h Rgis Radermecker MD Ph D Chef de

h Régis Radermecker, MD, Ph. D Chef de Clinique Diabétologie, Nutrition et Maladies métaboliques Unité de Pharmacologie clinique Université de Liège CHU Sart Tilman Liège

Programme • Directives de l'ESC/EAS pour la des dyslipidémies et adaptation pour la Belgique • Les directives et la réalité en Belgique • Statines: similitudes et différences

Programme • Directives de l'ESC/EAS pour la prise en charge des dyslipidémies et adaptation pour la Belgique • Les directives et la réalité en Belgique • Statines: similitudes et différences

Atherosclerosis 2011; 217 S : S 1 -S 44 /Eur Heart J 2011; 1769 -1818

Table des matières • Le modèle SCORE belge, y compris le HDL-C • Catégories de risque • Valeurs cibles pour les lipides

Table des matières • Le modèle SCORE belge, y compris le HDL-C • Catégories de risque • Valeurs cibles pour les lipides

Table SCORE: risque à 10 ans d'événement CV fatal dans une population à haut risque CV Recommandations de l’ESC/EAS pour la prise en charge des dyslipidémies, European Heart Journal, 2011; n° 32, pp 1769 -1818

• Table SCORE: adaptation pour le HDL-C mg/d. L 30 38 46 54 62 70 Femme X 1, 8 X 1, 5 X 1, 2 X 1 X 0, 8 X 0, 7 Homme X 1, 3 X 1, 1 X 0, 9 X 0, 8 X 0, 7 Source: O. Descamps

Table des matières • Le modèle SCORE belge, y compris le HDL-C • Catégories de risque • Valeurs cibles pour les lipides

Notion de risque 1. Très haut risque 2. Haut risque 3. Risque modéré 4. Risque bas

N I V E A U X de R I S Q U E Recommandations de l’ESC/EAS pour la prise en charge des dyslipidémies, European Heart Journal, 2011; n° 32, pp 1769 -1818

Stratégies d'intervention en fonction du risque CV total et de la valeur du LDL-C Recommandations de l’ESC/EAS pour la prise en charge des dyslipidémies, European Heart Journal, 2011; n° 32, pp 1769 -1818

Table des matières • Le modèle SCORE belge, y compris le HDL-C • Catégories de risque • Valeurs cibles pour les lipides

Valeurs cibles • Les valeurs cibles dyslipidémies sont avant tout basées sur les résultats d'études cliniques. • Dans pratiquement toutes les études cliniques consacrées à l'utilité d'une réduction des graisses, le niveau du LDL-C est utilisé comme indicateur de la réponse au traitement. • C'est pour cela que le LDL-C reste le premier objectif du traitement des dyslipidémies.

Le taux de LDL-C atteint avec le traitement est étroitement corrélé avec les événements CV. "Lower is better" 30 4 S - Placebo Taux d'évènements (%) 25 Rx - Traitement par statine PRA – pravastatine ATV - atorvastatine 20 15 10 Prévention secondaire 4 S - Rx LIPID - Placebo CARE - Placebo LIPID - Rx CARE - Rx Prévention primaire TNT – ATV 10 HPS - Placebo HPS - Rx PROVE-IT - PRA WOSCOPS – Placebo TNT – ATV 80 AFCAPS - Placebo PROVE-IT – ATV 6 AFCAPS - Rx 5 ASCOT - Placebo JUPITER - Placebo ASCOT - Rx JUPITER - Rx 0 40 (1. 0) 60 (1. 6) WOSCOPS - Rx 80 (2. 1) 100 (2. 6) 120 (3. 1) LDL-C obtenu mg/dl (mmol/l) Adapté d'après Rosensen RS. Exp Opin Emerg Drugs 2004; 9(2): 269 -279 La. Rosa JC et al. N Engl J Med 2005; 352: 1425 -1435 140 (3. 6) 160 (4. 1) 180 (4. 7) 200 (5. 2)

Valeurs cibles pour le LDL-C

La stratégie • Modifications sur le mode de vie • Médicaments pour l'hypercholestérolémie

Justification du traitement par statine • Un grand nombre d'études cliniques ont démontré que les statines réduisent la morbidité et la mortalité cardiovasculaires, tant en prévention primaire que secondaire • On a aussi démontré que les statines ralentissent la progression de l'athérosclérose coronarienne • Les statines devraient être le traitement de premier choix pour le traitement de l'hypercholestérolémie • L'utilité clinique des statines n'est pas liée au type de statine mais dépend étroitement de l'importance de la réduction du LDL-C

Recommandations pour le traitement pharmacologique de l'hypercholestérolémie Recommandations de l’ESC/EAS pour la prise en charge des dyslipidémies, European Heart Journal, 2011; n° 32, pp 1769 -1818

Stratégies pour l'utilisation des statines • • • Évaluer le risque CV total de la personne Déterminer la valeur cible du LDL-C pour ce niveau de risque Calculer le pourcentage de réduction du LDL-C nécessaire pour atteindre cette valeur cible • Choisir une statine qui peut, en moyenne, assurer cette réduction • La réponse au traitement par statine étant variable, une titration à la hausse est absolument nécessaire pour atteindre la valeur cible • Envisager des combinaisons de médicaments si la valeur cible ne peut être atteinte avec la statine.

