Haut und Leber Gesellschaft der rzte in Wien

Haut und Leber Gesellschaft der Ärzte in Wien 14. 5. 2008 „Targeted Therapies“ beim hepatozellulären Karzinom Kutane Nebenwirkungen Beatrix Volc-Platzer Dermatologische Abteilung Donauspital im SMZ Ost Wien

Arzneimittelreaktionen durch Cytostatika/Chemotherapeutika • • Akneiforme Läsionen Akrale Erytheme Alopezie Aphthen – Aphthöse Stomatitis – erosive Stomatitis Hand-Fuß Syndrom Nagelveränderungen Neutrophile ekkrine Hidradenitis Phototoxische Reaktionen

Neue Chemotherapeutika Substanzklasse Signaltransduktionsinhibitoren „small molecules“ monoklonale Antikörper Multikinase-Inhibitoren Proteasome Inhibitoren Mitosehemmer Vinca Alkaloide Antimetabolite Genotoxische Substanzen Anthracycline Topoisomerase I Inhibitoren Chemotherapeutic agent „Epidermal growth factor receptor“ Antagonisten - Gefitinib, Erlotinib, - Cetuximab, Panitumumab - Imatinib, Dasatinib, Nilotinib - Sorafenib - Sunitinib Bortezomib Taxanes - Docetaxel and Paclitaxel Vinorelbin Purinanaloga - Fludarabin, Cladribin Pyrimidinanaloga - Capecitabin, Tegafur, Gemcitabin, Pemetrexed Alkylierende Substanzen: - Carboplatin, Oxaliplatin liposomales Doxorubicin, liposomales Daunorubicin, Idarubicin Topotecan, Irinotecan

Inhibitoren verschiedener Kinasen mit häufig auftretenden kutanen Nebenwirkungen • Imatinib (Gleevec. R) – c-KIT – BCR/ABL – PDGFRß (platelet-derived-growth-factor-receptor beta) • Sorafenib (Nexavar. R) – – Raf Proteine VEGFR (vascular-endothelial-growth-factor) 2. 3 PDGFRß FLT 3 • Sunitinib (Sutent. R) – – c-KIT VEGFR (vascular-endothelial-growth-factor) 2. 3 PDGFRß FLT 3 BVP 10/07

Imatinib (Gleevec. R) • Multikinase Inhibitor – BCR-ABL – c-KIT – PDGFRß • Indikationen – Chronisch Myeloische Leukämie (CML) – Gastro. Intestinale STromatumoren (GIST) – Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)? • Kutane Nebenwirkungen • häufig – Juckreiz – Ödem – makulopapulöse Exantheme – Follikuläre akneiforme Eruptionen BVP 10/07

Kutane Nebenwirkungen von Imatinib • Seltene kutane Nebenwirkungen – Stephens-Johnson Syndrom – Exfoliative Erythrodermie – Akute Generalisierte Exanthematische Pustulose (AGEP) – Pityriasis-rosea ähnliches Exanthem – Sweet Syndrom – Hypo- und Depigmentierungen von Haut und Hautanhangsgebilden – Palmoplantare Hyperkeratosen und Nageldystrophie BVP 10/07

Kutane Nebenwirkungen von Imatinib BVP 10/07

Kutane Nebenwirkungen von Imatinib • Seltene kutane Nebenwirkungen – Stephens-Johnson Syndrom – Exfoliative Erythrodermie – Akute Generalisierte Exanthematische Pustulose (AGEP) – Pityriasis-rosea ähnliches Exanthem – Sweet Syndrom – Hypo- und Depigmentierungen von Haut und Hautanhangsgebilden – Palmoplantare Hyperkeratosen und Nageldystrophie Arch Dermatol 2006 C-kit = stem cell factor receptor BVP 10/07

Inhibitoren verschiedener Kinasen mit häufig auftretenden kutanen Nebenwirkungen • Imatinib (Gleevec. R) – c-KIT – BCR/ABL – PDGFRß (platelet-derived-growth-factor-receptor beta) • Sorafenib (Nexavar. R) – – Raf Kinase Ras Signaltransduktionskaskade VEGFR (vascular-endothelial-growth-factor) 2, 3 PDGFRß FLT 3 • Sunitinib (Sutent. R) – – c-KIT VEGFR (vascular-endothelial-growth-factor) 2. 3 PDGFRß FLT 3 BVP 10/07

Nebenwirkungen unter Sorafenib (Nexavar. R) • Müdigkeit 73% • „Exantheme mit Desquamation“ 66% • Hand-Fuß-Syndrome 62% • Schmerzen 58% • Diarrhoe 58% • Grad I-II Toxizität • Alopezie 53% • Stomatitis/Pharyngitis 35% • • Xerose 23% Flushing 16% Ödem 15% „Seborrhoische Dermatitis“ • Perforierende Follikulitiden und Perifollkulitiden +/Hyperkeratose • Aktinische Keratosen • Plattenepithelkarzinome BVP 10/07

Hand-Fuss-Syndrom unter Sorafenib • • • Palmare und plantare Erytheme schmerzhaft über den Druckpunkten Pseudobullös Rückbildung unter Desquamation

