HCRE ADAPTASYONU Fizyolojik stresler ve patolojik uyaranlarla karlatklarnda

HÜCRE ADAPTASYONU • Fizyolojik stresler ve patolojik uyaranlarla karşılaştıklarında bunlara uyum (ADAPTASYON) gösterip, canlılıklarını ve işlevlerini koruyarak yeni bir denge durumuna ulaşırlar.

Normal hücre Hücre hasar etkeni Hücresel adaptasyon İrreversibl hücre hasarı Reversibl hücre hasarı Hücre ölümü Nekroz Apopitoz

Hücresel Adaptasyonlar • • Atrofi Hiperplazi Metaplazi

ATROFİ: • Hücre içeriğinin kaybolması ile hücrenin boyut ve fonksiyonlarında azalma • Hücre yaşamını sürdürebilmesinin mümkün olduğu daha küçük bir boyuta iner ve hücrenin boyutları ile azalan beslenme, kanlanma veya trofik uyarı arasında yeni bir denge durumuna ulaşılır. • Sıklıkla otofaji artışı ile birliktedir (Hücre kendi organellerini sindirir). Hücre içinde otofajik vakuollerin sayısı artar. Atrofi çeşitleri: 1. Fizyolojik atrofi Gebelikten sonra uterus küçülmesi 2. Patolojik atrofi

• Kullanılmama atrofisi: Alçıya alınan ekstremitede kas atrofisi ve osteoporoz • Denervasyon atrofisi: Travmatik sinir kesisi • Kan akımı azalmasına bağlı atrofi: İskemi Ateroskleroz ileri yaşta beyin atrofisi • Yetersiz beslenmeye bağlı atrofi • Endokrin stimülasyon kaybına bağlı atrofi: Menopozda endometrium atrofisi, vaginal epitel atrofisi • Senil atrofi: Yaşlanma ile kalp ve beyinde hücre kaybı • Basınç atrofisi: Tümörler çevre dokuya basınç yaparak atrofiye sebep olur.

Atrofi

HİPERTROFİ • Hücre boyutlarında artış Organ boyutlarında artış • Bölünme yeteneği olmayan hücrelerde görülen uyum yanıtı Ör: Kalp kası, İskelet kası 1. Fizyolojik (sporcularda çizgili kas hipertrofisi) 2. Patolojik (Hipertansiyon veya aort kapak hastalığı nedeniyle kalp hipertrofisi)

Stres devam ediyor

HİPERPLAZİ Hücre sayısında artış Çoğalma yeteneği olan hücrelerde görülen bir uyum yanıtı Hiperplazi ve hipertrofi birlikte görülebilir. Ör: Gebelikte uterus büyümesi Fizyolojik hiperplazi 1. Hormonal hiperplazi Pubertede meme, gebelikte uterus hiperplazisi 2 - Kompansatuvar hiperplazi Parsiyel hepatektomiden sonra KC rejenerasyonu Patolojik hiperplazi Aşırı hormonal stimülasyon hücreleri etkileyerek hiperplaziye yol açar. Endometrial hiperplazi

METAPLAZİ: • Olgun bir hücre türünün yerini, hücre hasarından korunma amacı ile, başka bir olgun hücrenin (hasara daha dayanıklı) alması • Kök hücrelerin genetik olarak yeniden programlanması ile gerçekleşir. • Fonksiyon bozukluğu ve irritasyonun uzun süreli olduğu durumda malign transformasyon riski oluşur.

