HEMATOLGIA Dr Domjn Gyula ACUT LEUKMIK n MYELOPROLIFERATIV

HEMATOLÓGIA Dr. Domján Gyula

ACUT LEUKÉMIÁK n MYELOPROLIFERATIV BETEGSÉGEK n LYMPHOPROLIFERATIV BETEGSÉGEK n PLASMASEJT DYSCRASIÁK n THROMBOCYTA BETEGSÉGEK n THROMBOSIS HAJLAM FOKOZÓDÁSA n ANTIFOSZFOLIPID SZINDRÓMA n

ACUT LEUKÉMIÁK n ACUT MYELOID LEUKÉMIA n ACUT LYMPHOID LEUKÉMIA

MYELOPROLIFERATIV BETEGSÉGEK POLYCYTHAEMIA RUBRA VERA n ESSENTIALIS THROMBOCYTHAEMIA n CHRONIKUS MYELOID LEUKÉMIA n MYELOFIBROSIS n n SECUNDER POLYGLOBULIÁK

LYMPHOPROLIFERATIV BETEGSÉGEK n HODGKIN KÓR n NON-HODGKIN LYMPHOMÁK – CLL – MYELOMA MULTIPLEX

PLASMASEJT DYSCRASIÁK

MEGHATÁROZÁS Myeloma multiplex: rosszindulatú hematológiai megbetegedés, melyet monoclonalis immunglobulint termelő malignus plazmasejt klón csontvelői burjánzása jellemez. n A WHO (2000): érett (perifériás) B-sejtes neoplasma n

A betegség biológiája n n A malignus plasmasejt kialakulása többlépcsős transzformációs folyamat eredménye. immunoglobulin gén szomatikus hypermutáción, VDJ rekombináción, antigén szelekción és izotípus switch recombináción átesett B sejtekből

Genetikai eltérések n n n Számbeli kromoszóma eltérések gén transzlokációk génmutációk oncogének kóros expressioja tumor suppressor gének kóros expressioja Cytokineket, az apoptosist és sejtproliferatiot befolyásoló fehérjéket kódoló gének kóros expressioja

EPIDEMIOLÓGIAI VONATKOZÁSOK n n n n n Az összes daganatos betegség 1 %-áért, a vérképzőrendszer rosszindulatú megbetegedéseinek 10 %-áért felelős. Az USA-ban incidenciája 4/100000. Gyakoribb az afrikai-amerikai népességben, mint a kaukázusiak között legkisebb a gyakorisága a kínai és japán populációban. a férfiak és a nők aránya 3: 2 (2) leggyakrabban a 70 -80 éves korcsoportban fordul elő környezeti tényezők szerepe: irradiatio, benzol genetikai tényezők és a krónikus antigén stimuláció szerepe Gaucher kóros betegek körében gyakoribb

DIAGNÓZIS n n n csontvelőben 10 %-ot meghaladó plazmasejt arány, vagy plazmocitóma jelenléte, + szérum monoklonális fehérje (M-protein) koncentráció ( 3 g/dl); vizelet M-protein koncentráció ( 1 g/24 óra); lythicus csontlézió jelenléte

KLINIKAI TÜNETEK n n n n n csontfájdalom fáradékonyság fogyás ismétlődő infekciók anaemia nephropathia neuropathia hyperviscositas és coagulopathia által okozott tünetek. extramedulláris érintettség is: máj-, lép, vese- nyirokcsomóinfiltráció,

Laboratóriumi eltérések n n n n n Gyorsult süllyedés Anaemia vesefunkciós paraméterek hypercalcaemia szérum, vizelet összfehérje monoclonalis Ig LDH, CRP, IL-6 béta 2 -mikroglobulin alvadási paraméterek, viscositas

KLINIKAI STÁDIUMBESOROLÁS Salmon-Durie n I, III stádium n csontvelői plazmasejt arány n monoclonalis Ig titer, anaemia, hypercalcaemia n csontléziók kiterjedtsége n A/B: veseérintettség n

KLINIKAI FORMÁK n MGUS n Smoldering myeloma n plasmacytoma n myeloma multiplex n plasmasejt leukémia

PROGNOSZTIKAI FAKTOROK n n n n n Rossz prognózist jelent: béta 2 -mikroglobulin ( 2 M) , LDH , C-reaktív protein (CRP) , A szérum interleukin-6 (IL-6) , szolubilis IL-6 receptor (s. IL-6 R) , PCLI plazmablastos morfológia, citogenetikai eltérések, pl. aneuploiditás jelenléte.

