Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1 Aufgaben und Ablauf

Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1 Aufgaben und Ablauf der Hämostase Inge Vonnieda Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1

Aufgaben der Hämostase n Antikoagulation n Ständige Aufrechterhaltung der Fließfähigkeit des Blutes n Blutstillung n Abdichtung der Gefäße nach Verletzungen n Wiederherstellung der Gefäßstruktur n Heilung bzw. Narbenbildung Inge Vonnieda Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1 2

Hauptkomponenten n Gefäßsystem n Anatomischer Aufbau n Funktioneller Zustand n Gefäßwandfaktoren n Gerinnungssystem n Thrombozyten n Plasmatische Gerinnungsfaktoren n Plasmatische Gerinnungsinhibitoren n Fibrinolysesystem n Plasmatische Fibrinolysefaktoren n Plasmatische Fibrinolyseinhibitoren Inge Vonnieda Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1 3

Ablauf der Hämostase n Gefäßläsion mit erster Anhaftung n n von Thrombozyten Verlangsamung der Blutströmung durch Zusammenziehen des Gefäßes (Vasospasmus) Bildung eines Abscheidungsthrombus, Normalisierung der Blutströmung Abriss eines kleinen Embolus (white body) Verkleinerung des Thrombus durch Retraktion der Fibrinfäden, weitgehende Annäherung an normale Strömungsverhältnisse Abb. aus: Barthels, Poliwoda: Gerinnungsanalysen, Thieme-Verlag Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1 Inge Vonnieda 4

Aufgaben der Gefäße n Antikoagulatorisch n Synthese von Prostacyclin aus Membranphospholipiden zur Hemmung der Thrombozytenaggregation n Freisetzung von Nukleotidasen zur Spaltung von ADP und ATP n Synthese von Thrombomodulin zur Aktivierung von Protein C n Synthese von heparinähnlichen Substanzen n Synthese von Tissue factor pathway Inhibitor (TFPI) n Synthese von Plasminogenaktivator (t-PA) Inge Vonnieda Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1 5

Aufgaben der Gefäße n Prokoagulatorisch n Freisetzung bzw. Synthese adhäsiver Proteine (von Willebrand-Faktor, Kollagen, Fibronektin, …) n Freisetzung von Gewebsthrombokinase (Tissue factor, TF) n Synthese des Plättchenaktivierenden Faktors (PAF) n Synthese der Faktoren V und VIII n Ausbildung von Rezeptoren zur Anlagerung von plasmatischen Gerinnungfaktoren (IX, X, XI) n Synthese von Plasminogenaktivator-Inhibitor (PAI-1) Inge Vonnieda Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1 6

Thrombozyten Inge Vonnieda Abb. aus: Wissenswertes zur Gerinnung, Roche Diagnostics Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1 7

Thrombozyten - Granula n α-Granula n Adhäsive Proteine (von Willebrand-Faktor, Fibronektin, Thrombospondin) n Gerinnungsfaktoren (Plättchenfaktor 4, Thromboglobulin, Faktor V, Faktor XI, HMWK, Fibrinogen) n Inhibitoren (Plasminogenaktivator-Inhibitor, Protein S) n Wachstumsfaktoren (Platelet-derived-growth-factor (PDGF), Transforming growth factor (TGF-β)) n δ-Granula (dichte Granula, dense-bodies) n Nukleotide (ADP, ATP), Serotonin, Ca-Ionen n λ-Granula (Lysosomen) n Hydrolytisch wirksame Enzyme Inge Vonnieda Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1 8

Thrombozyten - Membran n Phospholipide n n Bildung von Thromboxan A 2 aus Arachidonsäure Plättchenfaktor 3 zur Aktivierung der plasmatischen Gerinnung Kanälchen zum Substanzaustausch Glykoproteine als Rezeptoren (z. B. GP IIb/IIIa, verantwortlich für die Thrombozytenaggregation) Inge Vonnieda Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1 9

Thrombozytenaktivierung n Adhäsion n Haftung an Fremdoberflächen, z. B. Kollagen, Bindegewebe, subendotheliales Gewebe) v. a. durch den v. Willebrand-Faktor n Gestaltwandel n Schwellung (Vergrößerung durch Flüssigkeitsaufnahme, Formänderung zur Kugel) n Ausbreitung n Pseudopodienbildung Inge Vonnieda Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1 10

Thrombozytenaktivierung n Aggregation n Haftung der Thrombozyten untereinander mit Hilfe des GP IIb/IIIa-Rezeptors und des v. Willebrand-Faktors n n Inge Vonnieda Reversibel: Vorliegen der Thrombozyten als Zellen mit erhaltener Zellmembran Irreversibel: Vorliegen der Thrombozyten als amorphes Material ohne erkennbare Zellmembran Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1 11