Bronş mukozasında yassı hücre metaplazisi (Sigara, A vit eksikliği) Özofagusta Barrett metaplazisi

HÜCRESEL HASAR-ÖLÜM Hücre hasarı İç ve dış etkenlerin sonucunda uyum sağlayamayacağı derecede strese maruz kaldığında hücre metabolizması ve fonksiyonlarının bozulması • Hücre hasarı nedenleri (etyoloji) • Hücre hasarı mekanizması (patogenez) • Hücre hasarı morfolojisi

Hücre hasarı etyolojisi (nedenleri): 1. Hipoksi (Oksijen eksikliği): – Aerobik oksidatif solunumu engeller. – İskemi (en sık hipoksi sebebi), kanın yetersiz oksijenlenmesi (pnömoni), kanın oksijen taşıma kapasitesinde azalma (CO zehirlenmesi, kan kaybı), kalp yetmezliği – İskemi: Arteriyel kan akımının kesintiye uğraması veya venöz dönüşün engellenmesi) 2. Fiziksel ajanlar: Mekanik travma, ısı değişiklikleri, radyasyon, elektrik şoku, atmosferik basınç değişiklikleri

3. Kimyasal ajan-ilaçlar: Zehirler, ilaçlar (uygunsuz kullanım, aşırı duyarlılık), çevre kirliliği, tuz-şeker 4. Enfeksiyon ajanları: Virüs, bakteri, parazit 5. İmmünolojik reaksiyonlar: Allerjik reaksiyonlar, otoimmün hastalıklar 6. Genetik bozukluklar 7. Nutrisyonel bozukluklar Protein- kalori yetersizliği, hayvansal yağlardan zengin beslenme, beslenme aşırılıkları) 8. Yaşlanma Hücreler ve dokuların kendini onarma yetenekleri - direnç

Hücre hasarı mekanizması (patogenezi) • Hücrenin zedeleyici etkenlere yanıtı zedeleyici etkenin tipi, süresi ve şiddetine bağlı (İskemi süresi, toksin maruziyetinin dozu, süresi) Geri dönüşlü (reversibl) → Geri dönüşsüz (irreversibl) • Zedelenme sonuçları hücre tipi, durumu ve uyum yeteneğine bağlı Hücre ölümü bacaktaki çizgili kasta- 2 -3 saat, kalp kasında 20 -30 dk sonra olur.

• Zedelenme etkene bağlı olarak hücre bileşenlerinden biri veya daha fazlasının biyokimyasal ve fonksiyonel düzeyde bozulmasıyla oluşur.

Hücre hasarı mekanizması (patogenezi) • Hedefler: 1. ATP sentezi yapan mitokondriler 2. Membran bütünlüğünün bozulması (sitoplazma memb. , organel memb. ) 3. Enzim ve yapısal proteinlerin sentezinin engellenmesi 4. Genetik materyal hasarı

Hücre hasarı mekanizması (patogenezi) • Yol: 1. ATP’ nin azalması 2. Mitokondri zedelenmesi 3. Kalsiyum dengesinin bozulması, intrasitoplazmik Ca birikimi 4. Serbest oksijen radikalleri birikimi (lipid peroksidasyonu) 5. Genetik materyal hasarı 6. Membranlarda geçirgenlik artışı (mitokondri, lizozom, hücre membranı)

1. ATP azalması: • ATP, 2 yolla yapılır. – ATP, mitokondrilerde oksidatif fosforilasyon ile üretilir – Anaerobik glikojenoliz (hücre içi glikojen / dolaşımdaki glikojen) Karaciğer gibi glikojen deposundan zengin hücreler beyin gibi glikoliz kapasitesi düşük organlara göre hipoksi ye(oksijen eksikliği) daha dayanıklıdır. • ATP kaybı nedenleri: – Oksijen ve besin alımının azalması – Mitokondri zedelenmesi – Bazı toksinler (siyanid gibi)

• ATP hücre içinde tüm yapım ve yıkım işlemlerinde gereklidir. (membran transportu, protein sentezi, lipid yapımı, fosfolipid yıkımı gibi) • ATP düzeyinin %5 -10’un altına inmesi pekçok kritik hücresel olayı başlatır. 1. Sitoplazma membranındaki enerji bağımlı Na pompası aktivitesi bozulur Hücre içinde Na birikimi ve dışarı potasyum çıkışına neden olur. 2. Anaerobik glikoliz Glikojen depoları hızla boşalır, laktik asit birikir ve ph (pekçok hücresel enzimin etkinliği azalır) 3. Ca pompası bozulur: Hücre içine Ca dolar- Organeller zarar görür. 4. Ribozomlar düz ER’dan ayrılır Protein sentezi bozulur. Mitokondri ve lizozom membranlarında geri dönüşsüz zedelenme meydana gelir.

