HCRE SNYAL LETM Dr Sengul Tural OMU Tbbi

HÜCRE SİNYAL İLETİMİ Dr. Sengul Tural OMU Tıbbi Biyoloji AD

• Tek hücreleri ve çok hücreli canlıların; -büyüme ve bölünmesini kontrol etmek -hücreler arası ve hücre içi organizasyonunu sağlamak -fonksiyonlarını düzenlemek gibi aktiviteleri için uyarılmaya ihtiyaç duyarlar

Hücrelerarası iletişim(Sinyalleşme) • Sinyal molekülleri: Protein, küçük peptid, amino asid, nukleotid, steroid, vit D 3, retinoid, yağ asidi türevleri, çözünmüş gazlar (Nitrik oksid, CO ) • Sinyalleşme Şekilleri 1 -Salgılanan moleküller ile sinyal gönderme 2 -Plazma membranına bağlı moleküller ile sinyal gönderme

• Kontakt (Temas yolu ile) etkileşim • Hücre-hücre • Hücre-matriks etkileşimini sağlayan moleküller • ( Kaderin, integrin) aracılığı ile sinyal iletimi • Embryo gelişimi esnasında görülür

Sinyalin alınması • Ekstraselüler sinyal molekülleri hedef hücrelerin yüzeyindeki veya İçindeki özel reseptörler tarafından tanınır.

Hücreler Arası İletişim 1 -Parakrin 2 -Sinaptik 3 -Endokrin 4 -Otokrin

PARAKRİN UYARI • Hücrelerin salgıladıkları kimyasallar hücrenin yakın çevresindeki hücreleri (komşu hücreleri) etkiler. SİNAPTİK UYARI • Hücreler sinaps ismi verilen özel birleşme bölgelerinden nörotransmitter salgılarlar sinaptik aralığa dökülen bu nörotransmitterler komşu hücreye uyarı iletirler(Sinir hücresi uzantısı ile hedef hücreye) ENDOKRİN UYARI • Sinyal molekülleri (hormon) kan dolaşımına salınır (tüm vücuttaki hedef hücreler ) • OTOKRİN UYARI • Hücreler bizzat kendi üzerlerinde yer alan reseptörlere bağlanan kimyasal haberciler salgılar. Böylece kendilerini uyarırlar

• Hücreler arasındaki iletişim şekillerinin neredeyse tamamında iki temel unsur vardır 1. Bilgi taşıyan sinyali üreten bir sinyal hücresi 2. Bilgi taşıyan sinyali alan, aldığı bilgiye göre hareket eden veya bu sinyal tarafından değiştirilen tepki sinyali.

• Genelde neredeyse tüm aktarım yolları esas olarak aynı şekilde çalışır… -Yayılabilir hücre dışı molekül formundaki bir sinyal duyarlı hücrenin yüzeyindeki reseptörlere bağlanır -Bunları aktive eder; -Sonra bu tepki hücresi bir dizi sinyal taşıyıcısını aktive ederek çekirdeğe yönlendirir;

1)İntraselüler reseptörler • Sinyal molekülleri membranı geçer ve intraselüler reseptörlere bağlanır. • Steroid hormonlar, vitamin D 2) Hücre yüzey reseptörleri • Hidrofilik sinyal molekülleri membranı geçemez; hücre yüzey reseptörlerine bağlanır. • Peptid hormonlar, nöropeptidler

• Hücre yüzey reseptörleri -İyon kanalına bağlı reseptörler -Enzim ilişkili reseptörler -G proteini ile iliĢkili reseptörler

• Hücresel cevaplar 1. Gen ekspresyonunda değişiklik 2. Metabolik enzimlerin aktivitesinde değişiklik 3. Sitoiskeletin yeniden düzenlenmesi 4. İyon geçirgenliğinde değişiklik 5. Bir hormon veya protein salınması 6. DNA sentezinin uyarılması (hücre çoğalması) 7. Hücre ölümü

Ligand molekülleri 2 tiptir. • Suda çözünen: Hedef hücre yüzeyindeki bir proteine bağlanarak görev yaparlar. Kanda veya vücut sıvısında su içerisinde kolayca çözündüklerinden ortamdan kolayca uzaklaştırılabilirler. Kısa süreli yanıtlar oluştururlar. • Yağda çözünen: su sevmediklerinden taşıyıcı bir proteinle taşınır ve yağda çözündüğünden plazma membranını kolayca geçerler. Kanda günlerce kalabilirler. Uzun süreli yanıtlar oluştururlar.