Réduction du LDL-C (%) nécessaire pour atteindre la valeur cible en fonction de la valeur initiale Recommandations de l’ESC/EAS pour la prise en charge des dyslipidémies, European Heart Journal, 2011; n° 32, pp 1769 -1818

Équivalence thérapeutique des statines

Programme • Directives de l'ESC/EAS pour la prise en charge des dyslipidémie et adaptation pour la Belgique • Les directives et la réalité en Belgique • Statines: similitudes et différences

DONNÉES GLOBALES

EURIKA STUDY THE REAL WORLD DATA Étude épidémiologique des patients européens à risque cardiovasculaire: Prévention de la maladie et prise en charge en pratique quotidienne courante EURIKA: NCT 00882336 Banegas et al; Eur H Journal 2011: doi: 10. 1093/eurheartj/ehr 080

Participating Countries 12 pays 806 médecins 7. 641 patients 77 médecins qui ont inclus 638 patients Banegas et al; Eur H Journal 2011: doi: 10. 1093/eurheartj/ehr 080

Objectif principal: Décrire la prise en charge des facteurs de risque traditionnels pour la prévention primaire des maladies cardiovasculaires en pratique clinique quotidienne 1. Homme ou femme de ≥ 50 ans 2. Sans maladie CV clinique 3. Au moins 1 facteur de risque CV LDL-C ≥ 160 mg/dl HDL-C < 40 mg/dl chez l'homme / 50 mg/dl chez la femme TG > 150 mg/dl Médication hypolipidémiante / antihypertensive / hypoglycémiante PAS ≥ 140 mm. Hg ou PAD ≥ 90 mm. Hg > 100 cigarettes fumées Glycémie à jeun ≥ 126 mg/dl IMC ≥ 30 kg/m 2 Tour de taille ≥ 102 cm chez l'homme; ≥ 88 cm chez la femme Banegas et al; Eur H Journal 2011: doi: 10. 1093/eurheartj/ehr 080

Structure de l'étude 1 consultation + échantillon de sang à jeun Deux questionnaires Médecin Patient - Démographie - Perception des facteurs de risque CV du patient - Prise en charge des facteurs de risque CV - Utilisation des directives - Démographie Anamnèse Facteurs de risque CV Traitement actuel Résultats des tests (Chol, PA, Hb. A 1 c) Banegas et al; Eur H Journal 2011: doi: 10. 1093/eurheartj/ehr 080

% de médecins Utilisation d'un outil d'évaluation du risque CV Pratiquement 80% des médecins belges utilisent un outil d'évaluation du risque CV Banegas et al; Eur H Journal 2011: doi: 10. 1093/eurheartj/ehr 080

% de médecins Calcul du risque CV: instrument Banegas et al; Eur H Journal 2011: doi: 10. 1093/eurheartj/ehr 080

Niveau de risque CV pour débuter le traitement Médecins qui utilisent SCORE Niveau de risque pour débuter un traitement hypolipidémiant Niveau de risque pour débuter un traitement antihypertenseur > 81% SCORE ≥ 5% > 63% SCORE ≥ 5% Banegas et al; Eur H Journal 2011: doi: 10. 1093/eurheartj/ehr 080

Belgique: données démographiques initiales Banegas et al; Eur H Journal 2011: doi: 10. 1093/eurheartj/ehr 080

Contrôle chez les patients traités: C total & LDL-C % de patients Insuffisamment contrôlés 62% Objectif lipidique en général: Cholestérol total <190 mg/dl et LDL-c <115 mg/dl * Objectif lipidique dans le diabète: Cholestérol total <175 mg/dl et LDL <100 mg/dl ** Objectif lipidique selon SCORE sur le risque de MCV: SCORE <5%: Cholestérol total <190 mg/dl, LDL <115 mg/dl SCORE ≥ 5%: Cholestérol total <175 mg/dl, LDL <100 mg/dl Banegas et al; Eur H Journal 2011: doi: 10. 1093/eurheartj/ehr 080

Facteurs de risque cardiovasculaire % de patients Dyslipidémie (diagnostic/traitement) Dyslipidémie: diagnostic dans le dossier médical ou traité en ce moment pour dyslipidémie En Belgique, 2/3 des patients inclus étaient traités pour dyslipidémie Banegas et al; Eur H Journal 2011: doi: 10. 1093/eurheartj/ehr 080

Contrôle chez les patients traités: PA % de patients Insuffisamment contrôlés: 55% PA cible: <140/90 mm. Hg (sauf diabète de type 2 et néphropathie = PA <130/80 mm. Hg) * PA cible & niveau de risque CV SCORE: < 5%: <140/90 mm. Hg; ≥ 5%: <130/80 mm. Hg Banegas et al; Eur H Journal 2011: doi: 10. 1093/eurheartj/ehr 080

Contrôle chez les patients diabétiques traités (T 2): Hb. A 1 c % de patients Insuffisamment contrôlés: 53% Objectif pour le diabète: Hb. A 1 c < 6, 5% Référence: European Guidelines on CVD prevention 2007 Banegas et al; Eur H Journal 2011: doi: 10. 1093/eurheartj/ehr 080

EURIKA: Résultats • Dans ce registre de patients en prévention primaire, l'évaluation du risque CV ne se fait que dans 69 % des cas • En prévention primaire, il y a un important groupe de patients à haut risque CV (SCORE ≥ 5 %) – population totale 48 % – Belgique ± 38 % • Chez les patients à haut risque CV (SCORE ≥ 5 %), – L'hypertension est sous contrôle dans 10 % des cas – Dyslipidémie dans 28 % des cas – Diabète dans 39 % des cas

