H E G P MARFAN MALADIES MARFANOIDES ET

H E G P MARFAN, MALADIES MARFANOIDES ET SPORT: QUE PEUT LE GENETICIEN POUR LES JEUNES SPORTIFS? J. Albuisson (Généticienne MD Ph. D) JM Mazzella (Conseiller en Génétique, MSc) Département de Génétique & Centre de Référence des maladies Vasculaires Rares HEGP jalbuisson@cgfl. fr Jean-michael. mazzella@aphp. fr

MARFAN ET EHLERS-DANLOS 2 MALADIES PREDISPOSANT AU SPORT DE HAUT NIVEAU… Syndromes de Marfan et apparentés (Loeys-Dietz) – Grande taille, dolichosthénomélie (longs bras + longues jambes) et arachnodactylie (longs doigts): basketteurs, volleyeurs, nageurs – Accident aigu à tout âge • Décès subit (adulte) • Décollement de rétine • Entorse grave

MALADIES DOMINANTES Antécédents familiaux souvent présents MAIS ¼ des cas: « de novo »

SYNDROMES DE MARFAN ET APPARENTÉS Fréquence 1/5000 Age moyen au diagnostic 19 a Atteinte Squelettique (dysplasie) Articulaire (déformations, hyperlaxité) Cutanée (élasticité, fragilité) Cardiaque + aortique ophtalmologique Critères diagnostiques « de Ghent »

LES ATTEINTES CARDIOVASCULAIRES • Dissection aortique type A – Sur anévrysme préalable > 45 mm • Atteinte distale (Syndromes Marfan-Like) – Aorte abdominale, artères moyennes • Arrêt Cardio-Respiratoire – sur prolapsus mitral

SIGNES/ELEMENTS MAJEURS DU DEPISTAGE EN CONTEXTE SPORTIF EXAMEN CLINIQUE+ ECHOGRAPHIE CARDIAQUE DU JEUNE: -LA TAILLE -LES ATCD FAMILIAUX (TAILLE, AORTE, CRISTALLIN, PNO…) -L’EXAMEN DU SQUELETTE -L’EXAMEN CUTANE -LE Z-SCORE AORTIQUE

MARFAN ET EXCES DE CROISSANCE Taille finale moyenne= +2 DS de la population de même âge/sexe: 191, 3 vs 178 cm -Pic de croissance -Puberté -Age osseux avancés de 2 ans (12 vs 14) Erkula 2002

Pectus excavatum/carinatum avant 10 -12 ans Scoliose majeure flessum du coude: supposés absents chez le sportif de haut niveau… Dolichosténomélie Envergure/taille>1, 05 Pied valgus/plat Dolichocéphalie Loeys 2010

Signe du poignet Vergetures creux axillaire, bras, dos, genoux Signe du pouce arachnodactylie Loeys 2010

SIGNES PARACLINIQUES Protrusion Acétabulaire Ectasie durale Loeys 2010 Ectopie du cristallin

LE Z-SCORE AORTIQUE • Dépend de: taille, surface corporelle, âge, sexe • 2 scores chez l’enfant (Gautier >18 ans) • >10 scores chez l’adulte • Sites pour calcul du Z-score: https: //www. marfan. fr/accueil/zscore/ https: //www. marfan. org/dx/zscore Sinus de Valsalva

Patients avec Z-score entre 2 et 2, 5 -Test génétique -écho cardiaque tous les 6 -12 mois -Pas de CI formelle des sports d’intensité élevée Diagnostic de Marfan confirmé -Echo cardiaque tous les 6 -12 mois -CI sports intenses -CI sports d’intensité légère à modérée selon risque CV et histoire familiale Braverman et al, Circ 2015

SUSPICION DIAGNOSTIQUE APRES EXAMEN DU JEUNE SPORTIF: PRISE EN CHARGE GENETIQUE EXPERTISE CONSEIL GENETIQUE ET INFORMATION +/-DEMARCHE DE TEST & DEPISTAGE FAMILIAL

MISE EN PLACE D’UN OBSERVATOIRE DU MARFAN: STRATEGIE • Examiner les jeunes sportifs de grande taille (evaluation+formation des medecins) • Adresser à une équipe de référence en cas de forte suspicion (recours) • Si suspicion clinique confirmée: discussion de réaliser un test génétique (conseil) • Impact du test génétique: choix de vie, apparentés, cadre règlementaire (suivi)