PROGNOSZTIKAI FAKTOROK II n n n n 3%-nál több S fázisban lévő plazmasejt A plazmasejtek intracitoplazmatikus Ig pozitivitása Fokozott angiogenezis az I. típusú kollagén emelkedett szérum szintje, a CD 19+ B sejtek , a CD 4+ T sejtek szérum timidin kináz aktivitás , a plazmasejtek syndecan-1 (CD 138) pozitivitása

TERÁPIA n „Arany standard” n Melphalan + Prednisolon

TERÁPIA II. Kombinált kemoterápia n VAD, VID, (vincristin, adriamycin, dexamethasone), n VBMCP, MCBP, VCMP, VBAP, VCAP n vincristin (V), carmustin (B), melphalan (M), cyclophosphamid (C), prednisolon (P). n Idarubicin Z-Dex, ICOMP n

TERÁPIA III. n n n Thalidomid az angiogenesis gátlása refrakter betegség relapsus esetén Transplantatiot követően fenntartó kezelésként mh: obstipatio, aluszékonyság, polyneuropathia, MVT

TERÁPIA IV. n n n Nagy dózisú kemoterápia (HDC) védelmében végzett autológ perifériás őssejtátültetés őssejtmobilizáció: cyclophosphamid 4 -7 g/m 2 + G-CSF őssejtgyűjtés, purging kondícionáló kezelés (pl. 200 mg/m 2 melphalan) autológ őssejtek visszaadása

TERÁPIA V. n Fenntartó kezelés: Interferon-alpha (INF-a) n INF-a +Thalidomid n Thalidomid + prednisolon n

TERÁPIA VI. n Allogén perifériás őssejt átültetés n Allogén csontvelő átültetés n Kuratív hatású n Nagy mortalitás

TERÁPIA VII. n Supportiv terápia n hypercalcaemia kezelése bisphonatok fájdalom csillapítás hyperviscositas csökkentése (plasmapheresis) erythropoetin a szövődmények kezelése (infekciók, veseelégtelenség) n n n

M. Waldenström Ig. M monoclonalis gammopathia n Csontvelői kép n Hyperviscositas syndroma n Cryoglobulinaemia n

Amyloidosis Az amyloidosis olyan kórfolyamatok gyűjtőneve, amelyeknek jellemzője egy vízben nem oldódó fibrilláris fehérje extracelluláris lerakódása különböző szövetekben és ezáltal az adott szerv működésének károsodása.

Mikor gondoljunk amyloidosisra? Ø Ø Ø Ø Malignus plazmasejt szaporulat M komponens Restriktív szívelégtelenség megmagyarázhatatkanul Egyértelmű ok nélküli nephrosis syndroma Jelentős hepatomegalia májfunkciós eltérés nélkül Hepatomegalia és krónikus gyulladás együttes előfordulása Megmagyarázhatatlan neuromuscularis betegség Krónikus infekciók és gyulladásos betegségek Macroglossia Periorbitalis suffúzió Nem magyarázható bőrelváltozások Carpal-tunnel szindróma Malabsorptio Dementia

Terápia Ø Csökkenteni vagy megszűntetni az amyloidogen protein képződését Ø Megakadályozni a kialakult amyloid lerakódását Ø Megpróbálni a depozitumokat feloldani Ø A károsodott szerveket gyógyítani

Terápia 1. , Kemoterápia (VAD, HDDM, HDM-PBSCT, 4’-iodo 4’-deoxydoxorubicin, Thalidomid, Etarnacept) 2. , Májtranszplantáció Famyliaris amyloid polyneuropathia 3. , Alapbetegség gyógyítása 4. , Colchicin 5. , Supportív kezelés: - card. decompensatio - perif. neuropathia - GI – autonom funkciózavar - plazmaferezis - dialysis - vesetranszplantáció

A THROMBOCYTÁK FUNKCIÓI

A thrombocyták, fehérvérsejtek, vörösvérsejtek szerepe az alvadásban ép és kóros viszonyok között Thrombocyták kiemelkedő szerepe n kinetikai, morfologiai, funkcionalis sajátosság n rheologiai, áramlástani vonatkozások n komplex kölcsönhatás n