Hand-Fuss-Syndrom • Schmerzhafte, symmetrische, erythematöse und ödematöse Areale an Handflächen und Fußsohlen • 2 – 4 Wochen nach Therapiebeginn • toxisch • == akrale Erytheme unter Taxanen • Abnehmende Intensität unter Therapie mit Sorafenib • Therapie – Symptomatisch bei mildem Verlauf – Vollständige Rückbildung nach Reduktion oder Absetzen

Exantheme unter Sorafenib • Gesicht, Stamm • Innerhalb der ersten 6 Wochen nach Therapiebeginn • Exantheme – Gesicht • Stirnhaargrenze • Erythematos, schuppend • Brennend, juckend – Stamm • Makulopapuloses Exanthem • Disseminiert oder generalisiert • juckend – Exanthem mit Pusteln • AGEP

Rash Management • Topical hydrating creams and supportive measures e. g. loose clothing, may help alleviate symptoms • Itching may be relieved by antihistamine treatment • Full-dose sorafenib treatment can usually be continued – it may be beneficial to interrupt sorafenib treatment for 7 days or until rash symptoms have resolved, then restart at a reduced dose (400 mg/day) – if symptoms do not recur after 28 days, full-dose treatment can be considered • Interruption of sorafenib treatment and referral to a dermatologist should be considered – if the rash worsens, becomes bullous, or unusual lesions develop, conjunctival involvement is suspected or patients with body rash develop blistering

„Follikulitis“ unter Nexavar. R • • 60 -jähriger Patient Metastasierendes Nierenzellkarzinom Nexavar. R Nebenwirkungen an der Haut – Ödem im Gesicht – Hand-Fuss-Syndrom – „Follikulitis“ disseminiert am Stamm und an den Extremitäten

Pseudobullöse Hautläsionen unter Sorafenib

Perforierende Follikulitis unter Sorafenib

Inhibitoren verschiedener Kinasen mit häufig auftretenden kutanen Nebenwirkungen • Imatinib (Gleevec. R) – c-KIT – BCR/ABL – PDGFRß (platelet-derived-growth-factor-receptor beta) • Sorafenib (Nexavar. R) – – Raf Kinase Ras Signaltransduktionskaskade VEGFR (vascular-endothelial-growth-factor) 2, 3 PDGFRß FLT 3 • Sunitinib (Sutent. R) – – c-KIT VEGFR (vascular-endothelial-growth-factor) 2. 3 PDGFRß FLT 3 BVP 10/07

Most-common non-haematological adverse reactions associated with sorafenib and sunitinib in phase III studies Sorafenib 1* Sunitinib 2* Diarrhoea Fatigue/asthenia Rash Diarrhoea Alopecia Nausea HFSR Distorted sense of taste Pruritus Anorexia Nausea Stomatitis Erythema Hypertension Fatigue Vomiting Hypertension Rash Dry skin HFSR *Ten most-common, all-grades, non-haematological adverse reactions, listed in order of frequency. Data are from two independent phase III studies in different patient populations and should not be compared directly HFSR = hand–foot skin reaction 1. Nexavar Summary of Product Characteristics 2. Sutent Summary of Product Characteristics

Nebenwirkungen unter Sunitinib (Sutent. R) • Müdigkeit • Hypertension • Hand-Fuß-Syndrome • Gelbverfärbung der Haut und des Urins • Depigmentierung der Haare • Periorbitale Ödeme • Xerose • Stomatitis/Pharyngitis Heidary N et al, JAAD 2008, 58: 545 -570 BVP 10/07

Paronychien als kutane Nebenwirkungen der „targeted therapies“ • Paronychien • Onychodystrophien Molinari E Dermatology 2005, 211. 330 BVP 10/07

Management der kutanen Nebenwirkungen der „targeted therapies“ • • Keine kontrollierten Studien Spontane Rückbildung selten Früh – topische Steroide Topische und/oder systemische Antibiotika Emollientien Analgetika, Antipruriginosa Isotretinoin p. o. BVP 10/07

The Oncologist 2007

Zusammenfassung • Chronische Hautveränderungen auf Grund der reichlichen Expression von Tyrosinkinase Rezeptoren in zahlreichen Strukturen des Hautorgans • Die meisten kutanen Nebenwirkungen bisher nicht als klassische Arzneimittelnebenwirkungen bekannt • Kutane Nebenwirkungen der Tyrosinkinaseinhibitoren nicht ident mit Akne vulgaris der Jugendlichen BVP 10/09

Zusammenfassung • Management der Hautveränderungen muss an die Langzeittherapie der Kinase-Inhibitoren angepasst werden • Da die meisten Hautveränderungen Gesicht und/oder Haare betreffen, kann die Compliance des Patienten für eine derartige Langzeittherapie deutlich abnehmen • Surrogatmarker? • Verbesserung der Lebensqualität und Compliance des Patienten durch fachspezifische dermatologische Diagnostik und prompte adäquate Therapie • Aufklärung physiologischer Mechanismen und kutaner Pathologien durch Assoziation der Wirkungsspektren der beteiligten Kinasen mit klinischen Veränderungen BVP 10/09