Thrombozytenaktivierung n Freisetzung n Substanztransport durch die Membrankanälchen n Auflösung der Membran n Synthese von Thromboxan A 2 aus Membranphospholipiden n Verstärkung der plasmatischen Gerinnung durch PF 3 und Faktoren n Retraktion n Zusammenziehen des Thrombus durch kontraktile Fasern aus den Thrombozyten und Fibrinnetz Inge Vonnieda Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1 12

Plasmatische Gerinnung n Ziel ist die Bildung von Fibrin aus Fibrinogen durch das Zentrale Enzym der Gerinnung: Thrombin n Zwei Reaktionswege, Extrinsicund Intrinsic-System, führen zur Thrombinbildung. n Kaskadenartige Aktivierung inaktiver Proenzyme (Gerinnungsfaktoren) zu aktiven Enzymen (Serinproteasen) Intrinsic. System Thrombin Fibrinogen Inge Vonnieda Extrinsic. System Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1 Fibrin 13

Gerinnungsfaktoren I Fibrinogen VIII Antihämophiles Globulin A II Prothrombin IX Antihämophiles Globulin B Gewebsthromboplastin X Stuart-(Prower-) Faktor XI Rosenthal-Faktor Proakzelerin XII Hageman-Faktor (VI) --- XIII Fibrinstabilisierender Faktor VII Prokonvertin (III) (IV) Ca++-Ionen V Inge Vonnieda - Präkallikrein (PK), Fletcher-Faktor - High Molecular Weight Kininogen (HMWK), Fitzgerald-Faktor Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1 14

Gerinnungsfaktoren n Die Synthese erfolgt überwiegend in der Leber n Die Synthese der Faktoren II, VII, IX, X und die Inhibitoren Protein C und S ist abhängig von der Anwesenheit von Vitamin K. (Durch Vit. K erfolgt eine Karboxylierung an 9 bis 12 Glutaminsäureresten. Dadurch wird die Bindung über Ca++ an negativ geladene Phospholipide erst möglich. Fehlt Vit. K, entstehen nicht aktivierbare Profaktoren = PIVKA (Protein Induced by Vitamin K Absense) oder Akarboxy-Proteine) n Aktivierte Faktoren erhalten den Zusatz „a“ Inge Vonnieda Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1 15

Das Extrinsic-System Verletzung Gewebsthromboplastin Gewebs-PL, TF X Ca++ + PL + VIIa VII V Xa + Va + PL + Ca++ II XIII IIa XIIIa I Inge Vonnieda Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1 Fibrin s Fibrin i 16

Das Intrinsic-System Verletzung Fremdoberfläche XIIa Thrombozyten-PL PK, HMWK XI XIa IX X IXa + VIIIa + PL + Ca++ VIII V Xa + Va + PL + Ca++ II XIII IIa XIIIa I Inge Vonnieda Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1 Fibrin s Fibrin i 17

Gerinnungskaskade Verletzung Fremdoberfläche XIIa Gewebsthromboplastin Gewebs-PL, TF Thrombozyten-PL PK, HMWK XI XIa IX X IXa + VIIIa + PL + Ca++ + PL + VIIa VIII V Josso-Schleife Xa + Va + PL + Ca++ II XIII IIa XIIIa Feedback-Aktivierung I Inge Vonnieda VII Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1 Fibrin s Fibrin i 18

Gerinnungskaskade Verletzung Fremdoberfläche XIIa Gewebsthromboplastin Gewebs-PL, TF Thrombozyten-PL PK, HMWK XI XIa IX X IXa + VIIIa + PL + Ca++ + PL + VIIa VIII V Xa + Va + PL + Ca++ II XIII IIa XIIIa I Inge Vonnieda Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1 Fibrin s Fibrin i 19

Inhibitoren der Gerinnung n Tissue Factor Pathway Inhibitor, TFPI n TFPI verbindet sich mit dem aktiven Zentrum des Faktor Xa. Der so entstandene Inhibitorkomplex hemmt den VIIa-PL-Ca++-Komplex X Ca++ + PL + VIIa VII V Xa + Va + PL + Ca++ TFPI Inge Vonnieda Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1 20

Inhibitoren der Gerinnung n Antithrombin III n AT III hemmt vor allem die aktivierten Faktoren IIa (Thrombin) und Xa, daneben in geringerem Maß IXa, XIIa und Kallikrein. n Heparin beschleunigt die Hemmung um das 1000 fache. X IXa, XIIa, Kallikrein Xa + Va + PL + Ca++ II AT III Inge Vonnieda V Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1 IIa I Fibrin s 21