Conclusion • Il est encore possible d'améliorer l'utilisation des moyens d'évaluation du risque CV et le respect des directives: 1. Des patients à haut risque (SCORE ≥ 5%) ne sont pas détectés 2. Des patients à haut risque (SCORE ≥ 5%) ne bénéficient pas d'un contrôle approprié des facteurs de risque 3. Avec jusqu'à 30 % des futurs décès coronariens dans cette population, un nombre important d'événements pourrait être évité avec des mesures préventives adéquates

DONNÉES BELGES

Contrôle des lipides: LDL-C Valeur cible LDL en mg/dl Prévention primaire Coronaropathie Diabète Coronaropathie + Diabetes Nombre de patients qui atteignent les valeurs cibles (%) Atteinte Non atteinte < 115 62 38 < 100 59 41 < 100 61 39 < 70 28 72 CEPHEUS trial. Hermans MP. Acta Cardiol 2009

Contrôle des lipides: CT et LDL-C Nombre de patients qui atteignent les valeurs cibles (%) Valeur cible CT+LDL-C en mg/dl Atteinte Non atteinte Prévention < 190/115 primaire 42 58 Coronaropathie < 175/100 45 55 43 57 27 73 Diabète < 175/100 Coronaropathie < 175/70 + Diabète CEPHEUS trial. Hermans MP. Acta Cardiol 2009

Programme • Directives de l'ESC/EAS pour la prise en charge des dyslipidémies et adaptation pour la Belgique • Les directives et la réalité en Belgique • Statines: similitudes et différences

Statines disponibles Métabolisme Liaison aux protéines (%) T½ h Hydrophile Simva CYP 3 A 4 95 -98 1 -3 non Prava Sulfatation 43 -67 2 -3 oui Fluva CYP 2 C 9 98 0, 5 -3, 0 non Atorva CYP 3 A 4 98 13 -30 non Rosuva CYP 2 C 9 88 19 oui Médicament Vaughan et al. Circulation 2003

Statines disponibles Médicament Métabolisme Liaison aux protéines (%) T½ h Hydrophile CT (%) LDL (%) HDL (%) TG (%) Simva CYP 3 A 4 95 -98 1 -3 non 19 -36 26 -47 8 -16 12 -34 Prava Sulfatation 43 -67 2 -3 oui 16 -25 22 -34 2 -12 15 -24 Fluva CYP 2 C 9 98 0, 5 -3, 0 non 16 -27 22 -36 3 -11 12 -25 Atorva CYP 3 A 4 98 13 -30 non 25 -45 26 -60 5 -13 17 -53 Rosuva CYP 2 C 9 88 19 oui 33 -46 45 -63 8 -14 10 -35 Vaughan et al. Circulation 2003

Réduction du LDL-C (%) après 6 semaines par rapport aux valeurs initiales Moyenne des moindres carrés du % de modification par rapport aux valeurs initiales Dose (mg) 10 20 40 80 0 -10 -20 -30 -40 -50 -60 Rosuvastatine atorvastatine simvastatine Jones et al. ; Am J Cardiol 2003: 93: 152 -160 pravastatine Échelle log.

Effet d'une dose croissante de statine sur la diminution du LDL-C Résultats de la méta-analyse de VOYAGER (n= 32. 258) rosuvastatine vs simvastatine Posologie n RSV 5 mg versus: SIM 10 mg 0 SIM 20 mg 489 SIM 40 mg 0 SIM 80 mg 0 *** RSV 10 mg versus: SIM 10 mg 321 SIM 20 mg 6001 SIM 40 mg 314 SIM 80 mg 319 *** *** RSV 20 mg versus: SIM 20 mg 1090 SIM 40 mg 1084 SIM 80 mg 323 *** *** RSV 40 mg versus: SIM 40 mg 315 SIM 80 mg 943 -25 *** -20 -15 -10 -5 0 5 10 15 20 25 Différence entre les traitements en % moyen de modification par rapport aux valeurs initiales (IC à 95%) En faveur de la rosuvastatine ***p<0. 001 vs SIM En faveur de la simvastatine Nicholls SJ et al. Am J Cardiol 2010; 105: 69– 76.

Patients (%) à très haut risque CV qui atteignent un LDL-C < 70 mg/dl ou en même temps une réduction du LDL-C > 50 % ( Voyager, n= 25. 075) § % des patients # * * p<0, 001 ros 10 vs ator 10 -20 et sim 10 -20 mg # p<0, 001 ros 20 vs ator 20 -40 et sim 40 -80 mg § p<0, 001 ros 40 vs ator 40 -80 et sim 40 -80 mg Karlsson et al ISA 2012

Une valeur plus basse est-elle réellement meilleure?