2. Mitokondri zedelenmesi: • Sitoplazmik Ca artışı, reaktif oksijen türevleri MİTOKONDRİ ZEDELENMESİ 1. Oksidatif fosforilasyon durur. 2. Mitokondri membran geçirgenliği Sitokrom C ve diğer pro-apoptotik proteinler sitoplazmaya geçer. APOPTOZ

3. Sitoplazmik Ca artışı: • Hücre içinde Ca mitokondri ve düz ER’da yüksek oranda bulunur. • Normalde sitoplazma içinde Ca miktarı çok düşük oranda (mitokondri ve düz ER ve hücre dışına göre) tutulmaya çalışılır. ATP bağımlı Ca taşıyıcıları sağlar • Sitoplazmik Ca artışı: 1. Çeşitli yıkım enzimlerini aktifleştirir. Membran (lizozom, mitokondri) hasarı – Fosfolipazlar – Proteazlar (Proteinlerin yıkımı ) – Endonukleazlar DNA ve kromatin parçalanması – Adenozin trifosfatazlar ATP yıkımı 2. Apoptozu başlatır (Mitokondri geçirgenliğini arttırarak veya kaspaz denilen apoptozu başlatan enzimleri aktifleştirerek)

4. Serbest oksijen radikallerinin birikimi • • Dış yörüngelerinde eşlenmemiş tek bir elektronu bulunan kimyasal maddeler İnorganik ve organik kimyasallar ile reaksiyona girmek için aşırı derecede reaktif Süperoksid (O 2¯), hidrojen peroksid (H 2 O 2¯), hidroksil (OH¯) Normalde mitokondride enerji üretimi sırasında oluşur, ancak ortadan kaldırılır. Bu fonksiyon bozulduğunda birikir- OKSİDATİF STRES. Hasar mekanizması: – DNA’da mutasyonlar, kırılmalar – Proteinlerin oksidasyonu ve parçalanması – Lipid peroksidasyonu

5. Genetik materyal hasarı: • Hücrede normalde DNA hasarını onarma mekanizmaları vardır. • Hasar onarılamayacak kadar ağır olduğunda APOPTOZ uyarılır.

• Hücre Zedelenmesi: 1. Geri Dönüşlü (Reversibl) 2. Geri Dönüşsüz (İrreversibl) Temel olay: Membran Hasarı • Önce fonksiyon kaybı, sonra morfolojik değişiklikler İskemi durumunda kalp kası hücreleri 1 -2 dk içinde kasılamaz hale gelir, 20 -30 dk sonra ölüm olur.

Zedelenmede morfolojik değişiklikler • Reversibl (geri dönüşlü) hasar - hücresel şişme - yağlanma (yağ metabolizmasında rol oynayan hücrelerde- karaciğer, kalp) mikroveziküler makroveziküler

Reversibl (geri dönüşlü) hasar • Hücre şişmesi (plazma membranındaki ATP bağımlı iyon pompası bozulur. ) • Mitokondri ve ER başta olmak üzere organeller şişer. • Ribozomlar granüllü ER’dan ayrılır- protein sentezi bozulur. • Plazma memb. da kabarcıklar ortaya çıkar. • Oksidatif fosforilasyonda azalma (mitokondride ATP sentezinin bozulması) → Anaerobik glikolizde artma • Laktik asit artışı • p. H düşmesi • Çekirdek kromatininde topaklaşma