OBJECTIFS • Evaluer les jeunes sportifs (…) • Par une équipe experte • Sur les critères cliniques des Centres de Référence • Proposer un circuit court de prise en charge diagnostique le cas échéant • Accompagner les jeunes sportifs (et les familles) dans cette démarche

RESULTATS PRELIMINAIRES • Evaluation 11 jeunes (15 -17 ans) avec taille > 2 DS • ~25 -30 critères cliniques/echographiques/anamnestiques • Taille non considérée en tant que telle (hérédité)

Evaluation sans particularité Proposition de Réévaluation et recueil précis des ATCD familiaux Proposition de consultation+ conseil +test génétique en centre de Référence/Compétences Nombre de critères diagnostiques positifs 8 7 6 5 Total ATCD familiaux 4 atteinte valvulaire mitrale dilatation aortique 3 2 1 0 AM EY BD MH LA PNO BN ME GD LF OPH MD CV RR CV Certains critères ont plus de poids que d’autres…

Proposition de consultation+ conseil +test génétique en centre de Référence/Compétences 8 7 6 5 Total ATCD familiaux 4 atteinte valvulaire mitrale dilatation aortique 3 2 1 0 AM EY BD MH LA BN ME GD LF MD RR

LE CRMVR LE CR Marfan Spécialisés dans le diagnostic clinique, la confirmation moléculaire, le conseil génétique, et la prise en charge des maladies vasculaires rares, dont: -Syndromes d’Ehlers-Danlos -Syndrome de Marfan et apparentés -Toutes autres aortopathies

LA FILIERE FAVAMULTI OU ADRESSER UN JEUNE BASKETTEUR AVEC CRITERES DIAGNOSTIQUES?

COMMENT SE DEROULE LA PRISE EN CHARGE? • Accompagnement multidisciplinaire • Aspects reglementaires • Exemple de la prise en charge d’un mineur au CRMR

CONSEIL GÉNÉTIQUE • Evaluation du risque génétique • Objectif = Fournir toutes les informations nécessaires au patient en vue d’un test génétique • Approche non-directive, décision libre et éclairée • Délivré par une équipe de génétique, en plusieurs temps

CONTEXTE RÈGLEMENTAIRE (1) • But du test génétique : - poser, confirmer ou infirmer le diagnostic - adapter la prise en charge médicale • Spécificité du test chez le mineur consentement des 2 parents Annonce du résultat à l’enfant et ses parents

CONTEXTE RÈGLEMENTAIRE (2) • Lois de bioéthique (1997, 2004, 2011. . . 2018. . . ) • Code civil • Code pénal Encadrement strict des pratiques de conseil et de diagnostic, particulièrement chez les mineurs

IMPLICATION FAMILIALE • Examen génétique peut concerner les apparentés • Décret n° 2013 -527: le patient doit informer ses apparentés à risque si test positif Importance du dépistage familial

Modalité du test proposé par notre équipe (mineur) 1ère étape 2ème étape 3ème étape Consultation(s) avec Généticien Consultation avec psychiatre / Psychologue + Généticien CG si besoin Consultation avec Généticien puis Psychiatre Les deux parents doivent consentir Comment informer l’enfant? Informations, anticipation, décision Prélèvement Analyse génétique Staff Parents + l’enfant Annonce du résultat à l’enfant et ses parents Circuit de prise en charge Confirmation du résultat dans un 2ème temps Staff

QUESTIONS AVIS PROPOSITIONS

DIAGNOSTIC GENETIQUE SEQUENCAGE HAUT DEBIT Diagnostic « exhaustif »

PROPOSITION DE FICHE DE TRANSMISSION HEGP

LE Z-score • Chez l’athlète de grande taille: ‘plafonnement’ du Z-score ? 187 cm (H) et 175 cm (F) …mais elevation observée du Z-score chez les athlètes POPULATION GENERALE ATHLETES BASKETTEURS/VOLLEYEURS HOMME FEMME <0. 5% 1, 30% 0, 90% 1, 5 -2% 1 -1, 5% 39. 1 37. 2 40 38 ? ? Z-Score>2 Diamètre physiologique max Reed 1993; Yim, 2013; Braverman (communication personnelle)

Lindsay 2012