• Hücre içi reseptörler: steroidler, tiroid ve retinoik asittir. Hidrofobik. • Hücre yüzey reseptörleri: Hidrofilik. kullandıkları uyarı iletme mekanizmalarına göre 3’e ayrılırlar. • İyon kanallarına bağlı reseptörler • G proteinine bağlı reseptörler • Enzime bağlı reseptörler

Reseptör sınıfları Hücre içi reseptörler: - Sinyal iletici moleküller steroid hormones, retinoids, thyroxine, vb - receptör-hormon compleksi bir transcription factor olarak gen transkripsitonunu etkiler Hücre yüzey reseptörleri : - Sinyal iletici molekül peptid hormonlar, katekolaminler, insulin, growth factors, cytokines, etc -Bağlanma ile sitozolik sekonder messenger derişiminde , veya Tetikler; buda hücre içi Protein aktivitelerinde Değişikler oluşmasına Neden olur. © 2000 by W. H. Freeman and Company. All rights reserved.

Hedef hücre reseptörleri:

Membran Reseptörleri

Membran reseptörleri 1. İyon Kanalları: – Asetilkolin, muscarinic ve nicotinic receptörler üzerinde etkilidir. – GABA: Beyin ve spinal kord da nörotransmitter inhibitörüdür, – Glutamat: MSS üzerinde depolarizasyon, Na+, K+ and Ca 2+ iyonlarına karşı geçirgenliğin artırılması 2. Enzimatik aktiviteye sahip reseptörler 3. G protein bağlı reseptörler – Beta-adrenergik reseptörler – Alpha -adrenergik reseptörler 4. Integrin reseptörler – Hücre adesyon reseptörleri

1. İyon kanalları

2. Enzimatik aktiviteye sahip reseptörler • Reseptör hücre membranının dışındadır. • Enzimatik aktivite hücre içerisindedir. • ÖRNEK: Tirozin kinaz: Fosfat grubu ATP den proteindeki Tirozin üzerine aktarılır – growth receptors • Guanilsiklaz: GTP’nin c. GMP’ ye dönüşümü (nitric oxid)

Tirozin kinaz

3. G-Protein bağlı reseptörler • Yüzlerce tipi mevcuttur • GDP / GTP bağlar (adını da burdan alır !) • Aktive edilen G proteinleri 1. İyon kanallarını açar 2. Adenilat siklaz aracılığı ile aktivite çoğaltılır c. AMP second messenger protein kinaz aktivasyonu ________

Hücreiçi sinyal iletimi G-protein bağlı membran reseptörleri aracılığı ile yapılır Reseptör; İletici (G protein): Effektör (membrane-bound enzyme); Second messenger (c. AMP, Ca 2+ vb); Yanıt ( protein fosforilasyonları) RESEPTÖR: Membranı 7 kez kat eden integralheliks membran proteini Ligand bağlayan domain (extracellular bölge) -adrenergic reseptör Gs bağlayan bölge (intracellular site)

CREB (c. AMP Response Element Binding protein).

4. İntegrin Reseptörler

Fosforilisayon Zinciri Signal molecule Activated relay molecule Receptor Inactive protein kinase 1 Active protein kinase 2 Pi e ATP ad Inactive protein kinase 3 c cas PP i P on ati ADP ryl ho ATP P osp Inactive protein kinase 2 Ph Active protein kinase 1 Active protein kinase 3 ADP PP Inactive protein ATP P i PP ADP P Active protein P Cellular response

Reception Binding of epinephrine to G-protein-linked receptor (1 molecule) Transduction Inactive G protein Active G protein (102 molecules) Inactive adenylyl cyclase Active adenylyl cyclase (102) ATP Cyclic AMP (104) Inactive protein kinase A Active protein kinase A (104) Inactive phosphorylase kinase Active phosphorylase kinase (105) Inactive glycogen phosphorylase Active glycogen phosphorylase (106) Response Glycogen Glucose-1 -phosphate (108 molecules)

Signal molecule Receptor Sinyal iletiminin Özgünlüğü Relay molecules Response 1 Cell A. Pathway leads to a single response Response 2 Response 3 Cell B. Pathway branches, leading to two responses Activation or inhibition Response 4 Cell C. Cross-talk occurs between two pathways Response 5 Cell D. Different receptor leads to a different response

G proteini Aracılığı ile Sinyal İletimi

Fosforiasyon Kaskadı

HÜCRE DÖNGÜSÜ

Hücre döngüsü nedir? • Bir bölünmenin tamamlanmasından bir sonraki bölünmeye kadar geçen olaylar dizisi.