İskemik ve hipoksik hücre hasarı: İrreversibl (geri dönüşsüz) hasar: (Geçiş noktası ? ) • Kritik olay: 1. Geri dönüşümsüz mitokondri hasar 2. Plazma ve organel membranlarında bozulma • Lizozom parçalanması – Sindirim enzimleri açığa çıkarorganeller parçalanır. • Nükleer büzüşme, parçalanma, erime • Myelin figürler: Hücre membranından oluşan büyük fosfolipid kitleleri

Hücre Ölümü NEKROZ: Her zaman patolojik Membran zedelenmesi şiddetli ØLizozom membran bütünlüğü bozulur ve enzimler sitoplazmaya geçer. Organeller sindirilir. ØPlazma membran bütünlüğü bozulur. Hücre içeriği dışarı çıkar ve çevrede inflamasyon yanıtı oluşur. Ana hücre ölüm yolu APOPTOZ: Çoğunlukla fizyolojik (görevini tamamlamış veya zararlı olabilecek hücrelerin ortadan kaldırılması, dokudaki hücre sayısının sabit tutulmaya çalışılması) nadiren patolojik (DNA zedelenmesi) Programlı hücre ölümü (sıkı kontrol, aktif enerji) Membran bütünlüğü tam olarak bozulmaz. İnflamatuar reaksiyon gelişmez.

Nekroz tipleri: • Koagülasyon nekrozu (Beyin dışı dokularda, hipoksiye bağlı hücre ölümünün karakteristik görüntüsüdür. ) Doku çatısı bir süre de olsa korunur. • Likefaksiyon nekrozu (Beyinde hipoksiye bağlı hücre ölümünün karakteristik görüntüsüdür + Enfeksiyöz durumlarda) • Kazeifikasyon nekrozu (Ör: tüberküloz) • Yağ nekrozu (yağ dokusunu oluşturan hücrelerin ölümündeki görüntüdür. )

Koagulasyon Nekrozu

Likefaksiyon Nekrozu Kazeifikasyon Nekrozu Yağ Nekrozu

Hücre İçi Birikimler • Metabolik bozukluklar sonucu hücre içinde anormal miktarda çeşitli maddeler birikir. • Hücre içinde • 1 -hücrede normalde de bulunan bir madde: su, yağ, protein, karbonhidrat • 2 -anormal bir madde: eksojen; infeksiyöz bir ajana ait bir madde veya endojen; anormal metabolizma sonucu ortaya çıkan bir ürün • 3 -bir pigment • birikebilir.

Hücre İçi Birikimler Hücre içi madde birikim mekanizmaları 1. Normal endojen bir madde normalden çok yapılabilir veya normal miktarda yapıldığı halde metabolizma yavaşlamıştır (KC de yağlanma ve renal tubul epitelinde lipid birikimi) 2. Genetik veya akkiz metabolizma defekti sonucu endojen veya eksojen bir maddeden anormal bir ürün oluşabilir. (Alfa-1 -antitripsin yetmezliği sonucu KC de eozinofilik globüler madde birikimi)

3. Enzim eksikliği sonucu endojen materyal birikir Lizozomal depo hastalığı 4. Anormal bir eksojen veya endojen madde birikimi (Pigment birikimi) – Dışardan gelen metabolize edilemeyen veya atılmayan maddeler (karbon partikülleri, silika tozları) – Metabolize edilemeyen endojen pigment birikimi: Lipofuskin, Demir, Melanin • Birikim reversibl olabilir. • Depo hastalıklarında birikim ilerleyicidir. Sekonder zedelenme ile hücre ölümüne yol açabilir.

lipofuskin hemosiderin

Patolojik Kalsifikasyon • Distrofik kalsifikasyon Ölü doku ve hücrelerde • Metastatik kalsifikasyon Canlı doku veya hücrelerde Ca metabolizmasında bozukluk (Hiperkalsemi)