A thrombocyták funkciója Thrombocyta adhézió v. WF keresztül ill adhéziós fehérjék. n Von Willebrand faktor-multimer endotelben a Weibel Palade testben a thrombocytákban alfa granulumban (stressz, munka, adrenalin, dezmopresszin) n realease - granulum (ADP, serotonin, Thr 4, thromboglobulin, lisosi malis enzim)prostaglandin szintézis n aggregatio n

A thrombocyta-megakaryocyta rendszer biodinamikája Megakaryocyta szerepe (endotelialis sinusok, rések-nyulványok, n 1 MK 1000 -5000 thr. (lép 36 óra) n Mag-RES n MK is a keringésbe juthat n csontvelő, tüdő kisér - szerepe n thr szám, számolás, periodicitas n képzés , eloszlás, pusztulás. n

Thrombocyta -megakaryocyta rendszer morfologiája n MK morfologiája, n MK őssejt, BFU MK, CFU MK, n megakaryoblast endomitozis n 4 -32 mag, n discos alak,

A thrombocyta képzés fő regulátorai TPO n IL-6 (reaktiv thrombocytozis) n IL-3, IL-11, LIF, n IL-11 daganat kezelés, thrombocytopenia n TGF, PF gátlás n INF alfa n lép n Cr. izotóp n

Thrombopoetin kérdés Szabályozás, a thr. száma és tömege n fehérje tényező TPO, thrombopoetin n KELEMEN professzor n c-mpl ligand (TPO)egér myeloproliferativ leukaemia, cytokin receptor. n TPO- a thr-MK rendszer fő szabályozója n

A vérlemezkék működési zavarai n n n n Thrombasthenia( Glanzmann betegség)a GIIb/IIIa zavar Bernard-Soulier syndroma GP 1 b-IX-V a v. WF kötődési defectus COX hiány (mint az aspirin) storage pool disease (organellum hiány)szürke vérlemezke syndroma Scott syndroma phospholipid nem jut a felszinre. Quebec rendellenesség Wiscott Aldrich syndroma

A vérlemezkék szerzett funkcionalis zavarai Veseelégtelenség n májbetegség n myeloproliferativ kórképek n DIC n TTP HUS n cardiopulmonalis baypass műtétek n monoclonalis gammopathia n

Thrombocytosis , thrombocythaemia Gastrointestinalis vérzés n gyulladás n vashiány n myeloproliferativ betegségek( polycytaemia vera rubra, CML, n essentialis thrombocytaemia n PV ET differential diagnozis n v. WF szerzett hiányának kialakulása n

Thrombocytopenia csökkent termelés miatt AML, ALL, SAA, MDS, myelofibrosis, lymfoproliferativ betegségek n cytostatikus kezelés n csontvelői infiltratio n virus infectiók n radiotherapia n

Thrombocyta fokozott pusztulása ITP-elnevezés n gyógyszer(penicillin, chinin, sulfonamid, arany, heparin) n Acut ITP- HUS, TTP n Chronicus ITP n Evans syndroma n B-CLL n Kezelés - terhesség, mütét, n Pótlás, IVIG, Steroid, n

A THROMBOSIS HAJLAM FOKOZÓDÁSÁNAK VELESZÜLETETT OKAI

TERMÉSZETES ANTIKOAGULÁNSOK CSÖKKENT TERMELŐDÉSE, CSÖKKENT AKTIVITÁSA: PROTEIN C, PROTEIN S, ANTITHROMBIN III. n FX LEIDEN MUTÁCIÓJA n PROTHROMBIN GÉN MUTÁCIÓ n

A THROMBOSIS HAJLAM FOKOZÓDÁSÁNAK SZERZETT OKAI

THROMBOSIS KIALAKULÁSÁHOZ VEZETŐ TÉNYEZŐK n ALVADÁSI RENDSZER n ÉRFAL n KERINGÉS

THROMBOPHILIÁK SZERZETT OKAI n Belgyógyászati betegségek n Sebészeti okok n Thrombosis hajlam fokozódásával járó állapotok n A terápia szerepe

BELGYÓGYÁSZATI BETEGSÉGEK n n n Antifoszfolipid szindróma Kardiovaszkuláris betegségek varicositas szívelégtelenség atherosclerosis Nephrosis syndroma Polyglobulia, thrombocytosis Hyperviscositassal járó betegségek Daganatos betegségek

SEBÉSZETI OKOK n Nagy sebészeti műtétek n Othropédiai műtétek n Immobilitás n Profilaxis szerepe a perioperatív időszakban