Hücre döngüsünün evreleri: • Mikroskopta gözlendiğinde, hücre döngüsü mitoz ve interfaz olmak üzere iki temel bölüme ayrılır. • Mitoz ve sitokinez sadece 1 saat sürer, hücre döngüsünün %95’i interfazda geçer. • İnterfaz: (Bölünmeye hazırlık evresi) – Hücre büyümesi – DNA replikasyonu

Hücre döngüsü 4 evreden oluşur: – – G 1 S G 2 M G 1: RNA sentezi + Protein sentezi S : DNA sentezi + RNA sentezi + Protein sentezi (Histonlar, enzimler) G 2 : RNA sentezi + Protein sentezi

Toplam döngü süresi 24 saat olan ve hızlı çoğalan bir insan hücresi için; • G 1→ 11 saat • S → 8 saat • G 2→ 4 saat • M → 1 saat

Embriyonik evrede hücre siklusu farklıdır!

G 1 evresi olayları • En uzun evredir (memeli hücrelerinde 9 -16 saat) • RNA & protein sentezi • DNA sentezi için hazırlık

Sinir hücreleri ömür boyu bölünmezler. Böbrek, karaciğer ve akciğer hücreleri Go fazındadır.

S evresi olayları • • • RNA sentezi G 1 deki gibi devam eder. 6 saat kadar sürer. Protein sentezi en yüksek düzeye ulaşır. DNA sentezi başlar. DNA 2 katına çıkar. Sentrozom kendini eşlemeye başlar.

S evresinde 1 tane replikasyon gerçekleşir. Ökaryot hücre: • G 1→diploid (2 n) • S →(4 n) • G 2→(4 n) • M’nin başında→ (4 n) • M’nin sonunda→(2 n)

G 2 evresi olayları • • • En kısa süren evredir. 3 -4 saat ya da daha kısa DNA sentezi durur RNA ve protein sentezi devam eder. Sentrozom duplikasyonu tamamlanır.

M evresi olayları

Hücre döngüsünün düzenlenmesi • HÜCRE DIŞI SİNYALLER Büyüme faktörleri • HÜCRESEL OLAYLAR Hücre büyümesi DNA replikasyonu Mitoz

Hücre döngüsünün farklı evrelerinde düzenlenme, bir seri kontrol noktası ile sağlanır.

Hücre döngüsünün kontrol noktaları • G 1 kontrol noktası Hücre yeterince büyüdü mü? Çevre uygun mu? Hasar var mı? • G 2 kontrol noktası Bütün DNA replike oldu mu? Çevre uygun mu? Hücre yeterince büyüdü mü? Hasar var mı? • Metafaz kontrol noktası Bütün kromozomlar ipliklere bağlandı mı?

• Oosit hücrelerinde hücre döngüsünün kontrolü G 2 fazında yapılmaktadır. • İnsanlarda oositler G 2 de onlarca yıl bekler, hormonlar tarafından yapılan uyarılar ile M fazına geçerler.

Hücre siklusunun kontrol noktaları:

• G 1 kontrol noktasında DNA’nın hasarı kontrol edilir. Bu noktada hasarın onarılması ile ilgili hücreye zaman tanınır. • P 53 mutasyonları hücresel genomda mutasyonları arttırır.

Hücre siklusunun düzenlenmesi • Ökaryotik hücrelerin hücre siklusunun kontrolünde siklinler ve siklin bağımlı protein kinazlar (Cdk) görev almaktadır. • Kinazlar kontrol noktalarından geçişte önemli rol oynarlar.

Hücre döngüsünün düzenleyicileri • Bütün eukaryotlarda hücre döngüsü bir grup korunmuş protein kinaz tarafından kontrol edilir.

Hücre döngüsünün düzenleyicileri • Bu protein kinazlar hücre döngüsünün evrelerine geçişleri tetiklemektedirler.

Hücre siklusunun siklin-Cdk kompleksleri

Kaynaklar 1 -The cell A molecular Approach, 2016, 7 th edition. Geoffrey M Cooper. 2 - Molecular Biology of the cell, 2015, sixth edition. Bruce Alberts. 3 - Molecular cell biology, 2016, 8. th edition, H. Lodish. 74