana-veoma kalorična hrana-veće količine alkohola-niz kontaminanata(alfatoksin B 1)neki aditivi(nitriti boje razni konzervansi) Nedostatak prirodnih antioksidansa(vitamini A- C- E- selen-karotenoidi) utiče na pojavu noplaz.

Mehanizmi hemijske karcinogeneze n n Metaboličkim promenama u organizmu neke supstance postaju karcinogene Neki

Mehanizmi hemijske karcinogeneze n n Metaboličkim promenama u organizmu neke supstance postaju karcinogene Neki poznati karcinogeni metaboličkim promenama gube to svojstvo(uvođenje hidroksilne grupe u neke policiklične ugljovodonike) Vezivanjem za proteine karcinogena može da smanji njihovu toksičnost To ne važi u slučaju DNK RNK i drugih kritičnih proteina i makromolekula-indukcija karcinoma

Metaboličke reakcije n n Prva faza-endoplazmatski retikulum-uvodi se kiseonik u molekul otrova čime on

Metaboličke reakcije n n Prva faza-endoplazmatski retikulum-uvodi se kiseonik u molekul otrova čime on postaje polarniji i brže se eliminiše Prva faza-reakcije aromatična i alifatična hidroksilacija epoksidacija N-dealkilacija redukcija azo i nitro grupe Druga faza-biosintetske reakcije kojima se stvaraju konjugati otrova sa endogenim supstratima u citosolu ćelija Druga faza-detoksikacija karcinogena ređe izraženij potencijal(etilen dibromid i druga halogena alifatična jedinjenja reaguju sa glutationom u prisustvu glutation S-transferaze pri čemu se formira veoma reaktivan karcinogen koji alkiluje DNK i izaziva neoplastične promene u bubrezima

Reaktivni molekuli n n n Elektrofili-molekuli koji imaju atom sa elektronom manjka reaguju sa

Reaktivni molekuli n n n Elektrofili-molekuli koji imaju atom sa elektronom manjka reaguju sa neutrofilima koji imaju atom sa elektronom viška Elektrofili nastaju oksidacijom u prisustvu citohroma P-450 oksidaze Jedinjenja koja se metabolički transformišu u karcinogene elektrofile su policiklični ugljovodonici benzopiren i benzantracen aromatični amini benzidin naftilamin 4 aminobifenil Slobodni radikali-reaktivni molekuli koji imaju jedan ili više nesparenih elektrona u spoljašnjoj orbitali-nastaju primanjem ili gubljenjem jednog elektrona ili razgradnjom kovalentne veze Formiraju se biotransformacijom hemijskih karcinogena nitrozamini nitro jedinjenja dietilstilbesterol benzopiren naftilamin-kataliza od strane izoenzima citohrom P 450 oksidaze i prostaglandin H sintaza Molekuli koji inhibiraju stvaranje slobodnih radikalaantioksidansi-vitamini C i E mogu da spreče karcinogeno dejstvo

Mutagenost i karcinogeneza n n n n Vezivanje karcinogena za DNK neophodno za nastajanje

Mutagenost i karcinogeneza n n n n Vezivanje karcinogena za DNK neophodno za nastajanje karcinogenih efekata Proces mutageneze se sastoji-promene strukture DNK proliferacije(deobe) ćelija kojom se stabilizuje oštećenje u DNK i od reparacije DNK uklanjanjem alkilovanih baza ili većeh delova DNK Reakcijom elektrofila sa funkcionalnim grupama DNK stvaraju se njihovi kovalentni konjugati i nastaju različite mutacije(tačkaste mutacije hromozomske aberacije aneuploidija Reakcije metilacije hidroksilacije sa DNK Endogeni kompleksi sa DNK bez mutacije zahvaljujući stabilnosti DNK i procesima reparacije Grupa karcinogena bez direktno mutagenog efekta-hepatokarcinogeni podstiču reakcije peroksidacije u jetri i vrše oksidativna oštećenja DNK u ćelijama Druga grupa nemutagenih karcinogena(bezolovni benzin lindan polihlorovanibifenili-povećavaju akumulaciju urinarnih proteina u tubulima bubrega mužjaka pacova i izazivaju neoplazmu bubrega