THROMBOSIS HAJLAM FOKOZÓDÁSÁVAL JÁRÓ ÁLLAPOTOK n Terhesség n Szülés n Idős körüli időszak kor

A TERÁPIA SZEREPE n Centrális vénás kanül n Orális anticoncipiensek harmadik generációs n Thalidomid

MALIGNUS DAGANATOK ÉS THROMBOSIS VTE a tumoros betegek 15 %-ában n Tumorsejtek által termelt prokoaguláns anyagok és gyulladásos cytokinek n Tumoros kompresszió n Kemoterápia n

ANTIPHOSPHOLIPID SYNDROMA n Antifoszfolipid antitestek n+ n Klinikai tünetek

ANTIPHOSPHOLIPID SYNDROMA Artériás és vénás thrombosisok n Szívbillentyű betegség n Habituális vetélés n Livedo reticularis n Haemolyticus anaemia n Thrombocytopenia n Megnyúlt a. PTI n LA, ACA kimutatása n

FOSZFOLIPID ELLENES AUTOANTITESTEK JELENLÉTE n Egészségeseken: 1 -5 % n SLE-ben n Primer SLE: 20 -60 % n Gyógyszer indukálta SLE: 30 %

Az antifoszfolipid antitest n. A PGI termelést csökkenti n Protein C aktivációt gátolja n Aktiv AT III hiányát okozza n Befolyásolja a thrombocyta aggregatiot n Csökkenti a fibrinolysist n Prothrombin ellenes antitest

FOSZFOLIPIDEK n. A véralvadás fontos elemei n Előfordulás: endothel sejteken thrombocytákban neuronokban

ISMERTEBB FOSZFOLIPIDEK n FOSZFATIDIL-SZERIN n FOSZFATIDIL-KOLIN n DIFOSZFATIDIL-GLYCERIN (KARDIOLIPIN)

AZ ANTIFOSZFOLIPID ANTITESTEK n Ig. G, vagy Ig. M típusúak n Heterogén csoport n Magában foglalja: az anticardiolipin, lupus anticoaguláns antitesteket

2 -GLYCOPROTEIN I n 50 k. Da plazmafehérje n Szerep: antitest foszfolipid felületen történő kötődését segíti n Gátolja az intrinsic út aktiválódását n Gátolja az ADP-indukálta aggregatiot n Kapcsolódik a negatív töltésű makromolekulákhoz

ANTICARDIOLIPIN ANTITESTEK n Az antitest a negatív töltésű felületekkel reagálnak n Foszfolipidek szerkezete: glicerin váz foszfodiészter 2 észterifikált zsírsavlánc

KOFAKTOROK n 2 - glycoprotein n Apolipoprotein II n Komplement aktiváció szerepe

LEHETSÉGES MECHANIZMUSOK a 2 -glycoprotein felszínén n Epitop a 2 -glycoprotein + foszfolipid komplexen n 2 -glycoprotein + foszfolipid interakciót követően létrejövő 2 -glycoprotein felszínén lévő epitop n Epitop

AZ APS PATHOMECHANIZMUSA Az antitestek a foszfolipid-protein komplexekkel reagálnak n Több támadásponton avatkoznak be az alvadás mechanizmusába n Az antitestek támadáspontja leginkább: 2 -GP I. prothrombin n

AZ ÉRFAL ÉS A THROMBOCYTA SZEREPE A HEMOSTASISBAN n. A von-Willebrand faktor szerepe n Thrombocyta adhaesio vazoaktiv anyagok felszabadulása n Érfal: PGI szintézis n PAF thrombocyta aggregatio n Thrombocyta 3 -as faktor

AZ ANTITESTEK ÉS A VÉRALVADÁS KAPCSOLATA Fokozzák az endothel sejt thrombomodulin szintézisét n Gátolják a lokális protein C aktivációt n Gátolják a PGI képződést n Fokozzák a thrombocyta aggregatiot n Közvetlenül károsítják az endothel sejteket (homocystein) n

Shneddon 1965: Antifoszfolipid szindróma n Generalizált livedo racemosa n Ischaemiás cerebrovascularis tünetek n Bőrbiopsia: kiserek gyulladásos elváltozása endothel proliferáció

SLE-ben előforduló autoantitestek n n Nuclearis antigénnel szembeni antitestek ds-DNA, ss-DNA, hiszton fehérjék, nuclearis riboproteinek (Sm, n-RNP, Ro/SS-A, La/SS-B, Cytoplasmatikus antigénekkel elleni at: t-RNS, Sejtmembrán antigének elleni at. Egyéb, solubilis antigének elleni at: Ig (RF), kollagén, foszfolipidek (LA, ACA)