Le LDL-C atteint avec le traitement est étroitement corrélé aux événements CV 30 4 S - Placebo Taux d'événements (%) 25 Rx - Traitement par statine PRA – pravastatine ATV - atorvastatine 20 15 10 Prévention secondaire 4 S - Rx LIPID - Placebo CARE - Placebo LIPID - Rx CARE - Rx Prévention primaire TNT – ATV 10 HPS - Placebo HPS - Rx PROVE-IT - PRA WOSCOPS – Placebo TNT – ATV 80 AFCAPS - Placebo PROVE-IT – ATV 6 AFCAPS - Rx 5 ASCOT - Placebo JUPITER - Placebo ASCOT - Rx JUPITER - Rx 0 40 (1, 0) 60 (1, 6) WOSCOPS - Rx 80 (2, 1) 100 (2, 6) 120 (3, 1) LDL-C obtenu mg/dl (mmol/l) Adapté d'après Rosensen RS. Exp Opin Emerg Drugs 2004; 9(2): 269 -279 La. Rosa JC et al. N Engl J Med 2005; 352: 1425 -1435 140 (3, 6) 160 (4, 1) 180 (4, 7) 200 (5, 2)

JUPITER Critère d'évaluation principal: IDM, AVC, angor instable/revascularisation, mortalité CV 0, 08 Placebo 251 / 8901 0, 04 - 44 % Rosuvastatine 142 / 8901 0, 00 0, 02 Incidence cumulée 0, 06 RR: 0, 56, IC à 95%: 0, 46 -0, 69 P < 0, 00001 0 1 2 4 Ridker et al, NEJM 2008 Suivi (années) Nombre à risque Rosuvastatine Placebo 3 8. 901 8. 631 8. 621 8. 412 8. 353 6. 540 6. 508 3. 893 3. 872 1. 958 1. 963 1. 353 1. 333 983 955 544 534 157 174

Sous-analyse de JUPITER Critère d'évaluation principal: IDM, AVC, Angor instable/Revascularisation, mortalité CV Hsia et al. ; J Am Coll Cardiol 2011; 57: 1666– 75

Conclusion • Différences majeures entre les statines disponibles (propriétés, puissance) • Le LDL-C reste la principale cible • La limite inférieure optimale du LDL-C n'a pas encore été définie • De très faibles valeurs de LDL-C sous traitement semblent sûres • Le rôle du traitement combiné doit encore être confirmé

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Back-up

Statines et risque de diabète: méta-analyse Risque de nouveau diabète 9% plus élevé Sattar et al. Lancet 2010; 375; : 735 -742

Statines et risque de diabète avec des posologies intensives comparées à des posologies habituelles: méta-analyse Risque de nouveau diabète 12% plus élevé. . . Preiss et al. JAMA 2011; 305: 2556 -2564

Statines et risque de diabète avec des posologies intensives comparées à des posologies habituelles: méta-analyse Risque de nouveau diabète 12% plus élevé. . . Mais 16% d'effet protecteur supplémentaire Preiss et al. JAMA 2011; 305: 2556 -2564

Rosuvastatin risk mitigation, FR La dose de départ de Rosuvastatine est 10 mg pour la majorité des patients, également pour ceux que n’ont jamais été traités par une statine, que ceux qui changent de statine, quel qu’en soit le dosage. La dose de départ de Rosuvastatine est 5 mg pour les patients asiatiques, les patients prédisposés à la myopathie, les patients >70 ans, les patients atteints d’insuffisance rénale moderée, et les enfants- adolescents de 10 à 17 ans. 59

Rosuvastatin safety precautions, FR CRESTOR, comme d’autres statines, sera prescrit avec prudence chez les patients présentant des facteurs prédisposants à la myopathie/la rhabdomyolyse. Ces facteurs comprennent : l’altération de la fonction rénale, l’hypothyroïdie, les antécédents personnels ou familiaux de troubles musculaires héréditaires, un antécédent de toxicité musculaire avec une autre statine ou un fibrate, une consommation excessive d’alcool, un âge supérieur à 70 ans, les situations où peut apparaître une augmentation des taux plasmatiques, l’usage concomitant de fibrates. Les patients souffrant d’hypercholestérolémie grave accompagnée d’un risque cardiovasculaire élevé, qui n’atteignent pas les objectifs du traitement avec une dose de CRESTOR 20 mg et n’étant pas à risque de développer une myopathie/une rhabdomyolyse, pourront passer à une dose maximale de CRESTOR 40 mg après 4 semaines supplémentaires. La supervision du traitement par un spécialiste est recommandée, quand le patient commence à prendre la dose de 40 mg. 60