Reparacija oštećenja DNK n Mehanizmi tolerancije oštećenja n Mehanizmi reparacije n Direktna reparacija n

Reparacija oštećenja DNK n Mehanizmi tolerancije oštećenja n Mehanizmi reparacije n Direktna reparacija n Ekscizioni mehanizmi reparacije

Mehanizmi tolerancije Preskakanje oštećenja u DNK koje bi moglo da blokira replikaciju n Kod

Mehanizmi tolerancije Preskakanje oštećenja u DNK koje bi moglo da blokira replikaciju n Kod bakterija replikacioni mehanizam preskače izmenjeni primarni dimer ili mesto gde je vezan razgranati deo molekula nekog otrova ostavljajući prazninu u jednom lancu DNK koja se popunjava prema komplementarnom lancu n

Direktna reparacija n n n Direktna reparacija-reakcija koja je izazvala promenu na DNK vraća

Direktna reparacija n n n Direktna reparacija-reakcija koja je izazvala promenu na DNK vraća se u suprotnom smeru Direktnom reparacijom mogu se ispraviti neke kovalentne modifikacije u DNK u prisustvu enzima koji koristeći UV zrake razgrađuju veze između dva susedna pirimidina Direktna reparacija može se izvršiti i demetilacijom O 6 položaja guanina ili O 4 položaja timina u čemu učestvuju neke metiltransferaze

Ekscizioni mehanizmi reparacije n n n n Oštećene ili neispravne baze i manje delove

Ekscizioni mehanizmi reparacije n n n n Oštećene ili neispravne baze i manje delove DNK uklanjaju i zamenjuju drugim Ekscizioni mehanizmi se vrše isecanjem baza i nukleotida Manja oštećenja koja ne izazivaju značajne promene u spiralnom lancu DNK uklanjaju se pomoću ekscizije baza Oštećenu bazu prepoznaje supstrat-specifična DNK-glikozilaza koja razgrađuje Nglikozidnu vezu oslobađajući oštećenu bazu i gradeći mesto na DNK bez purinske i pirimidinske baze Ovo mesto prepoznaje jedna endonukleaza koja hidrolizuje fosfodiestarsku vezu u neposrednoj blizini-posle toga ispravan nukleotid se ugrađuje na odgovarajuće mesto u DNK Veća oštećenja se repariraju uklanjanjem oštećenih i ubacivanjem ispravnih nukleotida Neredovna sinteza DNK-jedna endonukleaza prepoznaje oštećeni deo lanca DNK i iseca određeni broj intaktnih nukleotida sa obe strane oštećenja-na tom mestu ugrađuje se novosintetisani ispravni niz nukleotida(27 -29 nukleotida kod viših organizama)prema drugom komplementarnom lancu-DNK ligaze katalizuju formiranje fosfodiestarskih veza između susednih nukleotida novostvorenog segmenta lanca DNK i njegovog već postojećeg dela Posebna vrsta ekscizije je uklanjanje pogrešno sparenih baza(normalno G-C A-T) ukoliko dođe do pogrešnog sparivanja mogu nastati greške u replikaciji i hemijske promene na bazama

Biološke karakteristike karcinogeneze n Dug latentni period(4 -6 g za leukemije izazvane zračenjem do

Biološke karakteristike karcinogeneze n Dug latentni period(4 -6 g za leukemije izazvane zračenjem do 40 g za kancer pluća izazvan azbestom n Faza inicijacije n Faza promocije n Faza progresije

Faza inicijacije n n n Ireverzibilna indukcija neke genske promene Ireverzibilna promena na DNK

Faza inicijacije n n n Ireverzibilna indukcija neke genske promene Ireverzibilna promena na DNK u ćeliji usled interakcije sa nekim hemijskim karcinogenom Kvantitativni aspekt inicijacije-teorijski posmatrano dovoljan je samo jedan molekul karcinogena koji može da reaguje sa DNK izazivajući mutaciju u ćeliji koja se deli Sve mutirane ćelije ne preživljvaju nego podležu apoptozi-programiranoj ćelijskoj smrti U ovoj fazi ćelija se ne može morfološki razlikovati od okolnih ćelija(stabilnost i reparacija DNK metabolički faktori) Kod ljudi i životinja opisana je pojava spontane neoplazije u nekim tkivima-neoplazija može nastati kao posledica dejstva agenasa u fazama promocije i progresije