ACA/LA POZITIVITÁS ESETÉN n Gyakoriság SLE-ben n Thrombosis: 3 x n Thrombocytopenia: 4 x n Abortus 3 x

SLE KÖZPONTI IDEGRENDSZERI SZÖVŐDMÉNYEI n Lupus cerebritis (vasculitis) n Thrombocyta membrán ellenes antitestek az erek falában (kóros thrombocyta adhaesio, aggregatio, az érfalintegritásának károsodása) n Autoantitestek direkt károsító hatása

KIVIZSGÁLÁSRA JAVASOLT ALGORITMUS Szűrővizsgálatban PI, a. PTI megnyúlt n TI normális n Érzékenyített PTI megnyúlt n Beteg és kontroll keverék mérése érzékenyített reagenssel n Ha korrigálható, alvadási faktor szintet kell mérni n

ANTIFOSZFOLIPID ANTITEST KIMUTATÁSÁRA SZOLGÁLÓ IMMUNOLÓGIAI MÓDSZEREK n ACA: ELISA n 2 -glycoprotein I és kapcsolt foszfolipid antitest meghatározására: microlatex teszt

DIAGNÓZIS n Laboratóriumi: n ANA, anti-DNS n Thrombocytopenia n LA, ACA (VDRL, ELISA)

DIAGNÓZIS n Képalkotó n CT, eljárások: MRI n Angiográfia n echocardiográfia

KILINKAI TÍPUSOK n Primer n Secunder társul) (leggyakrabban SLE-hez

SECUNDER APS ELŐFORDULÁS n n n n n SLE Gyógyszer-indukálta SLE Immunthrombocytopenia (ITP) Periarteritis nodosa CAH Cirrhosis hepatis (alkoholos) Myeloproliferatív betegségek Malignus lymphomák Fertőző betegségek (malária, hepatitis A, HIV, TBC)

APS RITKÁBB FORMÁI n n n n n Budd-Chiari szindróma Sneddon szindróma Dementia (multiplex thrombosis) KIR tünetek (migrén, chorea, encephalopathia) Retinainfarctus Addison kór Pulmonalis hypertonia Cardiomyopathia TTP Veseér occlusio

SZEMÉSZETI VONATKOZÁSOK n Amaurosis fugax n Arteria centralis retinae occlusio n Acut ischaemiás n. opticus laesio n Vena centralis retinae thrombosis

KEZELÉS Thrombosis kezelése: n Thrombolysis n Anticoaguláns kezelés (heparin, Syncumar) n Thrombocyta aggregatio gátlás n Immunsuppressiv kezelés: n Steroid, cytostatikum n IVIG n

KEZELÉS II. Habitualis vetélés: Immunsuppressio IVIG, salicyl, heparin n Preeclampsia n Intrauterin retardatio n Thromboemboliás komplikáció n Fogamzásgátlás kérdése n

KEZELÉS III. Thrombocytopenia n Enyhe: klinikai tüneteket nem okozó n Súlyos: steroid cyclophosphamid IVIG pótlás? n

MIKOR KELL GONDOLNI APS-ra ? n Artériás thrombosis n Vénás thrombosis n Thrombocytopenia n Abortus n kombinációk

STROKE PREVENTIO Steroid n Thrombocyta aggregatio gátlás n Anticoaguláció (heparin, LMWH, Syncumar) n Immunsuppressio (azathioprin, cyclophosphamid, methotrexat) n Plasmapheresis n IVIG n

A LA és/vagy APS diagnózisa Klinikailag felmerül az autoimmun betegség lehetősége n Nem magyarázható artériás, vagy vénás thrombosis n Thrombocytopenia n Az alvadási és immunológiai tesztek nincsenek összhangban n

KIMUTATÁSRA JAVASOLT ALGORITMUS n n n Szűrés rövidült foszfolipid tesztekkel alvadási idők megnyúltak LA normális: spf. inhibitor keresés Megerősítés: megnyúlt foszfolipid tesztekkel thrombocyta neutralizációs és hexagonal neutralizációs eljárások az adott lipidek korrigálnak LA nem korrigálnak spf. inhibitor keresés Normális értékek esetén indokolt lehet. Immunológiai vizsgálatok elvégzése