Inhibitoren der Gerinnung n Protein C/S-System n n n Thrombin (IIa) wird an Thrombomodulin auf den Endothelzellen gebunden. IXa + VIIIa + PL + Ca Der Komplex aktiviert Protein C, das die VIII Kofaktoren der Gerinnung, V und VIII, hemmt. II Protein S dient als Kofaktor und beschleunigt die Protein C Protein S Reaktion. Inge Vonnieda X Ca++ + PL + VIIa ++ Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1 V Xa + Va + PL + Ca++ IIa I Thrombomodulin Fibrin s 22

Inhibitoren der Gerinnung Verletzung Fremdoberfläche XIIa Gewebsthromboplastin Gewebs-PL, TF Thrombozyten-PL PK, HMWK XI XIa IX X IXa + VIIIa + PL + Ca++ + PL + VIIa VIII V Xa + Va + PL + Ca++ II TFPI IIa Thrombomodulin Protein C Protein S Inge Vonnieda AT III I Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1 Fibrin s 23

Inhibitoren der Gerinnung n Weitere Inhibitoren n C 1 -Inhibitor: XIa, XIIa, Kallikrein n α 1 -Antitrypsin: XIa, Kallikrein, IIa n α 2 -Makroglobulin: IIa, Kallikrein n Heparinkofaktor II: IIa (ähnlich wie AT III) Inge Vonnieda Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1 24

Revidierte Gerinnungstheorie Verletzung Gewebsthromboplastin, (Tissue factor TF) Ca++ + TF + VIIa IX VII Initialphase X IXa + VIIIa + PL + Ca++ Amplifizierung Thrombozyten XIa VIII Xa + Va + PL + Ca++ XI V II Thrombin Fibrinogen Inge Vonnieda Fibrin löslich Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1 XIIIa Fibrin unlöslich 25

Revidierte Gerinnungstheorie Verletzung Gewebsthromboplastin, (Tissue factor TF) Ca++ + TF + VIIa IX IXa + VIIIa + PL + Ca++ VII X TFPI Thrombozyten XIa Xa + Va + PL + Ca++ VIII Protein C/S XI V II Thrombin XIIIa Antithrombin III Fibrinogen Inge Vonnieda Fibrin löslich Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1 Fibrin unlöslich 26

Fibrinbildung n Das Fibrinogenmolekül ist ein Dimer aus jeweils zwei α-, β- und γ-Ketten. n n An den α-Ketten sitzen die Fibrinopeptide A, an den βKetten die Fibrinopeptide B Die Ketten sind untereinander durch Disulfidbrücken verbunden Inge Vonnieda Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1 27

Fibrinbildung n Thrombin spaltet die Fibrinopeptide A und B ab. Dadurch entstehen Fibrinmonomere. n Die Monomere polymerisieren spontan zu Längspolymeren und werden durch seitliches Wachstum zu löslichem Fibrin. n Faktor XIII katalysiert die Quervernetzung. Dadurch entsteht unlösliches Fibrin. Inge Vonnieda Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1 28

Fibrinolyse n Die Fibrinolyse erfolgt durch das proteolytische Enzym Plasmin n Dabei wird neben Fibrin auch Fibrinogen gespalten. n Die Aktivierung von Plasmin aus seinem Proenzym Plasminogen erfolgt durch extrinsische und intrinsische Plasminogenaktivatoren. n t-PA: aus dem Gewebe n u-PA: aus der Niere (Urokinase) Inge Vonnieda Plasminogenaktivator u-PA (Urokinase) t-PA Plasmin Fibrin/Fibrinogen- Fibrinogen Spaltprodukte (FSP) Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1 29

Fibrinolyse Niere XII Kallikrein scu-PA Gewebe, Zellzerfall, Endothel XIIa HMWK Plasminogen PK Plasminogenaktivator u-PA (Urokinase) t-PA Fibrin sct-PA Fibrin Plasmin Inge Vonnieda Fibrin/Fibrinogen- Fibrinogen Spaltprodukte (FSP) Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1 30

Inhibitoren der Fibrinolyse Niere Gewebe, Zellzerfall, Endothel C 1 -Inhibitor XIIa Kallikrein HMWK Plasminogen PK scu-PA Plasminogenaktivator u-PA (Urokinase) t-PA Fibrin PAI 1 Inge Vonnieda Fibrin Plasminogenaktivator. Inhibitor α 2 -Antiplasmin Fibrin/Fibrinogen- Fibrinogen Spaltprodukte (FSP) Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1 sct-PA 31

Fibrinabbau n Plasmin spaltet Fibrin und Fibrinogen an verschiedenen Stellen. D-Dimer n Die beiden Spaltstücke aus Fibrinogen, D-Fragment (kurz) und Y-Fragment (lang), können in Fibrin eingebaut werden und beenden die Ketten. n Aus Fibrin entstehen neben anderen Spaltprodukten die D -Dimere, die nicht in die Fibrinketten eingebaut werden können. D – Fragmente – Y Inge Vonnieda Grundlagen der Blutgerinnung Teil 1 32