Faza promocije n n n n U toku faze promocije dolazi do deobe iniciranih

Faza promocije n n n n U toku faze promocije dolazi do deobe iniciranih ćelija(dolazi do razvoja promenjene ćelije) Nema direktnih dokaza da supstance ili njihovi metaboliti reaguju sa DNK ili je menjaju na neki drugi način Reverzibilnost procesa na nivou ćelije i ekspresije gena(apoptoza-po prestanku izlaganja promoterima prestaje promocija neoplazmi Saharin-promocija neoplazme mokraćne bešike fenobarbitonneoplazma jetre dioksin-jetra pluća koža holna kiselina-kolon pacova bezolovni benzin-neoplazma bubrega Na promociju neoplazmi utiču unošenje visokokalorične hrane starenje organizma hormonalni i imunološki status Kriva koja pokazuje odnos doze iefekta za promotere ima sigmoidalni oblik sa jasno uočljivim nivoima minimalnog i maksimalnog efekta Relativna moć promotera se određuje na osnovu indukcije rasta iniciranih ćelija

Faza progresije n n n Progresiju karakterišu ubrzan rast invazivnost pojava metastaza i promena

Faza progresije n n n Progresiju karakterišu ubrzan rast invazivnost pojava metastaza i promena morfološke i genetske strukture ćelije U ovoj fazi mogu se videti i benigne i maligne neoplazme Faktori okoline mogu uticati na progresiju izmenom genske ekspresije i podsticanjem proliferacije ćelija Progresorni agensi-ubrzavaju prelaz iz faze promocije u fazu progresije-izazivaju hromozomske aberacije i ne moraju da izazovu inicijaciju neoplazmi Benzen-benzoil peroksid-arsen-azbestna vlakna

Ćelijski i molekularni mehanizmi karcinogeneze n n n n Faza inicijacije-metabolizam karcinogena-reparacija DNK-proliferacija ćelija

Ćelijski i molekularni mehanizmi karcinogeneze n n n n Faza inicijacije-metabolizam karcinogena-reparacija DNK-proliferacija ćelija Promene u malom broju gena bitne za transformaciju normalne ćelije u neoplastičnu(tačkasta mutacija-tranzicija-transverzija) Tri grupe gena-protoonkogeni-ćelijski onkogeni-tumor supresorski geni Tri tipa protoonkogena-membranski-celularni-nuklearni-aktivni u normalnim ćelijama-široka specifičnost prema supstratima-ređe utiču na razvoj neoplazmi-slični nekim virusnim onkogenima-od njih mogu nastat onkogeni Onkogeni-regulacuja rasta ćelije-prenošenju signala-transkripciji DNK(ras-fos-jun-myc geni) Tumor supresorski geni-transkripcija i reparacija DNK-regulacija ćelijskog ciklusa-najpoznatiji gen p 53 Tumor supresorski geni značajni kod normalnih ćelija kod ćelija koje se transformišu već neoplastično značaj im se gubi

Molekularni mehanizmi karcinogeneze n n Faza promocije-promene u ekspresiji gena pod uticajem faktora iz

Molekularni mehanizmi karcinogeneze n n Faza promocije-promene u ekspresiji gena pod uticajem faktora iz okoline-hormoni lekovi agensi promoteri-reaguju sa receptorima na membrani ili citosolu Promoteri deluju na ekspresiju gena uglavnom promenom u prenosu signala u ćeliji Faza progresije-nakon faze promocije ili direktno od normalnih ćelija posle primene visokih doza karcinogena koje mogu da indukuju i inicijaciju i progresiju-inkorporacija onkogenih virusa u genom i spontane promene hromozoma Faza progresije-genetska nestabilnost izražena kao ubrzan rast -invazivnost-pojava metastaza-uzrokuju je promene u deobi ćelija-metilovanju DNK-i u samim genima

Hemijska karcinogeneza kod ljudi n n Međunarodna agencija za istraživanje raka klasifikovala je hemijska

Hemijska karcinogeneza kod ljudi n n Međunarodna agencija za istraživanje raka klasifikovala je hemijska jedinjenja prema sposobnosti da izazovu karcinogene efekte kod ljudi Dovoljno dokaza da su karcinogeni za ljude Podaci za ljude su ograničeni ili se dobijeni efekti mogu objasniti i na drugi način Podaci na ljudima su nedovoljni zato što epidemiološke studije nisu dobro izvedene