Rosuvastatin essential information, FR INFORMATIONS ESSENTIELLES 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT CRESTOR 5 mg, comprimés pelliculés. CRESTOR 10 mg, comprimés pelliculés. CRESTOR 20 mg, comprimés pelliculés. CRESTOR 40 mg, comprimés pelliculés. 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Chaque comprimé contient 5 mg de rosuvastatine (sous forme de rosuvastatine calcique). Chaque comprimé contient 94, 88 mg de lactose monohydraté. Chaque comprimé contient 10 mg de rosuvastatine (sous forme de rosuvastatine calcique). Chaque comprimé contient 91, 3 mg de lactose monohydraté. Chaque comprimé contient 20 mg de rosuvastatine (sous forme de rosuvastatine calcique). Chaque comprimé contient 182, 6 mg de lactose monohydraté. Chaque comprimé contient 40 mg de rosuvastatine (sous forme de rosuvastatine calcique). Chaque comprimé contient 168, 32 mg de lactose monohydraté. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients du RCP. 3. FORME PHARMACEUTIQUE Comprimé pelliculé. Crestor 5 mg: Comprimés ronds, de couleur jaune, gravés « ZD 4522 » et « 5 » sur une face, l’autre face étant lisse. Crestor 10 mg: Comprimés ronds, de couleur rose, gravés des mentions « ZD 4522 » et « 10 » sur une face, l’autre face étant lisse. Crestor 20 mg: Comprimés ronds, de couleur rose, gravés des mentions « ZD 4522 » et « 20 » sur une face, l’autre face étant lisse. Crestor 40 mg: Comprimés ovales, de couleur rose, gravés des mentions « ZD 4522 » sur une face et « 40 » sur l’autre. 4. DONNEES CLINIQUES 4. 1 Indications thérapeutiques Traitement de l’hypercholestérolémie Adultes, adolescents et enfants de 10 ans ou plus avec une hypercholestérolémie primaire (de type IIa incluant l’hypercholestérolémie familiale hétérozygote) ou dyslipidémie mixte (combinée) (type IIb), en complément au régime, lorsque le régime et d’autres traitements non-pharmacologiques (p. ex. : exercice, perte de poids) n’ont pas procuré de réponse adéquate. Hypercholestérolémie familiale homozygote, soit en complément d’un régime et d’autres traitements hypolipidémiants (p. ex. l’aphérèse des LDL), soit si ces traitements ne sont pas appropriés. • Prévention des événements cardiovasculaires majeurs chez des patients estimés à haut risque d’avoir un premier événement cardiovasculaire (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques du RCP), en complément pour corriger d’autres facteurs de risque. • 4. 2 Posologie et mode d’administration • Avant de débuter le traitement, le patient doit suivre un régime hypocholestérolémiant adapté qu’il devra poursuivre pendant toute la durée du traitement. La dose sera déterminée sur base individuelle en fonction de l’objectif poursuivi et de la réponse du patient, en se basant sur les directives courantes en la matière. CRESTOR peut être administré à n’importe quel moment de la journée, avec ou sans nourriture. • Traitement de l’hypercholestérolémie La dose de départ recommandée est de 5 ou 10 mg en une seule prise journalière orale aussi bien chez les patients naïfs que chez les patients précédemment traités par un autre inhibiteur de l’HMG-Co. A réductase. Pour un patient donné, le choix de la dose initiale devra tenir compte du taux de cholestérol individuel, du risque cardiovasculaire potentiel et du risque potentiel de survenue d’effets indésirables (voir ci-dessous). La dose peut être doublée après 4 semaines si besoin est (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques du RCP). Suite à l’augmentation du taux de notification des effets indésirables avec la dose de 40 mg par rapport aux doses moins élevées (voir rubrique Effets indésirables), le passage à une dose maximale de 40 mg ne sera envisagé que chez les patients souffrant d’hypercholestérolémie sévère accompagnée d’un risque cardiovasculaire élevé (en particulier chez les patients atteints d’hypercholestérolémie familiale), qui n’atteindront pas les objectifs du traitement avec une dose de 20 mg et pour qui un suivi doit être effectué en routine (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). On recommandera de faire superviser le traitement par un spécialiste quand le patient commence à prendre la dose de 40 mg. • Prévention des événements cardiovasculaires Dans l’étude sur la réduction du risque d’événements cardiovasculaires, la dose utilisée était de 20 mg par jour (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques du RCP). • Population pédiatrique L’usage pédiatrique est exclusivement réservé aux spécialistes. • Enfants et adolescents de 10 à 17 ans (garçons au stade de Tanner II et au-dessus et filles réglées depuis au moins 1 an) • Chez les enfants et adolescents avec une hypercholestérolémie familiale hétérozygote, la dose initiale habituelle est de 5 mg par jour. L’échelle habituelle de doses est de 5 à 20 mg une fois par jour en dose orale. L’ajustement de la dose doit être effectué selon la réponse individuelle et la tolérance chez les patients pédiatriques, comme prescrit par les recommandations sur le traitement pédiatrique (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Les enfants et adolescents doivent être placés sous régime hypocholestérolémiant standard avant l’initiation du traitement par la rosuvastatine ; ce régime doit être poursuivi pendant le traitement par la rosuvastatine. La sécurité d’emploi et l’efficacité de doses supérieures à 20 mg n’ont pas été étudiées dans cette population. L’utilisation du comprimé à 40 mg n’est pas appropriée chez les patients pédiatriques. • Enfants de moins de 10 ans • L’expérience chez les enfants de moins de 10 ans est limitée à un petit nombre d’enfants (âgés de 8 à 10 ans) avec une hypercholestérolémie familiale homozygote. De ce fait, l’utilisation de CRESTOR n’est pas recommandée chez les enfants de moins de 10 ans.

Rosuvastatin essential information, FR Usage chez les patients âgés Une dose initiale de 5 mg est recommandée chez les patients > 70 ans (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Aucun autre ajustement posologique relatif à l’âge n’est nécessaire. Posologie chez les patients en insuffisance rénale En cas d’insuffisance rénale légère à modérée, aucun ajustement posologique n’est nécessaire. Une dose initiale de 5 mg est recommandée chez les patients avec une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine < 60 ml/min). La dose de 40 mg est contre-indiquée chez les patients avec une insuffisance rénale modérée. En cas d’insuffisance rénale sévère, tous les dosages de CRESTOR sont contre-indiqués (voir rubriques Contre-indications et Propriétés pharmacocinétiques du RCP). Posologie chez les patients en insuffisance hépatique On n’a pas observé d’augmentation de l’exposition systémique à la rosuvastatine chez les sujets dont les scores de Child-Pugh étaient situés à 7 ou en deçà. Mais une augmentation de l’exposition systémique a été observée en cas de scores de Child-Pugh de 8 et 9 (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques du RCP). Chez ces patients, on envisagera d’évaluer la fonction rénale (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). On ne dispose d’aucune expérience chez les sujets dont les scores de Child-Pugh sont supérieurs à 9. CRESTOR est contre-indiqué chez les patients présentant une affection hépatique évolutive (voir rubrique Contre-indications). Facteur racial Une augmentation de l’exposition systémique a été observée chez des sujets asiatiques (voir rubriques Contre-indications, Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques du RCP). Une dose initiale de 5 mg est recommandée chez des patients d’origine asiatique. La dose de 40 mg est contre-indiquée chez ces patients. Posologie chez les patients présentant des facteurs prédisposant à la myopathie La dose initiale recommandée est de 5 mg chez les patients présentant des facteurs prédisposant à la myopathie (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). La dose de 40 mg est contre-indiquée chez certains de ces patients (voir rubrique Contre-indications). 4. 3 Contre-indications CRESTOR est contre-indiqué: chez les patients présentant une hypersensibilité à la rosuvastatine ou à l’un des excipients ; chez les patients atteints d’une affection hépatique évolutive y compris en cas d’élévations inexpliquées et persistantes des transaminases sériques et toute augmentation des transaminases sériques au-delà de 3 fois la limite supérieure de la normale (LNS) ; chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) ; chez les patients présentant une myopathie ; en cas de traitement concomitant avec la ciclosporine ; en cas de grossesse, d’allaitement et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de mesures contraceptives appropriées. La dose de 40 mg est contre-indiquée chez les patients présentant des facteurs prédisposant à la myopathie/la rhabdomyolyse. Ces facteurs comprennent: l’insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine < 60 ml/min) ; l’hypothyroïdie ; les antécédents personnels ou familiaux de troubles musculaires héréditaires ; les antécédents de toxicité musculaire avec un autre inhibiteur de l’HMG-Co. A réductase ou des fibrates ; une consommation excessive d’alcool ; les situations où peut apparaître une augmentation des taux plasmatiques ; les patients asiatiques ; l’usage concomitant de fibrates. (voir les rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi, Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions et Propriétés pharmacocinétiques du RCP) 4. 4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Effets rénaux On a observé de la protéinurie, le plus souvent d’origine tubulaire - détectée par un test avec tigette - chez des patients traités par de fortes doses de CRESTOR, particulièrement avec 40 mg, le plus souvent il s’agissait d’un phénomène transitoire ou intermittent. La protéinurie ne constitue pas un signe avant-coureur d’une maladie rénale aiguë ou progressive (voir rubrique Effets indésirables). Le nombre de rapports d’affections rénales sévères observées lors de la surveillance après commercialisation est plus élevé avec la dose à 40 mg. On envisagera d’évaluer la fonction rénale au cours du suivi de routine des patients traités par une dose de 40 mg. Effets sur les muscles squelettiques On a observé des effets sur les muscles squelettiques tels que des myalgies, une myopathie et rarement une rhabdomyolyse chez des patients traités par CRESTOR à toutes les doses et en particulier aux doses > 20 mg. Des cas très rares de rhabdomyolyse ont été signalés lors de l’utilisation d’ézétimibe en combinaison avec des inhibiteurs de la HMG-Co. A réductase. Une interaction pharmacodynamique ne peut être exclue (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions du RCP). Cette combinaison doit être utilisée avec prudence. Comme c’est le cas pour d’autres inhibiteurs de la HMG-Co. A réductase, le nombre de rapports de rhabdomyolyse en relation avec CRESTOR observés lors de la surveillance après commercialisation est plus élevé avec la dose à 40 mg. Contrôle de la créatine-kinase On ne devra pas contrôler la créatine-kinase (CK) après un effort musculaire intense ou en présence d’une autre cause plausible d’augmentation de la CK qui pourrait semer la confusion dans l’interprétation des résultats. Si les taux de CK sont significativement élevés au départ (> 5 x LNS), un test de confirmation sera effectué dans les 5 -7 jours. Si ce test confirme des valeurs de départ de CK > 5 x LNS, on ne commencera pas le traitement. Avant le traitement CRESTOR, comme les autres inhibiteurs de l’HMG-Co. A réductase, sera prescrit avec précaution chez les patients présentant des facteurs prédisposant à la myopathie/la rhabdomyolyse. Ces facteurs incluent: l’insuffisance rénale ; l’hypothyroïdie ; les antécédents personnels ou familiaux de troubles musculaires héréditaires ; les antécédents de toxicité musculaire avec un autre inhibiteur de l’HMG-Co. A réductase ou des fibrates ; une consommation excessive d’alcool; un âge supérieur à 70 ans ; les situations où peut apparaître une augmentation des taux plasmatiques (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques du RCP) ; l’usage concomitant de fibrates.