Faktori koji se odnose na način života n n n Dve trećine od svih

Faktori koji se odnose na način života n n n Dve trećine od svih slučajeva raka nastaju kao posledica načina života Hrana-kontaminirana aflatoksinima-visoko kalorična hrana koja sadrži mnogo masti ugljenih hidrata i proteina Alkohol-etanol se metaboliše u acetaldehid koji je mutageni agens-posle hroničnog uzimanja postiče karcinogene efekte drugih jedinjenja-kod pušača neoplazme usta i disajnih organa Uzimanje hrane-nitrate- nitrite-amine-nitrozo jedinjenja Antioksidansi-selen- -karoten-vitamini C i E-sprečavaju aktivaciju karcinogena pomoću citohrom P 450 oksidaze i oksidativne promene u DNK Endogeno stvaranje hormona kod žena koje imaju prvu trudnoću oko tridesete godine i kasnije ili uopšte nemaju decu Rana pojava menstruacije i kasnija menopauza rizik za rak dojke endometrijuma i jajnika Najčeši egzogeni uzročnik pojave raka kod čoveka je pušenje duvana 85 -90% slučajeva raka pluća u SAD pripisuje se duvanu 30% smrti od raka u SAD posledica pušenja(pluća bešika GIS gornji RS) Prestankom pušenja značajno se smanjuje rizik nastanka raka pluća

Hemijski karcinogeni kojima su ljudi izloženi posle primene lekova n n n n PRIMUM

Hemijski karcinogeni kojima su ljudi izloženi posle primene lekova n n n n PRIMUM NON NOCERE Na vagi korist i šteta Talidomid Sintetski estrogen dietilstilbestrol-sprečevenje spontanih pobačaja kod trudnica bez nus efekata kod njih-kod malog broja njihovih ćerki pojava adenokarcinoma vagine nekoliko godina posle puberteta Sintetski oralni kontraceptivi-adenom jetre i kancer dojke Sintetski derivati testosterona u lečenju aplastične anemijekarcinom jetre Lekovi u lečenju neoplazmi-alkilirajući agensi su karcinogenisekundarna neoplazma-akutna mijeloidna leukemija u roku od deset godina posle terapijske primene

Hemijski karcinogeni u radnoj sredini Sigurni karcinogeni-verovatnipotencijalni n Azbest-karcinom bronhamal. mezoteliom n Aromatični amini

Hemijski karcinogeni u radnoj sredini Sigurni karcinogeni-verovatnipotencijalni n Azbest-karcinom bronhamal. mezoteliom n Aromatični amini i boje-kancer bešike n Benzen-akutna mijeloidna leukemija n Vinil hlorid-angiosarkom jetre n Herbicidi derivati fenoksisirćetne kiseline-karcinogeni za životinjeverovatno za ljude sarkom mekih tkiva n

Prevencija hemijski izazvanog raka kod ljudi n Dve trećine raka kod ljudi može se

Prevencija hemijski izazvanog raka kod ljudi n Dve trećine raka kod ljudi može se sprečiti n Lične odluke-društvene odluke i propisi n Prevencija bolesti pa i raka je najefikasniji i najjeftiniji oblik zaštite zdravlja n Mere prevencije kod ljudi mogu se podeliti na aktivne i pasivne

Pasivna prevencija pojave raka Prestanak pušenja n Unošenje manjih količina hrane n Prestanak unošenja

Pasivna prevencija pojave raka Prestanak pušenja n Unošenje manjih količina hrane n Prestanak unošenja alkohola n Promena ličnih navika kao što su one seksualne prirode n Smanjeno izlaganje UV zracima n Mere pasivne zaštite su znatno efikasnije od aktivnih mera n

Aktivna prevencija n Sredstva i vakcine kojima se sprečava infekcija karcinogenim virusima n Promena

Aktivna prevencija n Sredstva i vakcine kojima se sprečava infekcija karcinogenim virusima n Promena vrste hrane n Primena kozmetičkih preparata sa zaštitom protiv UV zraka n Uzimanje antihormona