Rosuvastatin essential information, FR • Chez ces patients, le risque du traitement sera évalué en fonction du bénéfice possible et une surveillance clinique est recommandée. Si les taux de CK sont significativement élevés au départ (> 5 x LNS), le traitement ne sera pas commencé. Au cours du traitement On demandera aux patients de signaler immédiatement toute douleur musculaire inexplicable, toute faiblesse ou toute crampe, surtout si ces symptômes sont associés à des malaises ou à de la fièvre. Chez ces patients, on mesurera les taux de CK. Le traitement sera arrêté si ces taux sont très élevés (> 5 x LNS) ou si les symptômes musculaires sont sévères et créent un inconfort au quotidien (même si les taux de CK restent 5 x LNS). En cas de disparition des symptômes et de retour à la normale des taux de CK, on envisagera de réintroduire CRESTOR ou un autre inhibiteur de la HMG-Co. A réductase à la dose la plus basse et en maintenant le patient sous étroite surveillance. Une surveillance en routine des taux de CK n’est pas justifée chez des patients asymptomatiques. Dans des essais cliniques, on n’a mis en évidence aucune augmentation des effets sur les muscles squelettiques chez le petit nombre de patients prenant CRESTOR et un traitement concomitant. On a cependant observé une augmentation de l’incidence des cas de myosite et de myopathie chez les patients traités par d’autres inhibiteurs de la HMG-Co. A réductase en association avec des fibrates, y compris du gemfibrozil, de la ciclosporine, de l’acide nicotinique, des antifongiques azolés, des inhibiteurs des protéases et des antibiotiques du groupe des macrolides. Le gemfibrozil augmente le risque de myopathie lorsqu’il est administré en traitement concomitant avec certains inhibiteurs de la HMG-Co. A réductase. L’association de CRESTOR et du gemfibrozil n’est donc pas recommandée. On évaluera soigneusement les bénéfices à retirer d’un changement ultérieur des taux de lipides obtenue par l’usage combiné de CRESTOR, de fibrates ou de niacine vis-à-vis des risques potentiels induits par ces combinaisons. La dose de 40 mg est contre-indiquée lors de l'utilisation simultanée d’un fibrate (voir rubriques Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions du RCP et Effets indésirables). CRESTOR ne sera pas utilisé chez les patients présentant des symptômes aigus et sévères évoquant la myopathie ou chez les patients prédisposés à développer une insuffisance rénale consécutivement à de la rhabdomyolyse (p. ex. : septicémie, hypotension, chirurgie majeure, traumatisme, troubles métaboliques sévères, troubles endocriniens, perturbation au niveau des électrolytes, convulsions incontrôlées). Effets hépatiques Comme avec d’autres inhibiteurs de la HMG-Co. A réductase, CRESTOR sera utilisé avec précaution chez les patients qui consomment des quantités excessives d’alcool et/ou qui ont des antécédents de maladie hépatique. Il est conseillé de tester la fonction hépatique avant le traitement et 3 mois après le début de ce traitement. La prise de CRESTOR sera arrêtée ou la dose sera réduite si les taux des transaminases sériques sont supérieurs à trois fois la limite supérieure des valeurs normales. Le nombre de rapports d’affections hépatiques sévères (consistant principalement en une élévation des transaminases hépatiques) observés pendant la surveillance après commercialisation est plus élevé avec la dose à 40 mg. • Chez les patients avec une hypercholestérolémie secondaire à une hypothyroïdie ou à un syndrome néphrotique, on traitera d’abord la pathologie sous-jacente avant de commencer le traitement par CRESTOR. Facteur racial Des études de pharmacocinétique ont mis en évidence une exposition systémique augmentée chez les patients asiatiques, par comparaison aux Caucasiens (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Contre-indications et Propriétés pharmacocinétiques du RCP). Inhibiteurs des protéases L’utilisation concomitante avec des inhibiteurs des protéases n’est pas recommandée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions du RCP) Intolérance au lactose Les patients qui présentent de rares problèmes héréditaires d’intolérance au galactose, de déficience de la lactase Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament. Maladie pulmonaire interstitielle Des cas exceptionnels de maladie pulmonaire interstitielle ont été rapportés avec certaines statines, particulièrement lors de traitement à long terme (voir rubrique Effets indésirables). Les caractéristiques de celles-ci peuvent inclure dyspnée, toux non-productive et détérioration de l’état général (fatigue, perte de poids et fièvre). Si l’on suspecte qu’un patient a développé une maladie pulmonaire interstitielle, le traitement par les statines doit être interrompu. Diabète sucré Chez les patients avec un taux de glucose à jeun de 5, 6 à 6, 9 mmol/l, le traitement par la rosuvastatine a été associé à une augmentation du risque de diabète sucré (voir rubrique Effets indésirables). Population pédiatrique L’évaluation de la croissance linéaire (taille), du poids, de l’IMC (indice de masse corporelle) et des caractères secondaires de la maturation sexuelle par les stades de Tanner chez des patients pédiatriques âgés de 10 à 17 ans prenant de la rosuvastatine est limitée à une période d’un an. Après 52 semaines de traitement dans l’étude, aucun effet sur la croissance, le poids, l’IMC ou la maturation sexuelle n’a été détecté (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). L’expérience dans les études cliniques chez les patients enfants et adolescents est limitée et les effets de la rosuvastatine à long terme (> 1 an) sur la puberté sont inconnus. Dans une étude clinique chez les enfants et adolescents prenant de la rosuvastatine pendant 52 semaines, des élévations de CK > 10 x LNS et des symptômes musculaires après l’effort ou après une augmentation de l’activité physique ont été observés plus fréquemment par comparaison aux observations faites dans les études cliniques chez les adultes (voir rubrique Effets indésirables).

Rosuvastatin essential information, FR 4. 5 Effets indésirables Les effets indésirables observés avec CRESTOR sont généralement modérés et transitoires. Dans des essais cliniques contrôlés, moins de 4 % des patients traités par CRESTOR ont arrêté l’essai en raison d’effets indésirables. La fréquence des effets indésirables est évaluée comme suit : Fréquent (> 1/100, < 1/10) ; Peu fréquent (> 1 000, < 1/100); Rare (> 1/10 000, < 1/1 000); Très rare (< 1/10 000) ; Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Affections du système immunitaire Rare: réactions d’hypersensibilité y compris l’angioedème Affections endocriniennes Fréquent : diabète sucré 1 Affections du système nerveux Fréquent: maux de tête, étourdissements Affections gastro-intestinales Fréquent : constipation, nausées, douleurs abdominales Rare : pancréatite Affections de la peau et du tissu souscutané Peu fréquent: prurit, rash et urticaire Affections musculo-squelettiques et systémiques Fréquent: myalgie Rare: myopathie (y compris myosite) et rhabdomyolyse Troubles généraux Fréquent: asthénie 1 Observé dans l’étude JUPITER (fréquence totale rapportée : 2, 8% sous rosuvastatine et 2, 3% sous placebo) principalement chez des patients avec un taux de glucose à jeun de 5, 6 à 6, 9 mmol/l. Comme pour les autres inhibiteurs de la HMG-Co. A réductase, la fréquence des effets indésirables dépendra de la dose. Effets rénaux On a observé de la protéinurie – le plus souvent d’origine tubulaire – détectée par un test avec tigette, chez des patients traités par CRESTOR. Des passages des taux de protéines urinaires allant de « absence ou traces » à un niveau « ++ » ou davantage ont été momentanément observés au cours de traitement par 10 et 20 mg chez moins de 1 % des patients et chez approximativement 3 % des patients traités par 40 mg. Une augmentation mineure du passage de « absence ou traces» à « + » a été observée avec une dose de 20 mg. Dans la plupart des cas, la protéinurie diminue ou disparaît spontanément au cours du traitement. Aucun lien de causalité entre la protéinurie et une pathologie rénale aiguë ou progressive n’a été mis en évidence lors de la revue des données provenant d’essais cliniques et de l’expérience après commercialisation actuelle. Une hématurie a été observée chez des patients traités par CRESTOR. Les études cliniques montrent que la fréquence est faible. Effets sur les muscles squelettiques On a rapporté des effets sur les muscles squelettiques - par exemple des myalgies, des myopathies (y compris la myosite) et, dans de rares cas, une rhabdomyolyse avec ou sans dysfonctionnement rénal aigu - chez des patients traités par CRESTOR, à toutes les doses et en particulier à des doses > 20 mg. Une augmentation des taux de CK reliée à la dose, a été observée chez des patients traités par de la rosuvastatine ; la plupart de ces cas étaient légers, asymptomatiques et transitoires. En cas de taux élevés de CK (> 5 x LNS), le traitement sera interrompu (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Effets au niveau du foie Comme avec d’autres inhibiteurs de la HMG-Co. A réductase, on a noté une augmentation des transaminases en relation avec la dose, chez un petit nombre de patients traités par la rosuvastatine. Ces cas étaient majoritairement légers, asymptomatiques et transitoires. L’expérience postérieure à la commercialisation En complément de ce qui précède, les effets indésirables suivants ont été observés sur base de l’expérience postérieure à la commercialisation de CRESTOR: Affections du système nerveux Très rare : polyneuropathie, perte de mémoire. Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Fréquence indéterminée : toux, dyspnée Affections gastro-intestinales Fréquence indéterminée : diarrhée Affections hépatobiliaires Très rare: jaunisse, hépatite. Rare: élévation des transaminases hépatiques. Affections de la peau et du tissu sous-cutané Fréquence indéterminée : syndrome de Stevens-Johnson Affections musculo-squelettiques et systémiques Très rare : arthralgie. Affections du rein et des voies urinaires Très rare : hématurie Troubles généraux et anomalies au site d’administration Fréquence indéterminée : œdème Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec certaines statines : Dépression Troubles du sommeil, y compris insomnies et cauchemars Dysfonctionnement sexuel Cas exceptionnels de maladie pulmonaire interstitielle, en particulier lors de traitement à long terme (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi) Tendinopathie, parfois compliquée par une rupture Le nombre de rapports de rhabdomyolyse, d’affections rénales sévères et d’affections hépatiques graves (consistant principalement en une élévation des transaminases hépatiques) est plus élevé avec la dose à 40 mg. Population pédiatrique Dans une étude clinique de 52 semaines, des augmentations de créatine kinase > 10 x LNS et des symptômes musculaires après l’effort ou après une augmentation de l’activité physique ont été observés plus fréquemment chez les enfants et les adolescents par comparaison aux adultes (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Par ailleurs, le profil de sécurité d’emploi de la rosuvastatine était similaire chez les enfants et les adolescents par comparaison aux adultes. 5. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE • NV Astra. Zeneca SA Rue E. Van Ophem, 110 B-1180 Bruxelles Tel. +32 (0)2/370 48 11 6. NUMEROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE • CRESTOR 5 mg: plaquette thermoformée: BE 276945 - Conditionnement HDPE: BE 276963 CRESTOR 10 mg: plaquette thermoformée: BE 250187 - Conditionnement HDPE: BE 250205 CRESTOR 20 mg: plaquette thermoformée: BE 250223 - Conditionnement HDPE: BE 250241 CRESTOR 40 mg: plaquette thermoformée: BE 250266 - Conditionnement HDPE: BE 250284 7. STATUT LEGAL DE DELIVRANCE Médicament soumis à prescription médicale. 8. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE A. Date de dernière mise à jour du résumé des caractéristiques du produit : décembre 2011. B. Date de l’approbation du résumé des caractéristiques du produit : 12/2011.

Recommandations pour le traitement de la dyslipidémie chez les patients diabétiques Recommandations de l’ESC/EAS pour la prise en charge des dyslipidémies, European Heart Journal, 2011; n° 32, pp 1769 -1818